专利名称：：一种加速片剂崩解的组合物及其应用的制作方法
技术领域：
：本发明属于医药领域中药用辅料的预混配方设计领域。主要涉及一种用于促进中药片剂快速崩解的组合物及其应用。
背景技术：
：—直以来，片剂因其工艺简单、使用方便、患者易接受等优点，成为制药行业产量最大、用途最广、品种最多的剂型之一。但中药片剂由于所含成分复杂，物料粘性大，次服用浸膏量大，致使压片后崩解缓慢，溶出差，生物利用度较低，使用受到了一定限制。优良的辅料可以加速中药片剂的崩解，调控药物在体内外的释放速度；可以改变药物在体内的吸收，增加生物利用度。常见的药用辅料多为单一的化合物，性能和特点固定，所起到的作用也是相对固定的。预混辅料则是多种功能的集合，具有特定的配方，制备工艺简单，节约生产时间和成本，开发周期短，是未来辅料发展的重要方向之一。
发明内容本发明的目的是要提供一种加速中药片剂崩解的组合物及其应用。本发明提供的技术方案是—种加速片剂崩解的组合物，包括微晶纤维素1035重量份，交联聚维酮1020重量份，低取代羟丙基纤维素210重量份，难溶性^盐或者镁盐05重量份。作为本发明的一种实施方式，所述组合物由微晶纤维素1035重量份，交联聚维酮1020重量份和低取代羟丙基纤维素210重量份组成。本发明所述组合物的一种，优选微晶纤维素，交联聚维酮和低取代羟丙基纤维素的重量份比例为6:3:i。本发明所述难溶性钙盐或者镁盐选自硫酸钙，碳酸钙或硫酸镁中的任何一种，在所述组合物中的重量份为0.1-5。本发明所述组合物的另一种优选，微晶纤维素，交联聚维酮，低取代羟丙基纤维素组成和难溶性钙盐或者镁盐的重量份比例为6:3:i:0.6。本发明还提供上述组合物在中药片剂制备中的应用，所述组合物与水不溶性中药物料或水溶性中药物料混合，按照常规制剂方法压制成片剂。本发明所述组合物通过内加、外加或内外加与所述水不溶性中药物料或水溶性中药物料混合。所述片剂是指分散片、包衣片、普通素片或双层片。以下是对发明所选择的药用辅料进行介绍交联聚维酮化学名称为交联聚乙烯基吡咯烷酮，简称PVPP。本品为N-乙烯-2-吡咯烷酮合成交联的不溶于水的均聚物。分子式为(QftNO)n，其中n代表l-乙烯基-2-吡咯烷酮链节的平均数。本品为白色或类白色粉末，几乎无臭，有引湿性，在水和各种溶剂中均不溶，但能迅速溶胀，体积增加150%至200%。PVPP具有很高的毛细管活性和3水合能力，能迅速将水吸收到药片中，当内部压力即溶胀力超过药片的强度，药片便发生崩解。本品是医药上广泛应用于片剂、颗粒剂及胶囊剂的崩解剂、填充剂。低取代羟丙基纤维素简称L-HPC，白色或类白色粉末，无臭，无味。L-HPC是一种较新型的辅料，为一种多孔性的白色不规则颗粒或粉末，具有较大的表面积，它可使片剂易成型，又能加速其崩解和增大崩解后颗粒分散度。另外，L-HPC的毛糙结构与药粉和其它颗粒之间有较大的镶嵌作用，使片剂粘性强度和硬度增大，可产生粘结和崩解双重作用。本品主要作片剂崩解剂和粘合剂。微晶纤维素简称MCC。为白色或类白色无臭、无味的多孔性微晶状颗粒或粉末，是速崩制剂应用最广的一种辅料，它具有海绵状的多孔的管裂结构，用MCC压制的片剂硬度很好，且极易崩解；MCC在加压过程中呈塑性变形，加之毛细管作用，水分极易渗入片内破坏微晶之间的氢键，促使片剂崩解。在医药工业上可用作药物赋形剂和药片崩解剂，应用十分广泛。硫酸f丐白色粉末。密度2.964g/cm3。熔点145(TC。易吸潮，不溶于水，溶于酸。通常以二水物和半水物形式应用。二水物俗称石膏和生石膏，是单斜晶系白色粉末，溶于酸、铵盐、甘油，微溶于水，不溶于乙醇。密度2.32g/cm3。熔点13501375°C。128。C失去1.5个分子水，加热至163t:失去2个分子水。半水物为白色粉末，具有吸水性，与水混合形成可塑性易浇砌的浆体，隔一定时间即固化，并伴有微量的体积膨胀及放热。半水物又有a型和13型两种。a型俗称高强度建筑石膏，13型俗称熟石膏和烧石膏。碳酸钙是石灰岩石(简称石灰石)的主要成分，其分子式为CaC03，相对分子质量为100.09。