专利名称：低刺激性透明乳化液剂型以供眼睛或眼睛周围有关组织表面免疫调节及消炎的眼用药物 ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种眼用药物组合物，尤涉及一种形成为低刺激性透明乳化液剂型以 供给眼睛或有关器官或组织的表面免疫性调节及消炎的眼用药物组合物。
背景技术：
环孢素群是一群具有免疫抑制活性的非极性循环寡肽(oligop印tides)，而环孢 素A(CyCl0Sp0rine Α)及其它数种被认定为微小新陈代谢物的环孢素Bkyclosporine B)、 环抱素 C (cyclosporine C)、环抱素 D (cyclosporine D)、环抱素 E (cyclosporine E)、以至 于环孢素iKcyclosporine H)皆属于环孢群。这些环孢素群是由11种肽所组成。第4839342 号美国专利(U. S. Pat. No. 4，839，342)中公开了一种应用环孢素有效处理免疫干性角膜结 膜炎(keratoconjunctivitis sicca，KCS，或称干眼症)的技术。环孢素具备免疫抑制性活性且能够提高或恢复由泪腺所产生的眼液。然而，由于环 孢素水溶解性很低，美国专利第5051402号(U. S. Pat. No. 5，051，402)认为不能将环孢素制 成环孢素水溶液。虽然可以利用聚氧乙烯篦麻油当作为助溶剂避免环孢素沉淀以制成注射 液，但是可能造成安全问题。此外，有关于不采用聚氧乙烯篦麻油作为助溶剂，而改用环糊精 (cyclodextrins)作为当助溶剂，以制成环孢素水溶液的技术也已为现有技术所披露。就有关环孢素的通常知识而言，前述环孢素水溶解液助溶剂遭生物体的体液等 液体稀释时，将降低助溶效果而导致环孢素不能良好地溶解而发生沉淀。即在制造含有环 孢素的药物组合物时，必须设法克服体液稀释导致环孢素不能良好溶解的问题，以避免该 含有环孢素的药物组合物接触体液时被体液中的水稀释后产生沉淀现象的缺点。直接用于诸如环孢素眼药剂型等现有环孢素眼用药物组合物的药剂赋型剂包 括动物油、植物油、有机溶液、水溶液、人工泪液、自然聚合物、合成聚合物、或适合眼用 的薄膜。而一般的单一药剂或混合药剂容许采用的赋型剂则包括橄榄油、花生油、篦麻 油、矿物油、凡士林、二甲基亚砜、聚氧乙烯篦麻油衍生物(polyethylene castor oil derivatives)、脂质体或聚硅酮。第5474979号美国专利(U. S. Pat. No. 5，474，979)中公开了一种有应用诸如篦麻 油(castor oil)等更高脂肪酸甘油酯(higher fatty acid glyceride)及作为乳化与分 散剂的吐温80 (Tween 80)，以制成具有低刺激性且可让病患觉得舒服的环孢素乳化液剂 型眼用药物组合物的技术。然而，由于该现有环孢素乳化液剂型眼用药物组合物制成为一 种利用不溶于水的篦麻油及甘油(glycerin)所制成的乳化液，其油滴直径大于0. 2微米 (0. 2 μ m，即200纳米(nm))，因此使得环孢素不易吸收而药效缓慢，同时也导致环孢素不易 与眼液混合，而可能因为作为助溶剂的篦麻油被眼液稀释而使作为主成分的环孢素发生沉 淀现象。此外，第5474979号美国专利披露乳化液剂型眼用药物组合物中采用诸如卡波姆 (carbomer)等对于眼黏膜具有刺激性的成分，不利于制造眼用药物组合物。《优质保养品选
3择策略》(张丽卿，联经出版社，2003年7月10日)中则记载了有关卡波姆对于眼黏膜刺激 性的说明。再次，该第5474979号美国专利所公开的采用篦麻油并用卡波姆增加稠度的现 有乳化液剂型眼用药物组合物呈乳白色。因此该现有乳化液剂型眼用药物组合物在被施用 时维持乳白而不透明的状态，将可能造成阻碍视野的问题而不利于施用于眼部。
发明内容
