专利名称：析出结晶药物缓控释微球粒及其制备方法
技术领域：
本发明属于口服药物制剂领域内的一种制粒方法，尤其涉及一种析出结晶药物缓 控释微球粒的制备方法；此外，本发明还涉及由该方法制得的析出结晶药物缓控释微球粒。
背景技术：
长期以来，在药物制剂领域尤其是口服固体制剂领域，为克服在制剂产品研发过 程中由微粉和粉末状原料药或辅料的粉体性质带来的各种问题，譬如制剂终产品的活性药 物成分均勻度不佳、片剂处方的耐压性不好(粉体流动性差)、物料损失较大和生产过程中 扬尘较大等，通常会考虑先通过湿法或干法等不同的途径对粉末状原材料进行制粒后再进 行混勻、压片或包衣、装胶囊等步骤，以改善上述所列固体制剂过程中常见的问题。而制粒 的直接结果就是将粉体流动性较差的粉末状原材料改造成流动性较好的类球状颗粒，粒径 通常在0. 5到2mm。尽管如此，要通过以上所述常规的制粒方法合成粒径小于0. 5mm的颗粒 以获得更好的药物释放表面积和胶囊载入量是有较大困难的，同时，制出颗粒的形状只是 不很规则的类似球体形状且颗粒表面也很不规则，易造成颗粒与颗粒间药物释放速率的较 大差别。另外，在合成缓控释药物颗粒时，往往需要两步完成，即制粒后再进行缓控释膜包 衣，从而造成生产时间和成本上的直接负面影响。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种析出结晶药物缓控释微球粒及其制备方法， 以获得范围更大的颗粒粒径、更加近似于球体的颗粒形状、更规则和光滑的颗粒表面以及 更可控的药物体内外释放速率，且该方法能减少生产时间并降低生产成本。为了解决上述技术问题，本发明提供一种析出结晶药物缓控释微球粒，包括以下 重量份的组分水难溶性药物4. 0-9. 0份、缓控释聚合物0. 1-2. 0份和微球粒架桥剂1-4. 0 份。所述水难溶性药物是在水中溶解度小于0. 01mg/mL的所有药物化合物，优选为硝 苯地平或速尿；所述缓控释聚合物是能够减缓药物在人体内的释放速度或将药物在人体内 的释放控制在一定时间内的聚合物，该缓控释聚合物优选石蜡、聚苯乙烯、甲基纤维素、乙 基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚氧乙烯、甲基丙烯酸共聚物、丙烯酸树脂系列聚合物、邻苯 二甲酸聚乙烯醇或聚乳酸_丙交酯；所述微球粒架桥剂是在药物微球粒形成过程中能起到 将药物微晶混悬液中分散的药物微晶体通过毛细管张力相对聚集起来的作用，并最终形成 药物微球粒的具一定挥发性的液状物质，所述微球粒架桥剂优选桉油醇、石蜡油、樟脑油、 薄荷油、橄榄油、葡萄籽油或菜籽油。此外，本发明还提供该析出结晶药物缓控释微球粒的制备方法，该方法以反相溶 剂结晶析出方法并结合缓控释聚合物溶剂挥发制粒法一步完成药物微球化(一步微球制 粒)。同时，可以通过对处方和关键工艺参数的控制获得较0. 5到2mm的范围更大的颗粒粒 径、更加近似于球体的颗粒形状、更规则和光滑的颗粒表面以及更可控的药物体内外释放速率。