专利名称：：盐酸头孢吡肟/精氨酸药物组合物混悬注射剂的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种盐酸头孢吡肟/精氨酸药物组合物混悬注射剂，属于医药
技术领域：
。
背景技术：
：盐酸头孢吡肟，其化学名称为1_[[(61，710-7-[2-(2-氨基-4-噻唑基)-乙醛酰氨基]_2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基]甲基]-1-甲基吡咯烷氯化物，72-(Z)-(0-甲基肟)，盐酸盐一水化合物，分子式C19H24N605S22HC1H20，分子量571.49结构式为:为广谱第四代头孢菌素，通过抑制细菌细胞壁的生物合成而达到杀菌作用。体外试验表明，本品对革兰氏阳性菌和阴性菌均有作用，特别对链球菌、肺炎链球菌的活性大大增强。目前，临床上主要用于敏感菌所引起的各种感染。盐酸头孢吡肟和大部分头孢类药物一样，稳定性较差，遇光热易变质，长期放置有关物质增加，PH值变化很大，不能满足有效期内的质量要求。该药原料盐酸头孢吡肟的pH值约为1.6-2.1，要用于人体必须调整该药的pH值。US5095011公开了一种注射用头孢吡肟粉针剂，即马斯平(Maxipime)粉针剂，是由375mg精氨酸和4.45ml注射用水和500mg盐酸头孢吡肟混合配制的，pH值为3-7。W02006/106529也公开了一种注射用头孢吡肟粉针剂，是由主料与L-精氨酸和水组成的，pH值为3-7。另外，"注射用盐酸头孢吡肟的稳定性研究"(参见汪海洋等的注射用盐酸头孢吡肟的稳定性研究，中国药业，2005年第14巻第12期45)对注射用盐酸头孢吡肟的稳定性进行了研究，从该研究中可以看到，市售的注射用盐酸头孢吡肟在加速试验中，仅1个月时抽样检查，其有关物质的含量就大于1%，变化较明显，而在长期留样考察试验中，有关物质含量的变化也很明显，可见其稳定性并不好。中国专利200810001184.8公开了一种盐酸头孢吡肟粉针剂及其制备方法，由盐酸头孢吡肟和精氨酸组成，精氨酸的含量为原料盐酸头孢吡肟的83.5%，无菌分装制得。中国专利200810015132.6公开了一种盐酸头孢吡肟和精氨酸混粉的制备方法，将盐酸头孢吡肟和精氨酸混合溶解，冷冻干燥制得。上述专利均为传统的制备工艺制得，没有对盐酸头孢吡肟实施保护措施，稳定性差，不能满足有效期的质量要求。中国专利200810138179.1公开了一种采用超微粉碎技术制备盐酸头孢吡月亏无菌粉末的方法，将盐酸头孢吡肟经超微粉碎机，通过气流粉碎技术，粉碎成粒径为1250-2500目的超微细粉，再进行无菌分装，制得注射用无菌粉末。该方法只是改变了分装过程中的流动性差和复溶慢的缺点，在水溶液中同样会很快水解氧化，并没有改变稳定性差的问题。中国专利200910169228.2公开了一种盐酸头孢吡肟前体脂质体，该脂质体解决了现有盐酸头孢吡肟制剂粉针剂稳定性差，对温度和光的不稳定，复溶后出现混浊现象的问题，但其制备过程比较复杂，而且脂质体的制备收率低成本高，不适合于现在工业化生产。因此，制备一种质量优良的盐酸头孢吡肟的药用剂型，依然为迫切需要解决的问题。本发明提供了一种稳定的盐酸头孢吡肟/精氨酸药物组合物混悬注射剂，解决了盐酸头孢吡肟稳定性差，遇光热易变质，有效期短的问题，获得了令人满意的技术效果。