其中氧化钙占56.03%，二氧化碳占43.97%。碳酸钙主要有轻质碳酸钙、重质碳酸H活性碳酸^三种。硫酸镁是一种含镁的化合物，分子式为MgS04(或MgS04*7H20)。无色或白色易风化的晶体或白色粉末。无臭。有苦咸味。密度1.6S。在15(TC失去六分子结晶水，在20(TC失去全部结晶水。无水物的密度2.66，熔点1124t:，同时分解。溶于水、甘油和乙醇。本发明所述"重量百分比"指生产中以克或千克为单位将辅料按重量进行配比。鉴于中药片剂生产使用的需要，其在中药片剂工艺制备中的应用可以是内加、外加或内外加(可以加入简要介绍内加、外加)。中药片剂可以在上述配方的基础上合理添加填充剂、赋形剂矫味剂、助流剂等药用辅料，以满足药物生产和使用。本发明得到的促崩预混辅料具有方法制备简单、稳定性好、质量高、使用方便的特点。具体研究过程如下由于药物崩解，最大主导因素是辅料吸水的速度和吸水量，吸水速度越快、吸水量越大的辅料处方，其崩解作用必然越强，基于该原理，本实验设计了以下实验为，探寻促进崩解的最优处方。取辅料总量100g，MCC、PVPP、LHPC三者按以下混料设计实验组处方混合，加入一定的黏合剂制粒，干燥后，加入微粉硅胶lg、硬脂酸镁lg混匀，在单冲压片机上按规定片剂的片重为l.Og/片，片剂的硬度控制在(3.5士0.5)kg.cm-2压片，测定片剂吸水量。(注PVPP除特别指明夕卜，均用ISPPVPP-XL)混料设计表1因素水平表(实际值)因素物料最小值最大值XIX2X3MCCPVPPL-HPC0.050.050.0050.80.60.2设MCC+PVPP+L-HPC=1将以上因素水平，经SAS统计软件设计，选择MCC*PVPP*L_HPC交换作用饱和实验组，共给出7组配料实验，按配料实验配方后压片，检测吸水量。表2实验方案与结果表试验号XIX2X3吸水量(ml)10.20.60.22.0520.29750.60.10252.600.3950.60.0053.0140.4750.3250.22.930.59750.39750,0053,2760.750.050.21,6970.80.1950.0051.31数据处理与结果分析经SAS软件统计分析得出回归方程、剖面预测图谱和等高线优化，以吸水量2.5至3.5为促崩条件，得出，促崩处方范围20%LHPC2%10%MCC10%35%PVPP10%-(MCC+PVPP+LHPC=100%)并且MCC:PVPP:LHPC"6:3:l时，吸水量最大，为3.50ml验证实验将以上处方，重复验证三次，并与MCC、PVPP、LHPC三者单独压片比较，结果如下表3验证实验表(n=3)处方吸水量(ml)mcc:pvpp:lhpc6:3:13.45pvpp3.14mcc1.5lhpc2.2从验证结果得出，mcc:pvpp:lhpc(6:3:i)处方吸水量最大，mcc和lhpc单独应用吸水量均较差。因此，mcc:pvpp:lhpc(6:3:i)崩解效果最好作为崩解处方性价比最高。在小儿清热止咳分散片、抗病毒分散片和乌鸡白凤丸分散片处方工艺研究中，我们发现，三处方应用促崩配方一仍崩解缓慢，可能的原因是，该三处方为水提浸膏，粘性大，遇水形成保护膜，水不易渗入片心，造成崩解困难。为此，我们在处方中加入了3%无机盐，结果崩解效果改善非常明显。为验证无机盐能改善水提浸膏制分散片水分渗入速度，本课题进行了以下实验处方一小儿清热止咳药粉40g、微晶纤维素33g、交联聚乙烯吡咯烷酮18g、低取代羟丙基纤维素钠6g、微粉硅胶lg、硬脂酸镁lg，处方二小儿清热止咳药粉40g、微晶纤维素32g、交联聚乙烯吡咯烷酮17g、低取代羟丙基纤维素钠5g、微粉硅胶lg、硬脂酸镁lg、硫酸钙3g分别在单冲压片机上压成0.8规格片剂，片剂的硬度控制在(3.5±0.5)kg.cm-2压片。