专利名称：一种银杏内酯b固体分散体的制备方法
技术领域：
本发明涉及医药领域，具体涉及一种银杏内酯B固体分散体的制备方法。
背景技术：
银杏叶为银杏科植物银杏Ginkgo biloba L.的干燥叶，银杏叶中含有黄酮类、萜类、酚类、生物碱类、聚异戊二烯、多糖等多种具有药理作用的活性成分。银杏提取物(GBE) 具有相当强烈的抗氧化作用，能消除生物体内过剩的自由基，阻止体内脂质过氧化，提高肌体免疫能力，促进血液循环及脑代谢，同时还具有抗衰老、防止神经系统疾病等功能。目前认为GBE主要的活性成分是银杏黄酮类和银杏萜内酯类，其中银杏萜内酯是一种血小板活化因子(PFA)拮抗剂，因此GBE可主要用于治疗冠心病、心绞痛、早老性痴呆症及增强记忆功能等。研究发现银杏内酯B是有效单体，是银杏叶中的主要活性成分，是迄今发现的最强的血小板活化因子拮抗剂，安全性好，具有抗缺血、抗血栓作用，是一种心脑血管保护的创新化学药。随着银杏叶中某些有效成分的明确化，如银杏内酯B对PFA的拮抗作用最强，具有单一有效成分的银杏新药成为近几年来法国、英国、德国和美国等国家竞相开发的目标。然而，由于银杏内酯B在水和胃酸性环境中不易溶出的特点，导致了银杏内酯B经口服给药后，生物利用度极低，因此，限制了银杏内酯B 口服类药物制剂的开发进程。中国发明专利CN200710020096. 8公开了一种高生物利用度的银杏内酯类药物的口服制剂及其制备方法；发明专利CN200610126051. 4公开了一种银杏内酯B缓释制剂及其制备方法；发明专利CN200710020095. 3公开了一种银杏内酯类药物的胃漂浮片及其制备方法。以上发明专利皆为主药银杏内酯或银杏内酯B同辅料简单混勻后，经制粒、压片等工序，制成临床适宜的剂型，并未解决银杏内酯B 口服类药物生物利用度低的问题。
发明内容
本发明针对银杏内酯B 口服难吸收和生物利用度不高的问题，提供一种银杏内酯 B固体分散体的制备方法，通过采用固体分散体技术，解决了银杏内酯B 口服给药生物利用度低的难题，提高了银杏内酯B 口服给药的生物利用度，充分发挥其治疗作用。为了实现上述发明目的，本发明采用如下方案—种银杏内酯B固体分散体的制备方法，包括以下步骤步骤1 将银杏内酯B与聚维酮混合均勻，溶于70% -100%乙醇；步骤2 将步骤1制备的溶液进行减压回收溶剂，于60 80°C干燥1 Mh。本发明所述制备方法采用固体分散体技术，运用溶剂法进行主药和辅料的溶解， 然后，回收溶剂制备成固体分散体，该方法制备的固体分散体能有效增加银杏内酯B在机体内的生物利用度。优选地，步骤1所述银杏内酯B与聚维酮的重量比为1 1-10。优选地，步骤2所述干燥为真空干燥或喷雾干燥。
更优选地，步骤2之后还包括粉碎、过筛步骤。更优选地，所述过筛为过60目筛。在本发明中，步骤1所述聚维酮为聚维酮k-90、聚维酮K-15、聚维酮K-25、聚维酮 K-沈、聚维酮K-27、聚维酮K-观、聚维酮K-四、聚维酮k-30、聚维酮K-31、聚维酮K-32、乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物中的任意一种或者两种以上的组合。本发明还提供根据所述制备方法制备的银杏内酯B固体分散体。本发明所述银杏内酯B固体分散体中加入崩解剂、填充剂和润滑剂经粉碎、过筛、 混合、制粒、干燥、整粒、压片或填装胶囊等部分或全部工序制成相应的口服制剂如片剂、胶囊等。本发明所述制备方法制备的银杏内酯B固体分散体，采用Beagle犬进行生物利用度试验，对犬灌胃给药与静脉注射本发明所述银杏内酯B固体分散50mg/只，数据经DAS 软件进行参数模型拟合，结果显示灌胃给药与静脉注射本发明所述银杏内酯B固体分散其达峰浓度(Cmax)分别为0. 209,3. 37ang/L，其分布半衰期(t1/2a)分别为0. 882、0. 099h， 消除半衰期(t1/2e)分别为53.623、1.603h，分布药时曲线下面积(AUC(cl_t))分别为0. 782、 2.011mg/L*h，AU(V00)分别为1. 177>2. 18ang/L*h，灌胃给药其绝对生物利用度(F)为 69. 52士 18. 36%，静脉给药生物利用度为100%。表明银杏内酯B经本发明所述方法制成固体分散体后，有效的提高了其生物利用度。本发明所述银杏内酯B固体分散体的制备方法工艺简单，成本低廉，选用的溶剂来源广泛，不影响银杏内酯B的溶出，可改善银杏内酯B在体内的生物利用度和稳定性，具有广泛的工业应用前景。