发明内容本发明人经过长期认真的研究，出人意料地发现，将盐酸头孢吡肟应用乳化技术通过喷雾干燥制成盐酸头孢吡肟混悬颗粒，再和精氨酸混合分装，解决了盐酸头孢吡肟稳定性差，遇光热易变质，有效期短的问题，由此完成了本发明。本发明的目的在于提供一种稳定的盐酸头孢吡肟/精氨酸药物组合物混悬注射剂，具体的说，通过一定含量的表面活性齐U、抗氧齐U、支持剂和活性成分的组合，采用乳化技术制成盐酸头孢吡肟混悬颗粒，再和精氨酸混合分装制得盐酸头孢吡肟/精氨酸药物组合物混悬注射剂，获得了令人满意的技术效果。本发明解决的技术方案如下—种盐酸头孢吡后/精氨酸药物组合物混悬注射剂，由盐酸头孢吡后混悬颗粒和精氨酸混合组成，其中所述盐酸头孢吡肟混悬颗粒(以盐酸头孢吡肟计)和精氨酸的重量比为1:0.62-0.75，优选为1:0.68。本发明提供的盐酸头孢吡肟/精氨酸药物组合物混悬注射剂，其中盐酸头孢吡肟混悬颗粒由以下重量份的组分制成盐酸头孢吡肟l份表面活性剂2.8-7.6份抗氧剂0.03-2.2份支持剂3-12份。作为本发明一优选实施方案，其盐酸头孢吡肟混悬颗粒由以下重量份的组分制成盐酸头孢吡肟l份表面活性剂3.4-5.8份抗氧剂0.05-0.8份支持剂4.5-7.7份。上述所述的组分中，申请人对常用表面活性剂进行了筛选试验，发现单独一种常用的表面活性剂难于获得较好的稳定性，为此进行了表面活性剂大量的组合试验，令人惊奇地发现由脱氧胆酸钠和泊洛沙姆组合的复合表面活性剂具有令人满意的技术效果。最优选地，所述表面活性剂由脱氧胆酸钠和泊洛沙姆188以重量比4:l组成。上述所述的组分中，抗氧剂选自亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、硫脲、抗坏血酸中的一种或多种，优选为焦亚硫酸钠。上述所述的组分中，支持剂选自山梨醇、乳糖、甘露醇、海藻糖、葡萄糖、蔗糖、氯化钠、甘氨酸中的一种或多种，优选为山梨醇和乳糖，最优选为山梨醇。本发明解决的技术方案还包括—种制备盐酸头孢吡肟混悬颗粒的方法，包括如下步骤(1)将表面活性剂和抗氧剂加入注射用水中，再加入盐酸头孢吡肟混合均匀，70-9(TC水浴加热搅拌至混悬状态；(2)将上述液体在保温70-9(TC条件下采用组织捣碎器剪切搅拌，得初乳液，再经高压乳匀机循环乳化，得乳化液；(3)向乳化液中加入支持剂，溶解后过滤，喷雾干燥，得盐酸头孢吡肟混悬颗粒。本发明提供的盐酸头孢吡肟/精氨酸药物组合物混悬注射剂的制备方法，将盐酸头孢吡肟混悬颗粒和过60目筛的精氨酸混合均匀，无菌条件下分装，压塞，轧盖，得盐酸头孢吡肟/精氨酸混悬注射剂。上述所述的混悬注射剂的制备方法，其中盐酸头孢吡肟和精氨酸的重量比为1:0.68。上述所述盐酸头孢吡肟混悬颗粒的制备方法，其中注射用水的量为所有原辅料重量总和的10-20倍；组织捣碎器为JJ-2B型高速组织捣碎机，转速为12000-15000r/min，剪切搅拌20-30分钟；高压乳匀机型号为NS1001L，由意大利GEANiroSoavi公司进口，最大工作压力1500bar，产量10L/hr，循环乳化4_5次。不希望受到理论的限制，由于本发明对盐酸头孢吡肟的药学性质进行改性并与精氨酸进行组合，因而本发明提供的盐酸头孢吡肟/精氨酸药物组合物混悬注射剂，与现有技术相比，具有意想不到的效果，主要优点如下(1)提高了盐酸头孢吡肟的稳定性，长期放置各项检测指标没有明显变化，保证有效期内产品质量合格；(2)本发明的混悬注射剂在体内可以长时间缓慢给药，大大提高了生物利用度；(3)所用的表面活性剂在体内降解、无毒性和无免疫原性，而且可以提高药物治疗指数、降低药物毒性和减少药物副作用；(4)生产工艺简单，成本低，可以工业化规模生产。具体实施例方式以下通过实施例进一步说明本发明，但不应理解为对本发明的限制。