专利名称：活性内酯类化合物的聚乙二醇化衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及活性 内酯类化合物，尤其是穿心莲内酯及其衍生物的聚乙二醇化偶合 物，及其在制备抗菌消炎、镇痛、抗病毒等相关作用的药物中用途。
背景技术：
穿心莲内酯(andrographolide)为爵床科植物穿心莲中提取得到的二萜内酯类 化合物，是中药穿心莲的主要活性成分之一，在穿心莲叶中含量高达1. 84%，在我国已作为 穿琥宁、穿心莲注射液等解热镇痛药的原料大量生产。现代药理研究表明，穿心莲内酯及其 脱水穿心莲内酯、脱氧穿心莲内酯等衍生物具有抗炎抗菌、抗病毒、抗肿瘤、免疫调节、治疗 心脑血管疾病、保肝利胆、抗肿瘤等作用，具有毒性小，价格低的特点。穿琥宁是由穿心莲内酯与琥珀酸酐反应制得的脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯单钾 盐，其分子结构式如下 穿琥宁具有抗菌消炎、镇痛、抗病毒等作用，对流感病毒、呼吸道病毒、腺病毒等有 灭活作用，对金色葡萄球菌、链球菌、大肠杆菌等有明显抑制作用，临床上常用于治疗外感 高热、急性感染性疾病、尿路感染等，疗效好，副作用少，尤其对抗生素过敏者更应首选。穿 琥宁注射液是国家中医药管理局批准的全国中医医院急诊科(室)首批必备纯中药制剂， 能静脉和肌肉注射，是目前中医急诊中较为常用和理想的药物之一。随着其应用范围的不断扩大，关于穿琥宁不良反应的报道也逐渐增多例如，白细 胞锐减、过敏性休克及其引起的口干等症状、严重呼吸困难、药热反应、过敏反应、皮肤过敏 反应、皮下紫癜、血小板减少、导致腹痛、腹泻、肝损害等副作用，严重影响了穿琥宁注射液 的应用范围。穿琥宁为内酯类结构，水溶性差，且在水中易水解、开环、异构化和树脂化而影响 制剂的质量，其纯度和杂质与制备工艺过程有关，穿琥宁注射液的不良反应与其内在质量 有关。传统的穿琥宁注射液需经高温高压灭菌，此过程易使药物发生降解，对药物稳定性产 生影响。因此，对穿琥宁结构进行大分子修饰，提高结构稳定性和水溶性，从而降低毒副作 用，延长作用时间是十分必要的。
发明内容
本发明人经研究现已发现穿心莲内酯及其衍生物尤其是穿心莲内酯二琥珀酸半酯 或脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯或脱氧穿心莲内酯二琥珀酸半酯经聚乙二醇共价修饰后，毒 副作用降低，活性有所提高，且显著增加其水溶性及稳定性，延长了其在体内的半衰期。本发明涉及式(I)所示穿心莲内酯或脱水穿心莲内酯或脱氧穿心莲内酯及其衍 生物的聚乙二醇化偶合物 其中，D为^或或— RpR2分别独立的为H或
结构 X「mPEG，但不同时为 H;其中，mPEG 为 CH2CH2 (OCH2CH2) n「0CH3，叫=0-1000 ；X1 为 A = - (NH-CR3R4-CO) n3-(NH-CR5R6-CO) n4-(NH-CR7R8-CO) n5-(NH-CR9R10-CO) n6-Z-； R3到Rltl分别独立的为H，取代或未取代的C1-C6直链或者支链烷基，取代或未取代的C2-C6 直链或者支链烯基或者炔基，取代或未取代的C1-C6直链或者支链烷氧基，取代或未取代 的C1-C6直链或者支链烷硫基，取代或未取代的C2-C6直链或者支链烯基或者炔基氧基，取 代或未取代的C2-C6直链或者支链烯基或者炔基，环烷基或环链烯基，芳基，杂环基；-(CH2) n7-C0-0-mPEG ；- (CH2) n7-C0-N-mPEG ;n7为l_6，mPEG定义同前；其中，优选地，杂环烷基为其 环结构中含1-5个(优选1-3个)独立地选自N、0和S等的杂原子的环状基团；芳基为未 取代的或被独立地选自卤素，硝基，羧基或C1-C4烷基的取代基单取代或二取代或三取代的 4、5、6、或7元单环或双环芳香基团，如苯基或者或萘基等；杂环基可为未取代的或被独立 地选自卤素，硝基，羧基或C1-C4烷基的取代基单取代或二取代的、含有1-5个独立地选自N、 0和S等的杂原子的4、5、6、或7元单环或双环芳香基团，如吡咯基，呋喃基，吡啶基等；n3到 n6分别独立的为0或1 ;Z为0或NH。B = -NH-(CH2) n8-S-S-(CH2) n9-C (0)-Z- ;n8 为 2-5, n9 为 1-4 ;Z 为 0 或 NH。Y = -NH- (CH2) n10-S_M-，n10 为 2-5 ；M为
更为优选的，M为 本发明再一方面涉及含至少一种式(I)化合物及药用载体或赋形剂的药物组合 物。本发明还涉及至少一种式(I)化合物在制备抗菌消炎、镇痛、抗病毒等相关的药 物中用途。根据本发明，在本发明中使用的缩写词具有下面的含义PEG-聚乙二醇mPEG-单甲氧基聚乙二醇Et3N-三乙胺RP-HPLC-反相液相色谱TLC-薄层色谱EDC · HCl-I-乙基_3_ (3_ 二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐DCM-二氯甲烷DMAP- 二甲胺基吡啶Ts-Cl-对甲苯磺酰氯MALDI-T0F-MS-基质辅助激光解析飞行时间质谱TCID50-半数培养感染剂量MDCK-犬肾细胞DMEM-—种培养基根据本发明，本发明所涉及的mPEG-OH可以作为商品化试剂从德国Fluka公司购 买，HiPEG-NH2可以购买或通过以下反应得到