有鉴于上述现有眼用药物组合物的缺点，本发明的目的在于提供一种适合用于眼 部且具有透明微乳化液特性的眼用药物组合物。为达到上述目的，本发明采取的技术手段是使该眼用药物组合物形成为适合用于 眼睛组织的低刺激性透明乳化液，其包括环孢素，所述环孢素包括环孢素A ；紧张性调整剂，所述紧张性调整剂选自由丙二醇、甘油、甘露醇及山梨糖醇所组成 的组；聚氧乙烯35篦麻油；以及纯水。由于该紧张性调整剂有溶解性佳、刺激性低，且聚氧乙烯35篦麻油呈透明状、刺 激性低，其油滴微小而具备微乳化液特性，因此本发明的眼用药物组合物具有的优点在于， 不阻碍视野而特别适合用于眼部且具有微乳化液特性。本发明附加的方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变 得明显，或通过本发明的实践了解到。
具体实施例方式下面详细描述本发明的实施方式，下面描述的实施方式是示例性的，仅用于解释 本发明，而不能解释为对本发明的限制。本发明为一种新的眼用药物组合物，其涉及诸如环孢素等不易溶解于水的化合 物。本发明的眼用药物组合物为形成为含有丙二醇(propylene glycol)及聚氧乙烯篦麻 油衍生物的环孢素乳化液，其可提供高度舒适的感觉，刺激性低。本发明的眼用药物组合物呈眼用乳化液剂型，其形成为易于输入敏感视觉区域的 低刺激性透明乳化液，其组分包括环孢素、丙二醇、聚氧化烯35篦麻油、聚乙烯醇及纯水。所述环孢素是一种混合物，其包括有至少一种属于环孢素群的寡肽。该至少一种 属于环孢素群的寡肽主要包括环孢素A，也可进一步包括一种或一种以上选自环孢素B E、H的寡肽。在实施本发明时，可以使本发明眼用药物组合物成分的环孢素仅包括环孢素 A，也可以使其包括环孢素A以及一种或一种以上选自环孢素B E、H的寡肽。所述紧张性调整剂用以调整渗透压，也即眼药剂紧张性(tonicity)，以使本发 明的眼用药物组合物在被施用于患病眼部时能够达到适当的渗透压，使患病者感到舒适 而不会由于眼睛及眼用药物组合物的渗透压不同而产生不适感。本发明的眼用药物组合 物可采用诸如丙二醇、甘油、甘露醇(marmitol)或山梨糖醇(sorbitol)等作为所述紧张 性调整剂。其中，丙二醇可被用作防腐剂(preservative)、助溶剂(co-solvent)、致湿
4剂(humectant)、增强剂(enhancer)、稳定剂(Stabilizer)及溶剂，且可增加渗透性从而 得以作为调整眼药的渗透压的成分。丙二醇有优于甘油的溶解性，虽其刺激性稍强于甘 油，但丙二醇的刺激性仍然极为轻微(请参阅Handbook of PharmaceuticalExcipients, Third Edition, Published by the AmericanPharmaceutical Association(2000), Pages 442-444)。由于在本发明中丙二醇的用量极低，因此就生理感受上而言，采用丙二醇作为紧 张性调整剂时可让本发明所提供的眼用药物组合物维持低刺激性以利于施用于眼部。现有技术的眼用药物组合物所采用的篦麻油是亲油性且不与水混溶，但本发明 所采用的聚氧乙烯35篦麻油(p0ly0Xyl35 castor oil)属亲水性而倾向于与水混溶的 聚氧乙烯篦麻油衍生物，其可作为非离子界面活性剂，从而主要被应用为乳化和溶解剂， 特别适合制造亲油性物质的水溶液。由于环孢素是亲油性物质，因此可采用诸如聚氧乙 烯35篦麻油等聚氧乙烯篦麻油衍生物作为界面活性剂以制备环孢素水溶液。同时，诸如 聚氧乙烯35篦麻油等聚氧乙烯篦麻油衍生物为低刺激性且无毒性(请参阅Handbook of PharmaceuticalExcipients,Third Edition,Published by the AmericanPharmaceutical Association(2000)，Pages 412-415)，因此适合用于制造眼用药物组合物。除此之外，虽然聚氧化烯35篦麻油及篦麻油均属低刺激性，但篦麻油是油性，以 篦麻油所制成乳化液不容易通过0. 