如图1所示，本发明析出结晶药物缓控释微球制粒法主要包括如下步骤(1)将水难溶性药物溶解在该药物的良溶剂中形成1-20% (w/v，质量体积百分 比)的药物溶液；(2)将上述药物溶液加入该药物的反相溶剂中并搅拌以形成该药物的微晶体；该 药物溶液与该反相熔剂的体积比为1 (5-1000)；(3)待药物微晶体在其反相溶剂中的混悬液完全形成并稳定后，往该微晶混悬液 里加入事先制备好的含有缓控释聚合物、微球粒架桥剂及溶剂的溶液，并保持搅拌以形成 药物微球粒；该溶液中缓控释聚合物或微球粒架桥剂的浓度为1-40% (w/v)，缓控释聚合 物与微球粒架桥剂的比例为1 (0.1-1);(4)待药物微球粒完全形成，同时用于溶解缓控释聚合物及微球粒架桥剂的溶剂 完全挥发后，停止搅拌，然后将药物微球粒由药物的反相溶剂中过滤出来并干燥。步骤(1)中，所述水难溶性药物是在水中溶解度小于0. 01mg/mL的所有药物化合 物，优选为硝苯地平或速尿；所述药物的良溶剂为良溶剂极性与药物化合物相似的溶剂，该 药物化合物在该溶剂中的溶解度较高，例如丙酮就是某些水难溶药物如硝苯地平和速尿等 化合物的良溶剂，良溶剂可以是丙酮、乙醇、甲醇、异丙醇和PEG等。所述将水难溶性药物溶 解在该药物的良溶剂中，可采用加热帮助溶解，该加热温度应低于使用的良溶剂的沸点，该 加热温度不高于150°C。步骤(2)中，所述反相溶剂是极性与该药物相反的溶剂，该药物在该溶剂中的溶 解度较低，例如纯化水或去离子水即水难溶药物如硝苯地平和速尿等化合物的反相溶剂。 所述搅拌的速度为1000-4000RPM，该搅拌的时间为0. 5-2小时，通过控制该搅拌的速度来 控制形成的微晶体的晶体粒径。步骤(3)中，所述缓控释聚合物是能够减缓药物在人体内的释放速度或将药物在 人体内的释放控制在一定时间内的聚合物，该缓控释聚合物可以是石蜡、聚苯乙烯、甲基纤 维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚氧乙烯、甲基丙烯酸共聚物、丙烯酸树脂系列聚合 物(Eudragit RL，RS，L，S等)、邻苯二甲酸聚乙烯醇(PVAP)和聚乳酸-丙交酯(PLGA)等； 所述微球粒架桥剂是在药物微球粒形成过程中能起到将药物微晶混悬液中分散的药物微 晶体通过毛细管张力相对聚集起来的作用，并最终形成药物微球粒的具一定挥发性的液状 物质，所述微球粒架桥剂可以是桉油醇、石蜡油、樟脑油、薄荷油、橄榄油、葡萄籽油、菜籽油 和其它有一定挥发性的液状物质；该溶液中的溶剂是对微球粒架桥剂和缓控释聚合物均有 比较好的溶解性且具一定挥发性的液状有机化合物，该溶剂可以是氯仿、异丙醇、甲醇、乙 醇和二氯甲烷等。步骤⑶中，所述搅拌的速度为1000-4000RPM，该搅拌的时间为0. 5-2小 时；所述药物微球粒的粒径通过对步骤(3)搅拌速度的控制和调整微球粒架桥剂在含有缓 控释聚合物、微球粒架桥剂及溶剂的溶液中的浓度1-40% (w/v)加以控制。步骤(4)中，所述干燥是在30-60 V下干燥24-48小时。步骤(4)完成后，所述药物由该药物微球粒中释放出来的速度通过选择药物和所 采用的缓控释聚合物的类型和/或调整药物与缓控释聚合物的比例以及药物与微球粒架 桥剂的比例加以控制，该药物与缓控释聚合物的比例为1 (0.1-1)，该药物与微球粒架桥 剂的比例为1 (0.1-1)。
