专利名称：一种乙酰半胱氨酸泡腾片及其制备方法和应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及药物制剂技术领域，具体涉及一种含有乙酰半胱氨酸的泡腾片、制备方法，以及该泡腾片在制备作为消化内镜检查与治疗或影像学检查术前辅助用药中的应用。
背景技术：
乙酰半胱氨酸(Acetylcysteine，N-乙酰基_3_巯基丙氨)为还原型谷胱甘肽 (GSH)的前体，属体内氧自由基清除剂。其肝脏保护作用的机制尚不十分清楚，可能与维持或恢复谷胱甘肽水平有关。另外，乙酰半胱氨酸也可能通过改善血液动力学和氧输送能力， 扩张微循环发挥肝脏保护作用。乙酰半胱氨酸(NAC)的大多数有益的效应源于其具有减少细胞外胱氨酸转化为半胱氨酸的能力，以及可作为巯基代谢的来源。乙酰半胱氨酸能刺激谷胱甘肽(GSH)合成， 增强GSH-S-基转移酶的活性，促进解毒以及对氧自由基反应的直接作用。体内及体外的证据均提示，乙酰半胱氨酸能提高细胞内GSH的生物合成。在细胞培养实验中，乙酰半胱氨酸从GSH生物合成的培养基中促进胱氨酸的摄取。在体内，乙酰半胱氨酸能提高红细胞、肝细胞、肺脏细胞的细胞内GSH的水平以及补充实验性GSH贮存的耗损。乙酰半胱氨酸纠正胆道梗阻大鼠的GSH浓度导致对膜的流动性以及过氧化氢酶、 线粒体超氧化物歧化酶、不同形式的GSH过氧化物酶的重要保护作用。这些效应提示乙酰半胱氨酸可能是一种保护胆道梗阻患者肝功能的有效药物。乙酰半胱氨酸在当GSH需要增加时显示出对GSH合成的支持。表明乙酰半胱氨酸在GSH缺少的状态下才能发挥促进GSH 合成的作用。在实验条件下乙酰半胱氨酸还能提高单磷酸环鸟苷的浓度。Harrison等报道了乙酰半胱氨酸通过提高内源性血管扩张剂一氧化氮水平及增加可溶性鸟苷酸环化酶系统活性而在急性肝功能衰竭时表现出良好的血液动力学活性。Nagasaki等报道乙酰半胱氨酸能保护GSH缺失时的肝损伤，而且能维护缺血/再灌注损伤时肝脏的完整性。此作用不是作为GSH生物合成的底物而是作为直接的自由基清除剂而发挥的，且与其直接抑制库普弗细胞激活有关。有研究表明乙酰半胱氨酸可以阻断细胞凋亡的过程。其机制是乙酰半胱氨酸能清除参入凋亡信号转导地活性氧中间体；作为还原型GSH的前体提供抗细胞毒性的作用；还可以干扰凋亡出现后下游的信号。乙酰半胱氨酸的制剂在临床上应用比较广泛，已知具有祛痰止咳功效。现亦开始应用于治疗各种肝脏疾病，特别是肝功能衰竭。目前，乙酰半胱氨酸的制剂上市剂型有水针、粉针、颗粒、滴眼液、喷雾剂、胶囊、 泡腾片。泡腾片含有碳酸氢钠和有机酸，遇水可产生气体而呈泡腾状，具有溶解迅速，药物起效快，生物利用度高，携带方便且成本低等优点。但由于泡腾片所用到的辅料具有较强的吸湿性，故其压片过程中很容易产生粘冲现象，如何解决泡腾片剂生产过程中的粘冲问题， 是药品生产一线技术人员难以解决的问题之一。
美国专利US6066335公开了一种乙酰半胱氨酸泡腾片，该泡腾片配方为乙酰半胱氨酸、阿斯巴甜、樱桃香精、丙二醇、柠檬酸、碳酸氢钠、硬脂酸镁，工艺为乙酰半胱氨酸与阿斯巴甜、樱桃香精混和3分钟，用丙二醇作为粘合剂制粒，干燥后，在小于25%的湿度环境下，再与柠檬酸、碳酸氢钠混合10 15分钟，最后加硬脂酸镁混勻，压片。该工艺条件湿度小于25%，对生产车间的要求比较高，GMP车间对温、湿度的要求为温度18 沈摄氏度，湿度45 65%，要使湿度降至25%以下，要对现有的生产车间进行大幅度的改造，这必然会增加生产成本，给生产操作带来不便；并且按照该专利的方法制备出的泡腾片在溶解于水时，表面会上浮一些物质，漂浮在液面上，给人一种不适的感觉。美国专利US576^51公开了另外一种乙酰半胱氨酸泡腾片，该泡腾片配方为乙酰半胱氨酸、经过喷雾干燥的柠檬酸一钠、碳酸氢钠、微粒化的脂肪酸、聚乙二醇6000、硬脂酰醇富马酸钠、适量的调味剂，其中碱和有机酸控制了粒径，并且有机酸经过了处理，喷雾干燥或微粒化。工艺为直接压片。该配方中的辅料要经过前处理，喷雾干燥或微粒化都要增加新的设备和操作工序，增加了配方难度，工艺采用的是直接压片，需要专用的直接压片机，车间常用的压片机不能满足该工艺的生产条件。