实施例1盐酸头孢,吡肟/精M酸药物飽合物'混悬沣射剂的制备处方(100瓶)盐酸头孢吡肟50g泊洛沙姆188焦亚硫酸钠山梨醇脱氧胆酸钠34g2.25g34g136g制备工艺(1)将136g脱氧胆酸钠、34g泊洛沙姆188、2.5g焦亚硫酸钠加入5000ml注射用水中，再加入50g盐酸头孢吡肟混合均匀，7(TC水浴加热搅拌至混悬状态；(2)将上述液体在保温70-9(TC条件下采用组织捣碎器剪切搅拌20min，转速12000r/min，得初乳液，再经高压乳匀机循环乳化5次，得乳化液；(3)向乳化液中加入225g山梨醇，溶解后用0.45ym滤膜过滤，喷雾干燥，得盐酸头孢吡后混悬颗粒；(4)将制得的盐酸头孢吡肟混悬颗粒和过60目筛的精氨酸34g混合均匀，无菌条件下分装，压塞，轧盖，得盐酸头孢吡肟/精氨酸药物组合物混悬注射剂。輔你l2雄穆應/驗赠靴細，涯糊誦燃处方(IOO瓶)盐酸头孢吡肟100g脱氧胆酸钠464g泊f各沙姆188116g亚硫酸氢钠80g山梨醇770g精氨酸75g制备工艺(1)将464g脱氧胆酸钠、116g泊洛沙姆188、80g亚硫酸氢钠加入20000ml注射用水中，再加入100g盐酸头孢吡肟混合均匀，9(TC水浴加热搅拌至混悬状态；(2)将上述液体在保温70-9(TC条件下采用组织捣碎器剪切搅拌10min，转速15000r/min，得初乳液，再经高压乳匀机循环乳化5次，得乳化液；(3)向乳化液中加入770g山梨醇，溶解后用0.45iim滤膜过滤，喷雾干燥，得盐酸头孢吡后混悬颗粒；(4)将制得的盐酸头孢吡肟混悬颗粒和过60目筛的精氨酸75g混合均匀，无菌条件下分装，压塞，轧盖，得盐酸头孢吡肟/精氨酸药物组合物混悬注射剂。实施例3盐酸头孢,吡肟/精M酸药物飽合物'混悬沣射剂的制备处方(IOO瓶)盐酸头孢吡肟200g脱氧胆酸钠736g泊洛沙姆188184g焦亚硫酸钠120g山梨醇1200g精氨酸124g制备工艺(1)将736g脱氧胆酸钠、184g泊洛沙姆188、120g焦亚硫酸钠加入36000ml注射用水中，再加入200g盐酸头孢吡肟混合均匀，8(TC水浴加热搅拌至混悬状态；(2)将上述液体在保温70-9(TC条件下采用组织捣碎器剪切搅拌20min，转速15000r/min，得初乳液，再经高压乳匀机循环乳化5次，得乳化液；(3)向乳化液中加入1200g山梨醇，溶解后用0.45ym滤膜过滤，喷雾干燥，得盐酸头孢吡后混悬颗粒；脱氧胆酸钠泊洛沙姆188焦亚硫酸钠山梨醇(4)将制得的盐酸头孢吡肟混悬颗粒和过60目筛的精氨酸124g混合均匀，无菌条件下分装，压塞，轧盖，得盐酸头孢吡肟/精氨酸药物组合物混悬注射剂。0079]麵列1雄穆應/驗赠靴細，涯糊誦燃处方(100瓶)盐酸头孢吡肟50g90g30g2.140g34g制备工艺同实施例1，选取本发明优选组分范围外的重量组分组成，制得盐酸头孢精氨酸药物组合物混悬注射剂。麵列2雄德比目亏/驗赠靴細，涯糊誦燃处方(100瓶)盐酸头孢吡肟100g脱氧胆酸钠580g亚硫酸氢钠80g山梨醇770g精氨酸75g制备工艺同实施例2，但应用表面活性剂总重量份数相同的脱氧胆酸钠代替脱氧胆酸钠和泊洛沙姆188的复合表面活性剂，制得盐酸头孢吡肟/精氨酸药物组合物混悬注射剂。对比例3盐酸头孢,吡肟/精M酸药物飽合物'混悬沣射剂的制备处方(100瓶)盐酸头孢吡肟200g820g120g1200g124g制备工艺同实施例3，但应用表面活性剂总重量份数相同的泊洛沙姆188代替脱氧胆酸钠和泊洛沙姆188的复合表面活性剂，制得盐酸头孢吡肟/精氨酸药物组合物混悬注射剂。