本发明与普通制粒方法相比，有如下有益效果1.对比当前常用的湿发制粒再薄膜包衣以合成药物缓控释微丸的工艺方法，本发 明药物制粒法更简便易行，并显著缩短了整个制粒工艺的时间。2.图2所示是未使用本发明微球制粒法制粒之前的原料药原粉末和采用本发明 方法制粒后的药物微球颗粒的图片。图3则是制粒前药物晶体颗粒和制粒后微球颗粒的扫 描电子显微镜(Scanning ElectronMicroscope or SEM)对比图。由图2和图3可见，通过 使用本发明微球制粒法，可以获得近似球体的药物微球粒，显著地改善了药物的干粉流动 性，从而显著地提高药物本身原来欠缺的压片时的可压性和装胶囊时的加料均勻度。3.本发明制粒法相对于其它制粒方法，更容易通过对处方和工艺参数的控制实现 预期的药物微球颗粒粒径和药物由微球颗粒释放出来的释放速度。
图1是本发明析出结晶药物缓控释微球制粒法的工艺流程图；图2是采用本发明方法前后的药物示意图，图2 (a)是制粒之前的粉末状原料药示 意图，图2(b)是采用本发明制粒方法后的药物微球颗粒示意图；图3是制粒前药物晶体颗粒和制粒后药物微球颗粒的扫描电子显微镜(Scanning Electron Microscope or SEM)对比示意图，图3 (a)是制粒之前的原料药晶状颗粒示意图， 图3(b)是采用本发明制粒方法后的药物微球颗粒示意图；图4是本发明实施例1中硝苯地平原料药、胶囊和使用不同控制释放聚合物制备 的药物微球粒的溶出度比较示意图；图5是本发明实施例1中不同药物缓控释聚合物用量对硝苯地平由其微球粒中释 放的释放速度的影响示意图；图5(a)是不同药物与丙烯酸树脂RL/RS比例的微球粒中硝苯 地平溶出度的比较示意图；图5(b)是不同药物与丙烯酸树脂RL/RS比例的微球粒中硝苯地 平溶出度和纯硝苯地平粉末的溶出度比较示意图；图5(c)是不同药物与聚乳酸_丙交酯 (PLGA)比例的微球粒中硝苯地平溶出度的比较示意图；图6是本发明实施例1中搅拌速度对药物微球粒溶出度的影响示意图；图4-图6中，NF为硝苯地平，RL为丙烯酸树脂RL，RS为丙烯酸树脂RS，PLGA为 聚乳酸_丙交酯；图7是本发明实施例2中在微球架桥剂/缓控释聚合物溶液中的缓控释聚合物浓 度和在速尿微球粒中的缓控释聚合物浓度的线性关系图(结果为丙烯酸树脂RS、聚苯乙烯 和聚乳酸_丙交酯三种缓控释聚合物的结果的平均值)；图8是本发明实施例2中速尿微球粒的SEM图片，其中，(a)速尿在反相溶剂中形 成的微晶体；(b)含丙烯酸树脂RS(7% w/w，质量百分比)的速尿微球粒；(c) 2小时溶出实 验后的含丙烯酸树脂RS(7%w/w)的速尿微球粒；(d)含聚苯乙烯(7%w/w)的速尿微球粒； (e) 2小时溶出实验后的含聚苯乙烯(7%w/w)的速尿微球粒；(f)含聚苯乙烯(7%w/w)的 速尿微球粒显示了均勻的粒径分布；图9是本发明实施例2中含聚乳酸-丙交酯(7% w/w)的速尿微球粒的SEM图片， 其中，(a)溶出实验前的微球粒；(b)放大的溶出实验前的微球粒表面；(c)6小时溶出实验 后的含聚乳酸-丙交酯PLGA (7% w/w)的速尿微球粒；(d)放大的微球粒(c)的表面；