「00331_ 本发明以平均分子量为350、500、550、750、1000、1100、2000 和 5000 的
CH3O-PEG-OH (mPEG)，其也可表示为 mPEG350，mPEG500, mPEG550, mPEG750, mPEG1000, mPEG1100, mPEG2000和mPEG5_为原料，合成了系列单位点mPEG修饰以及双位点mPEG修饰的脱水穿心 莲内酯衍生物。各化合物经RP-HPLC以及TLC分析为单一峰，经质谱和氢谱、碳谱核磁分析， 确证结构正确。根据本发明，本发明的药物组合物制成适用于哺乳动物用的各种剂型，例如用甘 露醇作赋形剂制成注射剂。
具体实施例方式实施例下述实施例代表本发明的说明性实施方案，但本发明不受这些实施例的限制。实 施例所用平均分子量为 350、500、550、750、1000、1100、2000 和 5000 的 CH3O-PEG-OH (mPEG) 为德国Fluka公司产品，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDOHCl)与二甲 胺基吡啶(DMAP)均为国产分析纯试剂。实施例1以穿琥宁为起始原料，制备脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯的单位点 mPEG1100衍生物。 称取穿琥宁2. 85g(5mmol)置于500ml反应瓶中，加入125ml乙醇和175ml水的混 合溶液，固体溶解后，在冰浴条件下，滴加5. OmllM的HC 1水溶液，滴加完毕后搅拌10分 钟，室温(25°C)旋转蒸发除去大量乙醇后，用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸钠干燥后，旋转蒸 发除去溶剂，定量得脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯2. 60g。将2. 6g (5mmol)脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯溶于100ml DCM,加入1. 95g EDC · HCl (IOmmol)溶解后，搅拌反应10分钟，再加入8. 25gmPEG1100(7. 5mmol)。冰浴条件 下，加入0.061g DMAP(0. 5mmol)。反应5小时，HPLC监测反应完全后，浓缩反应液，通过硅 胶柱层析，得淡黄色油状液体，用无水乙醚沉淀出白色固体，得4. 55g产物，收率55. 8%。经 经MALDI-T0F-MS鉴定，分子量在1826左右呈正态分布(mPEG11(1(1原料分子量在1244左右呈 正态分布)，分子量正确。实施例2以脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯为起始原料，制备脱水穿心莲内酯二琥 珀酸半酯的单位点HiPEGlicici衍生物。将2. 53g(5mmol)脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯溶于100ml DCM，加入1.95g EDC · HCl (IOmmol)溶解后，搅拌反应10分钟，再加入8. 25gmPEG1100(7. 5mmol)。冰浴条件 下，加入0.061g DMAP(0. 5mmol)。反应5小时，HPLC监测反应完全后，浓缩反应液，通过硅 胶柱层析，得淡黄色油状液体，用无水乙醚沉淀出白色固体，得4. 42g产物，收率54. 2%。实施例3以穿琥宁为起始原料，制备脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯的双位点 mPEG1100衍生物。 称取穿琥宁2. 85g(5mmol)置于500ml反应瓶中，加入125ml乙醇和175ml水的混 合溶液，固体溶解后，在冰浴条件下，滴加5. Oml IM的HCl水溶液，滴加完毕后搅拌10分 钟，室温(25°C)旋转蒸发除去大量乙醇后，用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸钠干燥后，旋转蒸 发除去溶剂，定量得脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯2. 60g。将2. 6g (5mmol)脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯溶于IOOml DCM,加入2. 