2微米滤器，而聚氧乙烯35篦麻油是亲水性，以聚氧乙 烯35篦麻油所制成透明乳化液的油滴可通过0. 2微米滤器。换言之，以篦麻油所制成的乳 化液的油滴过于粗大，不属于微乳化液(microemulsion)；然而以聚氧化烯35篦麻油所制 成的乳化液的油滴直径小于0. 2微米，属于微乳化液，从而较易吸收，药效较快。由于本发明的眼用药物组合物为形成为具有所述微乳化液特性的乳化液，因此本 发明的眼用药物组合物可以直接经过0.2微米过滤器以便利地除去细菌等病原。反之，现 有眼用药物组合物为形式为以篦麻油及甘油制成的乳化液，不具有微乳化液性质，不能直 接使用0. 2微米滤器滤除病原。因此本发明的眼用药物组合物的制造速度较现有眼用药物 组合物快速，更由于能够通过0.2微米滤器采用简便的除菌制程，从而得以节省制造成本。本发明的眼用药物组合物为利用溶于水的聚氧乙烯35篦麻油及丙二醇而形成为 乳化液剂型，因此其容易与眼液混合而不使作为主成分的环孢素沉淀，能够改善现有眼用 药物组合物采用不易与眼液混合的篦麻油及甘油制成的乳化液导致作为主成分的环孢素 容易沉淀的缺点，可知本发明的眼用药物组合物可改善现有此眼用药物组合物的缺点。由于在制造乳化液剂型的药物组合物时使用适量纯水作为其成分的技术属已知 技术，故省略而不予赘述。此外，本发明的眼用药物组合物可采用诸如瓶状或胶囊状容器等包装材料以单剂 量或多剂量为单位进行包装。其中，当本发明的眼用药物组合物以单剂量为单位进行包装 时，由于每一包装单位被开封后实时用尽，因此无需外加防腐剂。然而，当本发明的眼用药 物组合物以多剂量为单位进行包装时，由于每一包装单位被开封后可能需要经过长时间多 次使用才用尽，因此可另行添加防腐剂。防腐剂是依据诸如FDA等专责单位的审核后，被允许应用于眼用药物组合物。例 如氯化苯甲烃铵(benzalkoniumchloride)、苯甲醇(benzyl alcohol)、氯化苯甲乙氧铵 (benzethonium chloride)、氯 丁酉享(chlorobutanol)、氯甲酷(chlorocresol)、对轻基 苯甲酸甲酯(Methylyparaben)、苯乙二醇(Phenylethyl alcohol)或乙汞硫代水杨酸钠(thimerosal)属的。再次，为增加眼用药物组合物稠度，使乳化液剂型的眼用药物组合物能够在眼部 保持较长时间而不易滑落，可另行添加增稠剂以达到增稠效果。增稠剂亦为依据诸如FDA等专责单位的审核后，被允许应用于眼用药物组合 物者。例如卡波姆、聚乙烯醇(polyvinylalcohol)、羟基乙二纤维素(hydroxyethyl cellulose)或甲基纤维素(methyl cellulose)等。在诸如U. S. Pat. No. 5，474，979所例示的现有技术中所提供的眼用药物组合物仅 采用用篦麻油及作为增稠剂的卡波姆，而本发明的眼用药物组合物采用聚氧乙烯篦麻油衍 生物并以聚乙烯醇等成分作为增稠剂，具有优于现有技术的效果，可发挥良好的亲水性以 避免环孢素沉淀，并能够降低对眼睛的刺激性。另外，现有技术所提供的采用篦麻油及卡波姆的乳化液呈乳白色而不适用于眼 药，但本发明的乳化剂是透明、无色的；其乳化的油滴直径小于0. 2微米而用聚乙烯醇增加 稠度，使形成为乳化液剂型的眼用药物组合物能够在眼部保持较长时间而不易滑落，亦不 阻碍视野，且可提供给病患者更舒适的感觉。再次，为调整本发明所提供的眼用药物组合物的pH值(亦称「氢离子指数」)，可 采用氢氧化钠将其调整至适用眼药可接受的PH值。本发明的眼用药物组合物的具体处方量如表1所例示。本发明的眼用药物组合物 所采用诸如环孢素A、丙二醇、聚氧乙烯35篦麻油、聚乙烯醇、氯化苯甲烃铵及水的成分组 合可避免环孢素A发生结晶状况且适用于眼睛组织。表 1 由上述说明及所例示的具体处方量可知(1)本发明的眼用药物组合物为形成为可以直接经过0. 2微米过滤器除去细菌的 乳化液剂型，可节省制造时间从而得以降低成本。