图10是本发明实施例2中含不同浓度的丙烯酸树脂RS的速尿微球粒的药物溶出 度比较示意图；图11是本发明实施例2中含不同浓度的聚苯乙烯的速尿微球粒的药物溶出度比 较示意图；图12是本发明实施例2中含不同浓度的聚乳酸_丙交酯的速尿微球粒的药物溶 出度比较示意图；图13是本发明实施例2中含不同缓控释聚合物(丙烯酸树脂RS(EUdragit RS)、 聚苯乙烯(Polystyrene)和聚乳酸-丙交酯(PLGA))的速尿微球粒的药物溶出度和速尿混 悬液(Suspension)及口服片剂原研药(Lasix Retard)的药物溶出度的比较示意图；图14是本发明实施例2中不同搅拌速度下制备的速尿微球粒的药物溶出度的比 较示意图。
具体实施例方式下面通过实施例对本发明作进一步详细的说明实施例1 在加热到55°C下配制(W/V)硝苯地平的丙酮溶液。然后将加热并完全溶解澄 清的硝苯地平的丙酮溶液在高速搅拌下(1000RPM)并在室温下加入到纯化水中(硝苯地平 的丙酮溶液与纯化水的体积比为1 500)，并在高速搅拌下等待0.5小时，直至硝苯地平微 晶体完全析出，而硝苯地平的良溶剂丙酮基本挥发完毕。之后将事先配制好的微球粒架桥 剂(该实施例中采用桉油醇)和药物缓控释聚合物(该实施例中采用丙烯酸树脂RL)在氯 仿中的溶液(该溶液中缓控释聚合物的浓度为10%，微球粒架桥剂的浓度为15% )慢慢在 高速搅拌下(1000RPM)加入到硝苯地平微晶体在水中形成的微晶混悬液中。待含微球粒架 桥剂和缓控释聚合物的溶液加入完全后，保持高速搅拌(1000RPM)，直至黄色球状的硝苯地 平微球粒在水相中形成且微球粒粒径不再继续增长，并且氯仿和架桥剂基本由体系中挥发 干净。完全停止搅拌，并通过抽滤回收硝苯地平微球粒于玻璃培养皿中，然后用纯化水清洗 3遍后在40°C下干燥硝苯地平微球粒48小时。干燥后的硝苯地平微球粒用于SEM成像、微 球粒粒径、颗粒流动性和溶出度等研究。不同组合和使用比例的微球粒架桥剂/缓控释聚 合物溶液处方(见表1中处方1-4)在研究被使用以求获得不同的硝苯地平微球粒的药物 释放速度控制效果(见图4和图5)。同时，也采用同样的药物微球粒制备方法在不同搅拌 速度下制备了硝苯地平微球粒并同时考察了搅拌速度对硝苯地平微球粒的粒径和药物溶 出度的影响(见表2和图6)。表1硝苯地平微球粒处方 表1中，NF为硝苯地平；RL为丙烯酸树脂RL ；RS为丙烯酸树脂RS ；PLGA为聚乳
酸-丙交酯。表2搅拌速度对微球粒粒径的影响 表2中的处方编号根据表1的处方。实施例2 在加热到55°C下配制20% (W/V)硝苯地平的丙酮溶液。然后将加热并完全溶解 澄清的硝苯地平的丙酮溶液在高速搅拌下(4000RPM)并在室温下加入到纯化水中(硝苯地 平的丙酮溶液与纯化水的体积比为1 5)，并在高速搅拌下等待2小时，直至硝苯地平微晶 体完全析出，而硝苯地平的良溶剂丙酮基本挥发完毕。之后将事先配制好的微球粒架桥剂 (该实施例中采用薄荷油)和药物缓控释聚合物(该实施例中采用丙烯酸树脂RS)在氯仿 中的溶液(该溶液中缓控释聚合物的浓度为1%，微球粒架桥剂的浓度为10% )慢慢在高 速搅拌下(4000RPM)加入到硝苯地平微晶体在水中形成的微晶混悬液中。待含微球粒架桥 剂和缓控释聚合物的溶液加入完全后，保持高速搅拌(4000RPM)，直至黄色球状的硝苯地平 微球粒在水相中形成且微球粒粒径不再继续增长，并且氯仿和架桥剂基本由体系中挥发干 净。