发明内容
本发明的目的在于提供一种乙酰半胱氨酸泡腾片，该泡腾片配方吸湿性小，能够满足在湿度小于55%的环境中，特别是在湿度50% 55%的环境中，能够制备出合格的泡腾片，不粘冲，并且该泡腾片崩解速度快、溶液澄清、口感好。本发明所述的乙酰半胱氨酸泡腾片配方所含有的成分及重量份数比为乙酰半胱氨酸2 6份，有机酸3. 2 13份，碳酸氢钠3 9. 5份，填充剂1. 5 13. 5份，无水乙醇 3 4份，PVPK30 0. 2 0. 6份，甘油0. 05 0. 25份，氯化钠0. 05 0. 35份，香精0. 1 0. 75份，甜味剂0. 1 0. 4份，润滑剂0. 15 1. 55份。其中有机酸选自柠檬酸、酒石酸或富马酸；填充剂选自甘露醇或乳糖、蔗糖；香精选自樱桃香精、甜橙香精或树莓香精；甜味剂选自阿斯巴甜或甜蜜素；润滑剂选自硬脂富马酸钠、聚乙二醇6000或己二酸。本发明的另一目的是提供上述泡腾片的制备方法，该方法含有下列步骤(1)原辅料预处理称取处方量的乙酰半胱氨酸、有机酸、碳酸氢钠、填充剂，置于混合机中进行初混3分钟，再置万能粉碎机中打粉，过80目筛，得混合粉I ；称取处方量的氯化钠、香精、甜味剂、润滑剂，置于混合机中进行初混1 3分钟，再置万能粉碎机中打粉， 过80目筛，50°C减压干燥至水分小于1%，得混合粉II ；(2)配制粘合剂浆称取处方量PWk3t^P甘油溶解于无水乙醇中，搅拌溶解完全， 得粘合剂；(3)将混合粉I置于高效湿法制粒机中，低速搅拌下混合3分钟；(4)制粒在低速搅拌下将粘合剂溶液加入高效湿法制粒机中，于80秒加约80% 量的粘合剂浆，低切30秒制粒，在低速搅拌状态下补加剩余粘合剂，再高搅高切30秒，然后在低速搅拌下出料；(5)干燥整粒设置干燥温度55 60°C，风速38 45m/s，预干燥5分钟，取出， 过30目筛(摇摆式颗粒机)，预整粒后再继续干燥6分钟，温度50 60°C，风速38 45m/s，出料，过30目筛(摇摆式颗粒机)整粒，测定水分，控制水分小于1%，得颗粒I ；(6)总混在湿度小于55%的环境中，混合粉II加于颗粒I中，置混合机内混合3 分钟，充分混合均勻，密封保存；(7)压片在湿度小于55%的环境中，压片机空转5分钟，然后开始压片；(8)铝塑包装，然后双铝袋包装得成品。该制备方法总混步骤中得到的混合粉可压性好，吸湿性低，能够满足在湿度小于 55 %的环境中，压制出合格的泡腾片，并且不粘冲。本发明的再一目的是提供上述泡腾片在制备作为消化内镜检查与治疗或影像学检查术前辅助用药中的应用。
具体实施例方式下面结合具体实施方式
对本发明作进一步的说明，但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。以下实施例中的辅料可以用药学上可接受的辅料替换，或者减少、增加。实施例1
1、处方
乙酰半胱氨酸600g
柠檬酸1045g
碳酸氢钠905g
甘露醇235g
无水乙醇300g
PVPK3030g
甘油IOg
氯化钠24g
甜橙香精75g
阿斯巴甜30g
聚乙二醇600045g_共制成1000片2、工艺步骤(1)原辅料预处理称取处方量的乙酰半胱氨酸、柠檬酸、碳酸氢钠、甘露醇，置于混合机中进行初混3分钟，再置万能粉碎机中打粉，过80目筛，得混合粉I ；称取处方量的氯化钠、甜橙香精、阿斯巴甜、聚乙二醇6000，置于混合机中进行初混2分钟，再置万能粉碎机中打粉，过80目筛，50°C减压干燥至水分小于1%，得混合粉II ；(2)配制粘合剂浆称取处方量PWk3t^P甘油溶解于无水乙醇中，搅拌溶解完全， 得粘合剂；(3)将混合粉I置于高效湿法制粒机中，低速搅拌下混合3分钟；(4)制粒在低速搅拌下将粘合剂溶液加入高效湿法制粒机中，于80秒加约80% 量的粘合剂浆，低切30秒制粒，在低速搅拌状态下补加剩余粘合剂，再高搅高切30秒，然后在低速搅拌下出料；(5)干燥整粒设置干燥温度55°C，风速40m/s，预干燥5分钟，取出，过30目筛 (摇摆式颗粒机)，预整粒后再继续干燥6分钟，温度55°C，风速38m/s，出料，过30目筛(摇摆式颗粒机)整粒，测定水分，控制水分小于1%，得颗粒I ；(6)总混在湿度45% 50%的环境中，混合粉II加于颗粒I中，置混合机内混合3分钟，充分混合均勻，密封保存；(7)压片在湿度45% 50%的环境中，压片机空转5分钟，然后开始压片；(8)铝塑包装，然后双铝袋包装得成品。崩解时限考察取本实施例所得泡腾片6片，照《2005版中国药典》二部附录崩解时限检查法检查，结果如下表