同上法检测吸收量，结果如下表4处方一和处方二吸水速度表<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>从上表分析可知，加入硫酸钙盐明显比不加盐吸水速率快；而且促崩处方二mcc:pvpp:lhpc:GaS04=6:3:i:0.6有利于水提浸膏物料制分散片崩解。具体实施例方式下面结合具体实施方式对本发明作进一步说明，但本发明并不限于下述实施例。实施例1促崩解组合物一微晶纤维素35份交联聚维酮10份低取代羟丙基纤维素2份实施例2促崩解组合物二微晶纤维素25份交联聚维酮15份低取代羟丙基纤维素5份实施例3促崩解组合物三微晶纤维素10份交联聚维酮20份低取代羟丙基纤维素10份实施例4促崩解组合物四微晶纤维素20份交联聚维酮20份低取代羟丙基纤维素5份实施例5促崩解组合物五微晶纤维素18份交联聚维酮9份低取代羟丙基纤维素1份实施例6促崩解组合物六微晶纤维素25份交联聚维酮15份低取代羟丙基纤维素5份硫酸钙2.5份实施例7促崩解组合物七微晶纤维素30份交联聚维酮15份低取代羟丙基纤维素5份硫酸f丐3份实施例8促崩解组合物八微晶纤维素30份交联聚维酮15份低取代羟丙基纤维素5份碳酸钙3份实施例9促崩解组合物九微晶纤维素30份交联聚维酮15份低取代羟丙基纤维素5份硫酸镁3份本发明的促崩预混辅料，经片剂崩解实验和吸水量实验研究，均能显著促进中药片剂崩解，结果见下文实施例。实施例10:取胆宁药粉51g、实施例1所述的组合物一混匀，加入适量的4PVPK3。(中文名称？)20%乙醇，40目筛网制粒，6(TC干燥2小时，整粒，颗粒备用；往颗粒中外加微粉硅胶lg、硬脂酸镁lg混匀，在单冲压片机上按服用量计算压成0.5g/片，片剂的硬度控制在(3.5±0.5)kg.cm-2压片。观察外观并测定其崩解时间、溶出度，结果见表4。实施例11:取胆宁药粉53g、实施例2所述的组合物二混匀，加入适量的4PVPK3。(中文名称？)20%乙醇，40目筛网制粒，6(TC干燥2小时，整粒，颗粒备用；往颗粒中外加微晶纤维素10g及微粉硅胶lg、硬脂酸镁lg混匀，在单冲压片机上按服用量计算压成0.5g/片，片剂的硬度控制在(3.5±0.5)kg.cm-2压片。观察外观并测定其崩解时间、溶出度，结果见表4。实施例12取胆宁药粉58g、实施例3所述的组合物三混匀，加入适量的4PVPK3。(中文名称？)20%乙醇，40目筛网制粒，6(TC干燥2小时，整粒，颗粒备用；往颗粒中外加交联聚维酮10g及微粉硅胶lg、硬脂酸镁lg混匀，在单冲压片机上按服用量计算压成O.5g/片，片剂的硬度控制在(3.5±0.5)kg.cm-2压片。观察外观并测定其崩解时间、溶出度，结果见表4。表4实施例10-12测定结果表(n=3)<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>实施例13:取消栓通络药粉53g、实施例4所述组合物混匀，加入适量的4PVPK3。20X乙醇，40目筛网制粒，6(TC干燥2小时，整粒，颗粒备用；往颗粒中外加微粉硅胶lg、硬脂酸镁lg混匀，在单冲压片机上按服用量计算压成1.2g/片，片剂的硬度控制在(3.5±0.5)kg.cm-2压片。观察外观并测定其崩解时间、溶出度，结果见表5。实施例14:取消栓通络药粉38g、实施例5所述组合物混匀，加入适量的4PVPK3。20%乙醇，40目筛网制粒，6(TC干燥2小时，整粒，颗粒备用；往颗粒中外加微晶纤维素10g及微粉硅胶lg、硬脂酸镁lg混匀，在单冲压片机上按服用量计算压成1.2g/片，片剂的硬度控制在(3.5±0.5)kg.cm-2压片。观察外观并测定其崩解时间、溶出度，结果见表5。表5实施例13-14测定结果表(n=3)<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>实施15:取小儿清热止咳药粉50.5g、实施例6所述组合物混匀，加入适量的4PVPK3。20%乙醇，40目筛网制粒，6(TC干燥2小时，整粒，颗粒备用；往颗粒中外加微粉硅胶lg、硬脂酸镁lg混匀，在单冲压片机上按服用量计算压成0.8g/片，片剂的硬度控制在(3.5±0.5)kg.cm-2压片。