完全停止搅拌，并通过抽滤回收硝苯地平微球粒于玻璃培养皿中，然后用纯化水清洗3 遍后在60°C下干燥硝苯地平微球粒24小时。干燥后的硝苯地平微球粒用于SEM成像、微球粒粒径、颗粒流动性和溶出度等研究。不同组合和使用比例的微球粒架桥剂/缓控释聚合 物溶液处方(见表1中处方5-9)在研究被使用以求获得不同的硝苯地平微球粒的药物释 放速度控制效果(见图4和图5)。同时，也采用同样的药物微球粒制备方法在不同搅拌速 度下制备了硝苯地平微球粒并同时考察了搅拌速度对硝苯地平微球粒的粒径和药物溶出 度的影响(见表2和图6)。实施例3 在加热到55°C下配制10% (W/V)硝苯地平的丙酮溶液。然后将加热并完全溶解 澄清的硝苯地平的丙酮溶液在高速搅拌下(2000RPM)并在室温下加入到纯化水中(硝苯地 平的丙酮溶液与纯化水的体积比为1 1000)，并在高速搅拌下等待1小时，直至硝苯地平 微晶体完全析出，而硝苯地平的良溶剂丙酮基本挥发完毕。之后将事先配制好的微球粒架 桥剂(该实施例中采用橄榄油)和药物缓控释聚合物(该实施例中采用聚乳酸_丙交酯) 在氯仿中的溶液(该溶液中缓控释聚合物的浓度为40%，微球粒架桥剂的浓度为35% )慢 慢在高速搅拌下(2000RPM)加入到硝苯地平微晶体在水中形成的微晶混悬液中。待含微球 粒架桥剂和缓控释聚合物的溶液加入完全后，保持高速搅拌(2000RPM)，直至黄色球状的硝 苯地平微球粒在水相中形成且微球粒粒径不再继续增长，并且氯仿和架桥剂基本由体系中 挥发干净。完全停止搅拌，并通过抽滤回收硝苯地平微球粒于玻璃培养皿中，然后用纯化水 清洗3遍后在55°C下干燥硝苯地平微球粒30小时。干燥后的硝苯地平微球粒用于SEM成 像、微球粒粒径、颗粒流动性和溶出度等研究。不同组合和使用比例的微球粒架桥剂/缓控 释聚合物溶液处方(见表1中处方10-13)在研究被使用以求获得不同的硝苯地平微球粒 的药物释放速度控制效果(见图4和图5)。同时，也采用同样的药物微球粒制备方法在不 同搅拌速度下制备了硝苯地平微球粒并同时考察了搅拌速度对硝苯地平微球粒的粒径和 药物溶出度的影响(见表2和图6)。实施例4 在加热到55°C下配制5% (W/V)速尿的丙酮溶液。然后将加热并完全溶解澄清 的速尿的丙酮溶液在高速搅拌下(1000RPM)并在室温下加入到去离子水中(速尿的丙酮 溶液与去离子水的体积比为1 500)，并在高速搅拌下等待0.5小时，直至速尿微晶体完 全析出，而速尿的良溶剂丙酮基本挥发完毕。之后将事先配制好的微球粒架桥剂(该实施 例中采用桉油醇)和药物控释聚合物(该实施例中采用聚苯乙烯)在氯仿中的溶液(该 溶液中缓控释聚合物的浓度为10%，微球粒架桥剂的浓度为15% )慢慢地在高速搅拌下 (1000RPM)加入到速尿微晶体在水中形成的微晶混悬液中。待含微球粒架桥剂和缓控释聚 合物的溶液加入完全后，保持高速搅拌(1000RPM)，直至白色到米色球状的速尿微球粒在水 相中形成且微球粒粒径不再继续增长，并且氯仿和架桥剂基本由体系中挥发干净。完全停 止搅拌，并通过抽滤回收速尿微球粒于玻璃培养皿中，然后用纯化水清洗3遍后在30°C下 干燥速尿微球粒48小时。干燥后的速尿微球粒用于SEM成像、微球粒粒径和溶出度等研究。 