图1为本发明所述银杏内酯B固体分散体灌胃给药的浓度-时间曲线图；图2为本发明所述银杏内酯B固体分散体静脉给药的浓度-时间曲线图。
具体实施例方式本发明公开了一种银杏内酯B固体分散体的制备方法，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现生产应用。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明的保护范围之内。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。下面结合实施例，进一步阐述本发明实施例1 制备银杏内酯B固体分散体取150g银杏内酯B、150g聚维酮k-30(PVPk_30)进行混合，并向其中加入适量 75%乙醇，使之完全溶解，制得溶液I ；将溶液I搅拌30 60min，进行减压回收溶剂，于 80°C真空干燥他，得到固体分散物，然后将分散物粉碎过筛(60目筛)，即得银杏内酯B固体分散体。实施例2 制备银杏内酯B固体分散体取150g银杏内酯B、300g聚维酮k-30(PVPk_30)进行混合，并向其中加入适量90 %乙醇，使之完全溶解，制得溶液I ；将溶液I搅拌30 60min，进行减压回收溶剂，于 70°C真空干燥12h，得到固体分散物，然后将分散物粉碎过筛(60目筛)，即得银杏内酯B固体分散体。实施例3 制备银杏内酯B固体分散体取150g银杏内酯B、450g聚维酮k-30(PVPk_30)进行混合，并向其中加入适量 95%乙醇，使之完全溶解，制得溶液I ；将溶液I搅拌30 60min，进行减压回收溶剂，于 80°C真空干燥18h，得到固体分散物，然后将分散物粉碎过筛(60目筛)，即得银杏内酯B固体分散体。实施例4 制备银杏内酯B固体分散体取150g银杏内酯B、300g聚维酮k-15(PVPk_M)进行混合，并向其中加入适量 80%乙醇，使之完全溶解，制得溶液I ；将溶液I搅拌30 60min，进行减压回收溶剂，于 78°C喷雾干燥池，得到固体分散物，然后将分散物粉碎过筛(60目筛)，即得银杏内酯B固体分散体。实施例5 制备银杏内酯B固体分散体取150g银杏内酯B、450g聚维酮k-30(PVPk_30)进行混合，并向其中加入适量无水乙醇，使之完全溶解，制得溶液I ；将溶液I搅拌30 60min，进行减压回收溶剂，于70°C 真空干燥Mh，得到固体分散物，然后将分散物粉碎过筛(60目筛)，即得银杏内酯B固体分散体。实施例6 制备银杏内酯B固体分散体取150g银杏内酯B、225g聚维酮k-30(PVPk_30)进行混合，并向其中加入适量 90%乙醇，使之完全溶解，制得溶液I ；将溶液I搅拌30 60min，进行减压回收溶剂，于 68°C喷雾干燥干燥4h，得到固体分散物，然后将分散物粉碎过筛(60目筛)，即得银杏内酯 B固体分散体。实施例7 制备银杏内酯B固体分散体取150g银杏内酯B、1200g聚维酮k-30(PVPk_30)进行混合，并向其中加入适量 95%乙醇，使之完全溶解，制得溶液I ；将溶液I搅拌45min，进行减压回收溶剂，于75°C喷雾干燥他，得到固体分散物，然后将分散物粉碎过筛(60目筛)，即得银杏内酯B固体分散体。实施例8 制备银杏内酯B固体分散体取150g银杏内酯B、1500g聚维酮k-30(PVPk_30)进行混合，并向其中加入无水乙醇，使之完全溶解，制得溶液I ；将溶液I搅拌60min，进行减压回收溶剂，于72°C喷雾干燥干燥他，得到固体分散物，然后将分散物粉碎过筛(60目筛)，即得银杏内酯B固体分散体。实施例9 制备本发明所述银杏内酯B固体分散体片剂取银杏内酯B固体分散体200. 0g、羧甲基淀粉钠60. Og (40. Og内加，20. Og外加)、 微晶纤维素40. 0g、乳糖100. 0g，先将辅料进行混合，然后用60%乙醇制粒、过筛、整粒，最后加入固体分散体和外加辅料进行总混，混合均勻后，直接压片，即得固体分散体片剂1000片。实施例10 制备本发明所述银杏内酯B固体分散体片剂取银杏内酯B固体分散体200. 0g、羧甲基纤维素钠观.0g、微晶纤维素20. 0g、微粉硅胶4. Og(外加)、硬脂酸镁4. Og(外加)、乳糖144. 0g，进行混合、混合均勻后，采用干法制粒机制粒、过筛、整粒，加入外加辅料进行总混，然后直接压片，即得固体分散体片剂1000 片。实施例11 制备本发明所述银杏内酯B固体分散体片剂取银杏内酯B固体分散体200. 0g、交联聚维酮观.0g、微晶纤维素20. 0g、微粉硅胶 4. Og (外加)、硬脂酸镁4. Og (外加)、乳糖144. 