观察外观并测定其崩解时间、溶出度，结果见表6。实施例16:取小儿清热止咳药粉45g、实施例7所述组合物混匀，加入适量的4PVPK3。20%乙醇，40目筛网制粒，6(TC干燥2小时，整粒，颗粒备用；往颗粒中外加交联聚维酮5g及微粉硅胶lg、硬脂酸镁lg混匀，在单冲压片机上按服用量计算压成0.8g/片，片剂的硬度控制在(3.5±0.5)kg.cm-2压片。观察外观并测定其崩解时间、溶出度，结果见表6。实施例17:取小儿清热止咳药粉45g、实施例8所述组合物混匀，加入适量的4PVPI^。20^乙醇，40目筛网制粒，6(TC干燥2小时，整粒，颗粒备用；往颗粒中外加微粉硅胶lg、硬脂酸镁lg混匀，在单冲压片机上按服用量计算压成0.8g/片，片剂的硬度控制在(3.5±0.5)kg.cm-2压片。观察外观并测定其崩解时间、溶出度，结果见表6。实施例18:取小儿清热止咳药粉45g、实施例9所述组合物混匀，加入适量的4PVPK3。20%乙醇，40目筛网制粒，6(TC干燥2小时，整粒，颗粒备用；往颗粒中外加交联聚维酮10g及微粉硅胶lg、硬脂酸镁lg混匀，在单冲压片机上按服用量计算压成0.8g/片，片剂的硬度控制在(3.5±0.5)kg.cm-2压片。观察外观并测定其崩解时间、溶出度，结果见表6。表6实施例15-18测定结果表(n=3)实施例崩解时间(s)指标成分黄茶苷的溶出度(%)上述辅料单用或不按此比例范围合用制成的中药片剂崩解时间和溶出度情况1511385.8崩解时间大于180s,溶出度小于80%1610987.2178593.1189690.5以上实施例证明，应用促崩预混配方后，胆宁、消栓通络、小儿清热止咳方剂制备成中药片剂后，崩解时间加快，指标成分溶出速率提高。本发明促崩组合物有助于中药片剂的崩解。9权利要求一种加速片剂崩解的组合物，其特征在于所述组合物包括微晶纤维素10～35重量份，交联聚维酮10～20重量份，低取代羟丙基纤维素2～10重量份，难溶性钙盐或者镁盐0～5重量份。2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于所述组合物由微晶纤维素1035重量份，交联聚维酮1020重量份和低取代羟丙基纤维素210重量份组成。3.根据权利要求2所述的组合物，其特征在于所述组合物中微晶纤维素，交联聚维酮和低取代羟丙基纤维素的重量份比例为6:3:1。4.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于所述难溶性钙盐或者镁盐选自硫酸钙，碳酸钙或硫酸镁中的任何一种。5.根据权利要求4所述的组合物，其特征在于所述难溶性钙盐或者镁盐的重量份为0.1-5。6.根据权利要求5所述的组合物，其特征在于所述组合物中微晶纤维素，交联聚维酮，低取代羟丙基纤维素组成和难溶性钙盐或者镁盐的重量份比例为6:3:i:0.6。7.根据权利要求1至6任一所述组合物在中药片剂制备中的应用，其特征在于所述组合物与水不溶性中药物料或水溶性中药物料混合，按照常规制剂方法压制成片剂。8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于所述片剂是指分散片、包衣片、普通素片或双层片。全文摘要本发明公开了一种加速片剂崩解的组合物。它包含微晶纤维素10～35重量份，交联聚维酮10～20重量份，低取代羟丙基纤维素2～10重量份，难溶性钙盐或者镁盐0～5重量份。该辅料配方能够促进水不溶性中药物料或水溶性中药物料制成的片剂快速崩解，其在中药片剂工艺制备中的应用可以是内加、外加或内外加。在此基础上本发明可作为分散片、包衣片、普通素片、双层片等所有中药片剂辅料配方，且无毒副作用，使用安全。文档编号A61K47/32GK101732725SQ20101010064公开日2010年6月16日申请日期2010年1月25日优先权日2010年1月25日发明者杨世林,王跃生,王金钱,简晖,罗晓健,饶小勇申请人:江西本草天工科技有限责任公司