不同组合和使用比例的微球架桥剂/聚合物溶液处方(见表3中处方1-4 ；另速尿微球粒 终产物中缓控释聚合物的含量与制粒过程中使用的微球架桥剂/缓控释聚合物溶液中缓 控释聚合物的浓度的关系详见图7)在研究中被使用以求获得不同外观的速尿微球粒(见 图8和图9)和不同的速尿微球粒的药物释放速度控制效果(见图10-13)。同时，也采用同 样的药物微球粒制备方法在不同搅拌速度下制备了速尿微球粒并同时考察了搅拌速度对速尿微球粒药物溶出度的影响(图14)。
表3速尿微球粒处方 *表3中，FU为速尿；Polystyrene为聚苯乙烯；Eudragit RS为丙烯酸树脂RS ； PLGA为聚乳酸-丙交酯。实施例5 在加热到55°C下配制20% (W/V)速尿的丙酮溶液。然后将加热并完全溶解澄清 的速尿的丙酮溶液在高速搅拌下(4000RPM)并在室温下加入到去离子水中(速尿的丙酮溶 液与去离子水的体积比为1 5)，并在高速搅拌下等待2小时，直至速尿微晶体完全析出， 而速尿的良溶剂丙酮基本挥发完毕。之后将事先配制好的微球粒架桥剂(该实施例中采用 樟脑油)和药物控释聚合物(该实施例中采用丙烯酸树脂RS)在氯仿中的溶液(该溶液中 缓控释聚合物的浓度为10%，微球粒架桥剂的浓度为)慢慢地在高速搅拌下(4000RPM) 加入到速尿微晶体在水中形成的微晶混悬液中。待含微球粒架桥剂和缓控释聚合物的溶液 加入完全后，保持高速搅拌(4000RPM)，直至白色到米色球状的速尿微球粒在水相中形成且 微球粒粒径不再继续增长，并且氯仿和架桥剂基本由体系中挥发干净。完全停止搅拌，并通 过抽滤回收速尿微球粒于玻璃培养皿中，然后用纯化水清洗3遍后在60°C下干燥速尿微球 粒24小时。干燥后的速尿微球粒用于SEM成像、微球粒粒径和溶出度等研究。不同组合和 使用比例的微球架桥剂/聚合物溶液处方(见表3中处方5-8 ；另速尿微球粒终产物中缓 控释聚合物的含量与制粒过程中使用的微球架桥剂/缓控释聚合物溶液中缓控释聚合物 的浓度的关系详见图7)在研究中被使用以求获得不同外观的速尿微球粒(见图8和图9) 和不同的速尿微球粒的药物释放速度控制效果(见图10-13)。同时，也采用同样的药物微 球粒制备方法在不同搅拌速度下制备了速尿微球粒并同时考察了搅拌速度对速尿微球粒 药物溶出度的影响(图14)。实施例6 在加热到55°C下配制10% (W/V)速尿的丙酮溶液。然后将加热并完全溶解澄清 的速尿的丙酮溶液在高速搅拌下(2000RPM)并在室温下加入到纯化水中(速尿的丙酮溶液 与纯化水的体积比为1 1000)，并在高速搅拌下等待1小时，直至速尿微晶体完全析出，而速尿的良溶剂丙酮基本挥发完毕。之后将事先配制好的微球粒架桥剂(该实施例中采用 葡萄籽油)和药物控释聚合物(该实施例中采用聚乳酸-丙交酯)在氯仿中的溶液(该 溶液中缓控释聚合物的浓度为30%，微球粒架桥剂的浓度为40% )慢慢地在高速搅拌下 (2000RPM)加入到速尿微晶体在水中形成的微晶混悬液中。待含微球粒架桥剂和缓控释聚 合物的溶液加入完全后，保持高速搅拌(2000RPM)，直至白色到米色球状的速尿微球粒在水 相中形成且微球粒粒径不再继续增长，并且氯仿和架桥剂基本由体系中挥发干净。完全停 止搅拌，并通过抽滤回收速尿微球粒于玻璃培养皿中，然后用纯化水清洗3遍后在55°C下 干燥速尿微球粒30小时。