14g EDC · HCl (Ilmmol)溶解后，搅拌反应10分钟，再加入12. 12g mPEG11(1(1(ll讓ol)。冰浴条件 下，加入0.061g DMAP(0. 5mmol)。反应8小时，HPLC监测反应完全后，浓缩反应液，通过硅 胶柱层析，得淡黄色油状液体，用无水乙醚沉淀出白色固体，得5. 59g产物，收率42.5%。经 MALDI-TOF-MS鉴定，分子量在2962左右呈正态分布(mPEG11(1(1原料分子量在1244左右呈 正态分。布)，分子量正确。氢谱数据如下脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯结构上H归属 δ 0. 86 (3Η, s, 17-CH3)，1. 00 (3H, s, 18_CH3)，1. 20-1. 27 (1H, m, I-CH2)，1. 31 (1—H，d, 5—CH)， 1. 53-1. 57 (2H, m, I-CH2, 6_CH2)，1. 64-1. 69 (2H, m, 2_CH2)，1. 81 (1H，d, 6-CH)，2. 05 (1H， m, 7-CH2)，2. 33-2. 74 (10H, m, 7-CH2, 9-CH，22_CH2，23_CH2，26_CH2，27_CH2)，4. 15 (1H, d, 19-CH2)，4. 39 (1H, d, 19_CH2)，4. 56 (1H, s, 20_CH2)，4. 64 (1H, t, 3_CH)，4. 80 (1H, s, 20_CH2)， 4. 82 (2H, s, 15-CH2)，6· 12 (1H, d, 12-CH)，6· 92 (1H, dd, 11-CH)，7· 18 (1H, s, 14-CH) ；mPEG 结 构上 H 归属δ 3. 38 (6Η，s，-OCH3 ，3. 56-3. 67 (200H, m, -OCH2CH2-)。氢谱确证含有小分子 特征峰和HiPEGlicitl特征峰。结合氢谱和质谱确证结构正确，为双mPEG11(1(1偶合的脱水穿心莲 内酯二琥珀酸半酯衍生物。实施例4以脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯为起始原料，制备脱水穿心莲内酯二琥 珀酸半酯的双位点mPEG11(1(1衍生物。将2. 53g(5mmol)脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯溶于100ml DCM，加入2.14g EDC · HCl (Ilmmol)溶解后，搅拌反应10分钟，再加入12. 14g mPEG11(1(1(ll讓ol)。冰浴条件 下，加入0.061g DMAP(0. 5mmol)。反应8小时，HPLC监测反应完全后，浓缩反应液，通过硅 胶柱层析，得淡黄色油状液体，用无水乙醚沉淀出白色固体，得5. 64g产物，收率42.9%。实施例5以脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯和平均分子量为350的HiPEG35tl为起始 原料，制备脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯的双位点mPEG35(l衍生物。将0. 53g (Immol)脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯溶于25ml DCM,加入0. 50g EDC · HCl (2. 5mmol)溶解后，搅拌反应15分钟，再加入0. 77g mPEG350 ( 2 . 2mmol)。冰浴条件 下，加入0.012g DMAP (0. lmmol)。反应10小时，HPLC监测反应完全后，浓缩反应液，通过硅 胶柱层析，得淡黄色油状产物0. 58g，收率47. 9%。HiPEG35tl重复单元氢数与脱水穿心莲内酯 二琥珀酸半酯12位(见实施例3示意图)的特征氢数比例为74 1，证明结构正确。实施例6以脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯和平均分子量为500的mPEG·为起始 原料，制备脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯的双位点mPEG·衍生物。