类似于以上实施例1-3的制备方法，制得以下实施例实施例4盐酸头孢,吡肟/精M酸药物飽合物'混悬沣射剂处方(100瓶)盐酸头孢吡肟50g160g40g2.25g34g实施例5盐酸头孢,吡肟/精M酸药物飽合物'混悬沣射剂处方(100瓶)盐酸头孢吡肟100g0080]0081]0082]0083]0084]0085]0086]卩比月亏/0087]0088]0089]0090]0091]0092]0093]0094]0095]0096]0097]0098]0099]0100]0101]0102]0103]0104]0105]0106]0107]0108]0109]0110]泊洛沙姆188焦亚硫酸钠山梨醇脱氧胆酸钠泊洛沙姆188焦亚硫酸钠山梨醇7脱氧胆酸钠400g泊洛沙姆188100g亚硫酸氢钠50g山梨醇770g精氨酸75g棚列6雄穆應/驗赠靴細，涯糊齐ll处方(100瓶)盐酸头孢吡肟200g脱氧胆酸钠608g泊洛沙姆188152g焦亚硫酸钠100g山梨醇1200g精氨酸124gi式验例1粒径的分布将本发明实施例1-3和对比例1-3制备的混悬注射剂用注射用水溶解稀释，用JSM-5900扫描电子显微镜观察到本发明实施例1-3制备的混悬注射剂颗粒大小均一，呈不规则球状或椭圆形球状，而对比例1-3制备的混悬注射剂颗粒大小不均一，呈现各种形状，杂乱无章。试验例2粒径的大小将本发明实施例1-3和对比例1-3制备的混悬注射剂用注射用水溶解稀释，用zetasizer3000HS激光粒度分析仪测定粒径大小，实施例1_3样品在170_260nm左右，对比例1-3样品大小不均一，没有稳定的范围。结果见表1:表l粒径测定结果<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>i擺列稳定件考察将以上各实施例和对比例制备的样品与上市的注射用盐酸头孢吡肟(重庆莱美药业股份有限公司生产，批号20090109)在高温4(TC、相对湿度75%±5%条件下6个月，进行加速试验考察，结果见表2。有关物质和含量的测定可采用本领域熟知的常规技术，例如HPLC进行。本稳定性考察试验中，含量测试项采用HPLC法检测头孢吡肟的含量。所使用对照品购自中国药品生物制品检定所。表2加速试验结果时间样品性状酸度可见异物有关物质(％)含量(％)白色粉末4.7符合规定1.1199.6实施例2白色粉末4.8符合规定1.0999.5实施例3白色粉末《8符合规定1.0899.2对比例1白色粉末3.5不符合规定2.3797.1对比例2白色粉末3.5不符合规定2.3997.2只于比例3白色粉末3.4不符合规定2.3696.9上市制剂白色粉末3.2不符合规定2.8895.8由以上结果发现加速6月时对比例和上市的注射用盐酸头孢吡肟可见异物不符合规定，pH值下降较大，含量降低明显，有关物质升高；而本发明实施例1-3制备的样品外观性状、可见异物、pH值、含量和有关物质均无明显的变化；充分说明了本发明在产品稳定性方面的优越性，意外地具有令人满意的技术效果。本发明的上述描述旨在用作说明，而不是限制。对本领域技术人来说，可以进行本文所述实施方案中的多种变化或修改。在没有脱离本发明的范围或精神内可以得到这些变化。本申请所引用的各个参考文献，在此全文引入作为参考。0月1月买施例1实Sfe例2实3&例3只十比例1只十比例2只十比例3上市制齐丄实施例—r实施例2实施例3.