0g，进行混合、混合均勻后，采用干法制粒机制粒、过筛、整粒，加入外加辅料进行总混，然后直接压片，即得固体分散体片剂1000片。实施例12 制备本发明所述银杏内酯B固体分散体胶囊剂取银杏内酯B固体分散体200. 0g、乳糖97. 0g、微粉硅胶1. 5g、硬脂酸镁1. 5g，进行混合、混合均勻后，然后进行填充胶囊，即得固体分散体胶囊剂1000粒。实施例13 本发明所述银杏内酯B固体分散体的生物利用度试验经采用Beagle犬进行试验，研究银杏内酯B固体分散体片的绝对生物利用度。本发明实施例1-8制备的所述银杏内酯B固体分散体对犬灌胃给药与静脉注射50mg/只后， 数据经DAS软件进行参数模型拟合，结果见图1和图2。结果显示，本发明所述银杏内酯B固体分散体灌胃给药其达峰浓度(Cmax)为 0. 209mg/L，其分布半衰期(t1/2a)为0. 882，消除半衰期(t1/2e)为53. 623，分布药时曲线下面积(AUCVt))为0. 782mg/L*h, AUC(。…)为1. 177mg/L*h，犬灌胃给药绝对生物利用度(F) 为 69. 52士 18. 36%。本发明所述银杏内酯B固体分散体经静脉给药达峰浓度(Cmax)为3. 37aiig/L，其分布半衰期(t1/2a)为0.099h，消除半衰期(t1/2P)为1.603h，分布药时曲线下面积(AUC(Q_t)) 为 2. 011mg/L*h，AUC^00)为 2. 18ang/L*h，绝对生物利用度(F)为 100%。表明银杏内酯B在制成固体分散体后，有效的提高了其生物利用度。实施例14 本发明所述方法制备的银杏内酯B固体分散体的生物利用度试验对其他型号的聚维酮，如聚维酮k-90、聚维酮K-15、聚维酮K-25、聚维酮K46、聚维酮K-27、聚维酮K-观、聚维酮K-四、聚维酮k-30、聚维酮K-31、聚维酮K-32、乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物中，任选其中一种以及选取两种以上的组合，用本发明所述方法制备银杏内酯B固体分散体，经体外溶出度试验，与聚维酮K-30的差别无显著统计学意义。说明聚维酮各种型号与银杏内酯B通过本发明所述方法制备的固体分散体均能达到增加其生物利用度的效果。以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
权利要求
1.一种银杏内酯B固体分散体的制备方法，包括以下步骤步骤1 将银杏内酯B与聚维酮混合均勻，溶于70% -100%乙醇；步骤2 将步骤1制备的溶液进行减压回收溶剂，于60 80°C干燥1 Mh。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1所述银杏内酯B与聚维酮的重量比为1 1-10。
3.根据权利要求1的制备方法，其特征在于，步骤2所述干燥为真空干燥或喷雾干燥。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2之后还包括粉碎和过筛步骤。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述过筛为过60目筛。
6.根据权利要求1-5任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤1所述聚维酮为聚维酮 k-90、聚维酮K-15、聚维酮K-25、聚维酮K-沈、聚维酮K-27、聚维酮K-观、聚维酮K-四、聚维酮k-30、聚维酮K-31、聚维酮K-32、乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物中的任意一种或者两种以上的组合。
7.根据权利要求1-6任一项所述制备方法制备的银杏内酯B固体分散体。
全文摘要
本发明涉及医药领域，公开了一种银杏内酯B固体分散体的制备方法，将银杏内酯B与聚维酮混合均匀，溶于70％-100％乙醇后，进行减压回收溶剂，于60～80℃干燥1～24h即可制备银杏内酯B固体分散体。本发明所述备方法工艺简单，成本低廉，选用的溶剂来源广泛，可显著改善银杏内酯B在机体内的生物利用度和稳定性，具有广泛的工业应用前景。
文档编号A61K31/365GK102204879SQ20101014165
公开日2011年10月5日 申请日期2010年3月29日 优先权日2010年3月29日
发明者倪海波, 周海妹, 展学孔, 曹俊 申请人:刘全胜