将5. 32g (IOmmol)脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯溶于150ml DCM,加入5g EDC · HCl (25mmol)溶解后，搅拌反应15分钟，再加入1 IgmPEG5tltl(22mmol)。冰浴条件下，力口 入0. 122g DMAP(Immol)。反应10小时，HPLC监测反应完全后，浓缩反应液，通过硅胶柱层 析，得淡黄色油状产物6. 90g，收率45.6%。经MALDI-T0F-MS鉴定，分子量在1596左右呈 正态分布(mPEG·原料分子量在548左右呈正态分布)，分子量正确。实施例7以脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯和平均分子量为750的HiPEG75tl为起始 原料，制备脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯的双位点mPEG75(l衍生物。将5. 32g (IOmmol)脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯溶于150ml DCM,加入5g EDC · HCl (25mmol)溶解后，搅拌反应15分钟，再加入1 IgmPEG75tl(22mmol)。冰浴条件下，力口 入0. 122g DMAP(Immol)。反应10小时，HPLC监测反应完全后，浓缩反应液，通过硅胶柱层 析，得淡黄色蜡状产物7. 21g，收率35.8%。经MALDI-T0F-MS鉴定，分子量在1904左右呈 正态分布OiiPEG75ci原料分子量在702左右呈正态分布)，分子量正确。实施例8以脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯和平均分子量为100 0的IiiPEGicicici为起始 原料，制备脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯的双位点HiPEGicicici衍生物。将2. 53g(5mmol)脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯溶于100ml DCM，加入2.14g EDC · HCl (Ilmmol)溶解后，搅拌反应10分钟，再加入11. 02g HiPEGiqqq(II^oI)。冰浴条件 下，加入0.061g DMAP(0. 5mmol)。反应8小时，HPLC监测反应完全后，浓缩反应液，通过硅 胶柱层析，得淡黄色油状液体，用无水乙醚沉淀出白色固体，得5. 68g产物，收率45.2%。经 经MALDI-T0F-MS鉴定，分子量在2565左右呈正态分布(mPEG1(1(lcl原料分子量在1047左右呈 正态分布)，分子量正确。实施例9以脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯和平均分子量为2000的mPEG2_为起始 原料，制备脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯的双位点mPEG2_衍生物。将0. 53g (Immol)脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯溶于25ml DCM,加入0. 5g EDC · HCl (2. 5mmol)溶解后，搅拌反应15分钟，再加入4. 4gmPEG2000 ( 2 . 2mmol)。冰浴条件 下，加入0.012g DMAP (0. lmmol)。反应10小时，HPLC监测反应完全后，浓缩反应液，通过硅 胶柱层析，得淡黄色油状液体，用无水乙醚沉淀出白色固体，得产物1. 78g，收率39. 5%。经 氢谱鉴定，mPEG2000重复单元氢数与脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯12位(见实施例3示意 图)的特征氢数比例为487 1，证明结构正确。实施例10以脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯和平均分子量为5000的mPEG5_为起 始原料，制备脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯的双位点mPEG5·衍生物。将0. 53g (Immol)脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯溶于25ml DCM,加入0. 5g EDC -HCl (2. 5mmol)溶解后，搅拌反应10分钟，再加入llgmPEG5_(2. 2mmol)。冰浴条件下， 加入0. 012g DMAP (0. lmmol)。反应10小时，HPLC监测反应完全，浓缩反应液，通过硅胶柱 层析，得淡黄色油状液体，用无水乙醚沉淀出白色固体，得3. 28g产物，收率31.2%。mPEG5_ 重复单元氢数与脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯12位(见实施例3示意图)的特征氢数比 例为1126 1，证明结构正确。