干燥后的速尿微球粒用于SEM成像、微球粒粒径和溶出度等研 究。不同组合和使用比例的微球架桥剂/聚合物溶液处方(见表3中处方9-12 ；另速尿 微球粒终产物中缓控释聚合物的含量与制粒过程中使用的微球架桥剂/缓控释聚合物溶 液中缓控释聚合物的浓度的关系详见图7)在研究中被使用以求获得不同外观的速尿微球 粒(见图8和图9)和不同的速尿微球粒的药物释放速度控制效果(见图10-13)。同时，也 采用同样的药物微球粒制备方法在不同搅拌速度下制备了速尿微球粒并同时考察了搅拌 速度对速尿微球粒药物溶出度的影响(图14)。
权利要求
一种析出结晶药物缓控释微球粒，其特征在于，包括以下重量份的组分水难溶性药物4.0-9.0份、缓控释聚合物0.1-2.0份和微球粒架桥剂1-4.0份。
2.如权利要求1所述的析出结晶药物缓控释微球粒，其特征在于，所述水难溶性药物 是在水中溶解度小于0. 01mg/mL的所有药物化合物，该水难溶性药物为硝苯地平或速尿； 所述缓控释聚合物是能够减缓药物在人体内的释放速度或将药物在人体内的释放控制在 一定时间内的聚合物，该缓控释聚合物是石蜡、聚苯乙烯、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基 甲基纤维素、聚氧乙烯、甲基丙烯酸共聚物、丙烯酸树脂系列聚合物、邻苯二甲酸聚乙烯醇 或聚乳酸_丙交酯；所述微球粒架桥剂是在药物微球粒形成过程中能起到将药物微晶混悬 液中分散的药物微晶体通过毛细管张力相对聚集起来的作用，并最终形成药物微球粒的具 一定挥发性的液状物质，所述微球粒架桥剂是桉油醇、石蜡油、樟脑油、薄荷油、橄榄油、葡 萄籽油、菜籽油或其它有一定挥发性的液状物质。
3.—种如权利要求1或2所述的析出结晶药物缓控释微球粒的制备方法，其特征在于， 包括如下步骤(1)将水难溶性药物溶解在该药物的良溶剂中形成1-20%(w/v)的药物溶液；(2)将上述药物溶液加入该药物的反相溶剂中并搅拌以形成该药物的微晶体；该药物 溶液与该反相熔剂的体积比为1 (5-1000)；(3)待药物微晶体在其反相溶剂中的混悬液完全形成并稳定后，往该微晶混悬液里加 入事先制备好的含有缓控释聚合物、微球粒架桥剂及溶剂的溶液，并保持搅拌以形成药物 微球粒；该溶液中缓控释聚合物或微球粒架桥剂的浓度为1-40% (w/v)，缓控释聚合物与 微球粒架桥剂的比例为1 (0.1-1);(4)待药物微球粒完全形成，同时用于溶解缓控释聚合物及微球粒架桥剂的溶剂完全 挥发后，停止搅拌，然后将药物微球粒由药物的反相溶剂中过滤出来并干燥。
4.如权利要求3所述的析出结晶药物缓控释微球粒的制备方法，其特征在于步骤(1) 中，所述水难溶性药物是在水中溶解度小于0. Olmg/mL的所有药物化合物，该水难溶性药 物为硝苯地平或速尿；所述药物的良溶剂为极性与该药物相似的溶剂，该药物在该溶剂中 的溶解度较高，该药物的良溶剂是丙酮、乙醇、甲醇、异丙醇或PEG。
5.如权利要求3或4所述的析出结晶药物缓控释微球粒的制备方法，其特征在于步 骤(1)中，所述将水难溶性药物溶解在该药物的良溶剂中，可采用加热帮助溶解，该加热温 度应低于使用的良溶剂的沸点，该加热温度不高于150°C。