权利要求
1.一种乙酰半胱氨酸泡腾片，其特征在于所含有的成分及重量份数比为乙酰半胱氨酸2 6份，有机酸3. 2 13份，碳酸氢钠3 9. 5份，填充剂1. 5 13. 5份，无水乙醇 3 4份，PVPK30 0. 2 0. 6份，甘油0. 05 0. 25份，氯化钠0. 05 0. 35份，香精0. 1 0. 75份，甜味剂0. 1 0. 4份，润滑剂0. 15 1. 55份。
2.根据权利要求1所述的乙酰半胱氨酸泡腾片，其特征在于所述有机酸选自柠檬酸、 酒石酸或富马酸。
3.根据权利要求1所述的乙酰半胱氨酸泡腾片，其特征在于所述填充剂选自甘露醇、 乳糖或蔗糖。
4.根据权利要求1所述的乙酰半胱氨酸泡腾片，其特征在于所述香精选自樱桃香精、 甜橙香精或树莓香精。
5.根据权利要求1所述的乙酰半胱氨酸泡腾片，特特征在于所述甜味剂选自阿斯巴甜或甜蜜素。
6.根据权利要求1所述的乙酰半胱氨酸泡腾片，其特征在于所述润滑剂选自硬脂富马酸钠、聚乙二醇6000或己二酸。
7.权利要求1所述乙酰半胱氨酸泡腾片的制备方法，其特征在于，含有下列步骤(1)原辅料预处理称取处方量的乙酰半胱氨酸、有机酸、碳酸氢钠、填充剂，置于混合机中进行初混3分钟，再置万能粉碎机中打粉，过80目筛，得混合粉I ；称取处方量的氯化钠、香精、甜味剂、润滑剂，置于混合机中进行初混1 3分钟，再置万能粉碎机中打粉，过80 目筛，50°C减压干燥至水分小于1%，得混合粉II ；(2)配制粘合剂浆称取处方量PWk3tl和甘油溶解于无水乙醇中，搅拌溶解完全，得粘合剂；(3)将混合粉I置于高效湿法制粒机中，低速搅拌下混合3分钟；(4)制粒在低速搅拌下将粘合剂溶液加入高效湿法制粒机中，于80秒加约80%量的粘合剂浆，低切30秒制粒，在低速搅拌状态下补加剩余粘合剂，再高搅高切30秒，然后在低速搅拌下出料；(5)干燥整粒设置干燥温度55 60°C，风速38 45m/s，预干燥5分钟，取出，过30 目筛，预整粒后再继续干燥6分钟，温度50 60°C，风速38 45m/s，出料，过30目筛，整粒，测定水分，控制水分小于1%，得颗粒I ；(6)总混在湿度小于55%的环境中，混合粉II加于颗粒I中，置混合机内混合3分钟，充分混合均勻，密封保存；(7)压片在湿度小于55%的环境中，压片机空转5分钟，然后开始压片；(8)铝塑包装，然后双铝袋包装得成品。
8.权利要求1所述的乙酰半胱氨酸泡腾片在制备作为消化内镜检查与治疗或影像学检查术前辅助用药中的应用。
9.根据权利要求8所述的乙酰半胱氨酸泡腾片在制备作为消化内镜检查与治疗或影像学检查术前辅助用药中的应用，特征在于所述乙酰半胱氨酸泡腾片规格为600mg时，每次服用剂量为1片。
全文摘要
本发明公开了一种乙酰半胱氨酸泡腾片、制备方法及其应用，所述泡腾片含有的药物成分及重量份数比为乙酰半胱氨酸2～6份，有机酸3.2～13份，碳酸氢钠3～9.5份，填充剂1.5～13.5份，无水乙醇3～4份，PVPK30 0.2～0.6份，甘油0.05～0.25份，氯化钠0.05～0.35份，香精0.1～0.75份，甜味剂0.1～0.4份，润滑剂0.15～0.8份，该泡腾片吸湿性小，在湿度小于55％的环境压片不粘冲；以及所述泡腾片在制备作为消化内镜检查与治疗或影像学检查术前辅助用药中的应用。
文档编号A61K49/18GK102233139SQ20101015269
公开日2011年11月9日 申请日期2010年4月21日 优先权日2010年4月21日
发明者刘萍, 李侠, 王国华, 罗磊, 赵小萍 申请人:重庆健能医药开发有限公司