(2)本发明的眼用药物组合物的形成为透明乳化液剂型，使用时将不会阻碍视野。(3)本发明的眼用药物组合物刺激性低，因此适合施用于眼部。(4)本发明的眼用药物组合物的形成为乳化液剂型且其油滴小于0.2微米，具有 易于吸收、药效快速等微乳化液的特性。由上述可知，本发明的眼用药物组合物为含有环孢素而形成为具有透明、低刺激 性等特性的乳化液剂型，可以提供用以治疗严重干性角膜结膜炎并角结膜上皮病变的患者 的发炎反应的眼用药物，以改善现有眼用药物组合物的缺点，从而达到本发明的目的。尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以 理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换 和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。
权利要求
一种眼用药物组合物，其形成为适合用于眼睛组织的低刺激性透明乳化液，其包括环孢素，所述环孢素包括环孢素A；紧张性调整剂，所述紧张性调整剂选自由丙二醇、甘油、甘露醇及山梨糖醇所组成的组；聚氧乙烯35篦麻油；以及纯水。
2.如权利要求1所述的眼用药物组合物，所述紧张性调整剂为丙二醇。
3.如权利要求2所述的眼用药物组合物，所述环孢素的含量占所述眼用药物组合物的 重量百分比为0.01-0. 40% ；所述丙二醇的含量占所述眼用药物组合物的重量百分比为0. 1-3. 0% ；所述聚氧乙烯35篦麻油的含量占所述眼用药物组合物的重量百分比为0. 1-6. 0%。
4.如权利要求1所述的眼用药物组合物，其进一步包括防腐剂，所述防腐剂选自由氯化苯甲烃铵、苯甲醇、氯化苯甲乙氧铵、氯丁醇、氯甲酚、 对羟基苯甲酸甲酯、苯乙二醇及乙汞硫代水杨酸钠所组成的组；增稠剂，所述增稠剂选自由卡波姆、聚乙烯醇、羟基乙二纤维素或甲基纤维素所组成的组。
5.如权利要求4所述的眼用药物组合物，所述紧张性调整剂为丙二醇； 所述防腐剂为氯化苯甲烃铵；所述增稠剂为聚乙烯醇。
6.如权利要求5所述的眼用药物组合物，所述环孢素的含量占眼用药物组合物的重量 百分比为0. 05-0. 40% ；所述丙二醇的含量占眼用药物组合物的重量百分比为0. 1-3. 0% ； 所述聚氧乙烯35篦麻油的含量占眼用药物组合物的重量百分比为0. 1-6. 0% ； 所述聚乙烯醇的含量占眼用药物组合物的重量百分比为0. 1-6. 0% ； 所述氯化苯甲烃铵的含量占眼用药物组合物的重量百分比为0. 01-0. 02%。
7.如权利要求1至6项中任一项所述的眼用药物组合物，所述环孢素进一步包括一种 或一种以上选自由环孢素B、环孢素C、环孢素D、环孢素E、以及环孢素H所组成的组的寡 肽。
8.如权利要求1至6中任一项所述的眼用药物组合物，其用以治疗干性角膜结膜炎，且 由包装材料以单剂量为单位进行包装。
9.如权利要求8所述的眼用药物组合物，所述环孢素进一步包括一种或一种以上选自 由环孢素B、环孢素C、环孢素D、环孢素E、以及环孢素H所组成的组的寡肽。
10.如权利要求4至6任一项所述的眼用药物组合物，其用以治疗干性角膜结膜炎，且 由包装材料以多剂量为单位进行包装。
全文摘要
本发明提供了一种低刺激性透明乳化液剂型以供眼睛或眼睛周围有关组织表面免疫调节及消炎的眼用药物组合物，用于治疗严重干性角膜结膜炎并角结膜上皮病变患者的发炎反应，其形成为乳化液剂型并包含至少一种环孢素、丙二醇及诸如聚氧乙烯35蓖麻油等聚氧乙烯蓖麻油衍生物，且呈透明状并具有低刺激性、稳定而无结晶现象的特征，其适用于眼睛组织等较敏感区域。
文档编号A61P27/02GK101897949SQ20101011988
公开日2010年12月1日 申请日期2010年2月24日 优先权日2010年2月24日
发明者吴佩桦, 张天赐, 洪伊珊, 萧义明, 陈嘉真 申请人:温士顿医药股份有限公司