6.如权利要求3所述的析出结晶药物缓控释微球粒的制备方法，其特征在于步骤(2) 中，所述反相溶剂是极性与该药物相反的溶剂，该药物在该溶剂中的溶解度较低，该反相溶 剂是纯化水或去离子水。
7.如权利要求3或6所述的析出结晶药物缓控释微球粒的制备方法，其特征在于步 骤(2)中，所述搅拌的速度为1000-4000RPM，该搅拌的时间为0.5-2小时，通过控制该搅拌 的速度来控制形成的微晶体的晶体粒径。
8.如权利要求1所述的析出结晶药物缓控释微球粒的制备方法，其特征在于步骤(3) 中，所述缓控释聚合物是能够减缓药物在人体内的释放速度或将药物在人体内的释放控制 在一定时间内的聚合物，该缓控释聚合物是石蜡、聚苯乙烯、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙 基甲基纤维素、聚氧乙烯、甲基丙烯酸共聚物、丙烯酸树脂系列聚合物、邻苯二甲酸聚乙烯醇或聚乳酸_丙交酯；所述微球粒架桥剂是在药物微球粒形成过程中能起到将药物微晶混 悬液中分散的药物微晶体通过毛细管张力相对聚集起来的作用，并最终形成药物微球粒的 具一定挥发性的液状物质，所述微球粒架桥剂是桉油醇、石蜡油、樟脑油、薄荷油、橄榄油、 葡萄籽油、菜籽油或其它有一定挥发性的液状物质；该溶液中的溶剂是对微球粒架桥剂和 缓控释聚合物均有比较好的溶解性且具一定挥发性的液状有机化合物，该溶剂为氯仿、异 丙醇、甲醇、乙醇或二氯甲烷。
9.如权利要求3或8所述的析出结晶药物缓控释微球粒的制备方法，其特征在于步 骤(3)中，所述搅拌的速度为1000-4000RPM，该搅拌的时间为0. 5-2小时；所述药物微球粒 的粒径通过对步骤(3)搅拌速度的控制和调整微球粒架桥剂在含有缓控释聚合物、微球粒 架桥剂及溶剂的溶液中的浓度1-40% (w/v)加以控制。
10.如权利要求3所述的析出结晶药物缓控释微球粒的制备方法，其特征在于步骤 (4)完成后，所述药物由该药物微球粒中释放出来的速度通过选择药物和所采用的缓控释 聚合物的类型和/或调整药物与缓控释聚合物的比例以及药物与微球粒架桥剂的比例加 以控制，该药物与缓控释聚合物的比例为1 (0.1-1)，该药物与微球粒架桥剂的比例为 1 (0. 1-1)。
全文摘要
本发明公开了一种析出结晶药物缓控释微球粒，包括以下重量份的组分水难溶性药物4-9份、缓控释聚合物0.1-2份和微球粒架桥剂1-4份。此外，本发明还公开了该析出结晶药物缓控释微球粒的制备方法，包括如下步骤1)将水难溶性药物溶解在良溶剂中形成药物溶液；2)将该药物溶液加入该药物的反相溶剂中并搅拌；3)待药物微晶体在其反相溶剂中的混悬液完全形成并稳定后，加入含缓控释聚合物、微球粒架桥剂及溶剂的溶液，并搅拌；4)待药物微球粒完全形成，同时用于溶解缓控释聚合物及微球粒架桥剂的溶剂完全挥发后，停止搅拌，再将药物微球粒过滤并干燥。采用该方法可获得范围更大的颗粒粒径、更规则和光滑的颗粒表面及更可控的药物体内外释放速率。
文档编号A61K31/635GK101874784SQ20101012842
公开日2010年11月3日 申请日期2010年3月18日 优先权日2010年3月18日
发明者慕晓军, 李宁 申请人:贝沃特医药技术(上海)有限公司