对比例1对比例2只十比例3上市制剂白色粉末白色粉末白色粉末白色粉末白色粉末白色粉末白色粉末4.84.94.94.84.94.84.6白色粉末白色粉末白色粉末白色粉末白色粉末白色粉末白色粉末4.84.S4.94.64.64.64.32月实施例1实施例2实施例3乂于t匕侈']1只亍比例2》于比例3上市制剂白色'粉末白色粉末白色粉末白色粉末白色粉末白色粉末白色粉末4.74.84.94.34.44.24.03月实施例1实施例2实施例3对比例1乂于比例2对比例3上市制剂白色粉末白色粉末白色粉末白色粉末白色粉末白色粉末白色粉末4.84.84.84.04.14.03.77o定定定定定定定见见见见见见见先夫夫夫夫夫合合合合合合合定定定定定定定见见见见见见见合合合合合合合定定定定定定定见见见见见见见夫夫先夫夫夫夫合合合合合合合定定定定定定定见见见见见见见■■、>--Vn/'-,V■-，NLt一Lt/合合合合合合合9权利要求一种盐酸头孢吡肟/精氨酸药物组合物混悬注射剂，其特征在于由盐酸头孢吡肟混悬颗粒和精氨酸混合组成，其中所述盐酸头孢吡肟混悬颗粒(以盐酸头孢吡肟计)和精氨酸的重量比为1∶0.62-0.75，优选为1∶0.68。2.根据权利要求1所述的混悬注射剂，其特征在于盐酸头孢吡肟混悬颗粒由以下重量份的组分制成盐酸头孢吡肟l份表面活性剂2.8-7.6份抗氧剂0.03-2.2份支持剂3-12份。3.根据权利要求2所述的混悬注射剂，其特征在于盐酸头孢吡肟混悬颗粒由以下重量份的组分制成盐酸头孢吡肟l份表面活性剂3.4-5.8份抗氧剂0.05-0.8份支持剂4.5-7.7份。4.根据权利要求2-3任一所述的混悬注射剂，其特征在于表面活性剂由脱氧胆酸钠和泊洛沙姆188组成。5.根据权利要求4的混悬注射剂，其特征在于表面活性剂由脱氧胆酸钠和泊洛沙姆188以重量比4:1组成。6.根据权利要求2-5任一所述的混悬注射剂，其特征在于抗氧剂选自亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、硫脲、抗坏血酸中的一种或多种。7.根据权利要求2-6任一所述的混悬注射剂，其特征在于山梨醇、乳糖、甘露醇、海藻糖、葡萄糖、蔗糖、氯化钠、甘氨酸中的一种或多种。8.根据权利要求2-7任一所述的混悬注射剂，其中盐酸头孢吡肟混悬颗粒的制备包括如下步骤(1)将表面活性剂和抗氧剂加入到注射用水中，再加入盐酸头孢吡肟混合均匀，70-9(TC水浴加热搅拌至混悬状态；(2)将上述液体在保温70-9(TC条件下采用组织捣碎器剪切搅拌，得初乳液，再经高压乳匀机循环乳化，得乳化液；(3)向乳化液中加入支持剂，溶解后过滤，喷雾干燥，得盐酸头孢吡肟混悬颗粒。9.根据权利要求l-8任一所述的混悬注射剂的制备方法，将盐酸头孢吡肟混悬颗粒和过60目筛的精氨酸混合均匀，无菌条件下分装，压塞，轧盖，得盐酸头孢吡肟/精氨酸混悬注射剂。10.根据权利要求9所述的混悬注射剂的制备方法，其中盐酸头孢吡肟和精氨酸的重量比为1:0.68。全文摘要本发明公开了一种盐酸头孢吡肟/精氨酸药物组合物混悬注射剂及其制法，所述盐酸头孢吡肟/精氨酸药物组合物混悬注射剂的特征在于其由盐酸头孢吡肟混悬颗粒和精氨酸混合组成，其中所述盐酸头孢吡肟混悬颗粒(以盐酸头孢吡肟计)和精氨酸的重量比为1∶0.62-0.75。更具体地，所述盐酸头孢吡肟混悬颗粒由以下重量份的组分制成盐酸头孢吡肟1份；表面活性剂3.4-5.8份；抗氧剂0.05-0.8份；支持剂4.5-7.7份。更特别地，表面活性剂由脱氧胆酸钠和泊洛沙姆188以重量比4∶1组成。本发明应用乳化技术制成盐酸头孢吡肟混悬颗粒，再和精氨酸混合分装制得盐酸头孢吡肟/精氨酸药物组合物混悬注射剂，解决了盐酸头孢吡肟稳定性差，遇光热易变质，有效期短的问题，获得了令人满意的技术效果。文档编号A61K31/546GK101773507SQ20101010633公开日2010年7月14日申请日期2010年2月5日优先权日2010年2月5日发明者王明申请人:王明