实施例11穿琥宁与脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯的单位点HiPEGlicitl以及mPEG2_ 衍生物稳定性评价按药典规定现配磷酸钾缓冲液，并按比例加入20%的乙醇，取穿琥宁原料药、PEG修饰物分别溶于上述溶液中，置于光照条件下，分别于5天、10天后取样，用HPLC进行检测。 结果在三个PH值以及光照条件下，原料药穿琥宁5天即全部分解，而脱水穿心莲内酯二琥 珀酸半酯的单位点mPEG11(1(1以及mPEG_S生物在10天时，几乎所有样品含量仍大于90%， 其稳定性明显好于穿琥宁原料药。详见表1、表2和表3。表1溶液pH为3. 56时样品含量变化 实施例12脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯的双位点mPEh■衍生物活性评价-对二 甲苯致小鼠耳肿胀的影响取昆明种小鼠70只，按性别体重随机分为7组，每组10只，雌雄各半。即阴性对 照组(葡萄糖溶液)，穿心莲内酯组，穿琥宁组，代号为Lkql09030脱水穿心莲内酯二琥珀酸 半酯的双位点mPEG11(l(l衍生物的高、中、低剂量组，阳性对照组(地塞米松)。对穿心莲内酯 组以200mg/kg尾静脉给药，穿琥宁组以100mg/kg尾静脉给药，Lkql09030高剂量以200mg/ kg尾静脉给药，中剂量以100mg/kg静脉给药，低剂量以50mg/kg尾静脉注射给药。阳性对照组(地塞米松注射液)以0.01375%的浓度给小鼠尾腔注射2.75!1^/1^。上述各组小鼠 均每日给药一次，连续给药三天，于末次给药后30min，用二甲苯0. 02ml/只涂抹每鼠左耳 致炎，右耳作对照，致炎后20分钟脱颈椎处死小鼠，以9mm直径打孔器取下耳缘左、右耳片， 分别用电子天平称重，以左、右耳片重量差表示肿胀度，进行组间显著比较。实验结果见表 4。表4化合物Lkql09030对二甲苯致小鼠耳肿胀的影响 与阴性对照组比较< 0. 001由表4显示，将穿心莲内酯，穿琥宁，Lkql09030 (高、中、低)，每日一次，连续三天， 静脉给药后。穿琥宁、Lkql09030高剂量组、中剂量组及低剂量组肿胀度与阴性对照组比较 有显著差异性，且穿琥宁、Lkql09030中剂量组对二甲苯致炎的抗炎效果相当。实施例13脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯的双位点HiPEG1■衍生物活性评价-对醋 酸所致小鼠疼痛的影响取昆明种小鼠70只，按体重随机分为7组，每组10只，雌雄各半。分别为阴性对 照组(5%葡萄糖溶液)，穿心莲内酯组(200mg/kg)，穿琥宁组(100mg/kg)，Lkql09030高 (200mg/kg)、中(100mg/kg)、低剂量组(50mg/kg)，阳性对照组(吗啡)。除阳性对照组外其 余各组均以尾静脉注射给药，连续给药3天，给药剂量为0. 2ml/10g。阳性对照组于实验当 日腹腔注射0. 06%吗啡溶液0. 4ml/20g。于末次给药30mi η后，给小鼠腹腔注射0. 6%醋 酸0. 2ml/只，记录给醋酸后20min内小鼠因腹膜受刺激而引起扭体反应次数，进行组间显 著性比较。实验结果见表5。表5化合物Lkql09030对醋酸所致小鼠疼痛的影响(η = 10，X士S) 与阴性对照组比较*P < 0. 05 ***P <0. 001表5结果表明，穿心莲内酯、穿琥宁、化合物Lkql09030(高、中、低)尾静脉注射给 药，每日一次，连续三天，能抑制小鼠腹腔注射醋酸所引起的扭体反应次数，与阴性对照组 比较具有显著性的差异，说明穿心莲内酯、穿琥宁、化合物Lkql09030(高、中、低)具有显著 的镇痛作用。实施例14脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯的单位点HiPEG2tltic^i生物抗流感病毒体外 活性评价一、实验材料1、样品1_3号样品，配制起始浓度为1 20。1号穿心莲内酯2号穿琥宁3号MPEG2000穿琥宁修饰4号MPEG4100穿琥宁修饰2、病毒株流感病毒甲1亚型，实验前测定其TCID5tl为l(T6_87l00ul， 100TCID50/100ul 为 1(Γ4.83。3、细胞株MDCK细胞，生长液为含10%胎牛血清的DMEM。4、试剂耗材DMEM(美国Gibco公司)；胎牛血清(美国Gibco公司)；96孔细胞 培养板(美国Corning公司)·二、实验方法1、样品配制用DMEM对样品进行倍比稀释，其药液浓度分别为50mg/ml(l 20)、25mg/ ml(l 40)、12. 5mg/ml(l 80)、6. 25mg/ml (1 160)、3. 13mg/ml (1 320)、1.56mg/ ml(l 640)、0. 78mg/ml(l 1280)、0. 39mg/ml (1 2560)、.................等浓度。2、MDCK细胞毒性实验取1 40 1 5120的1-3号样品稀释液，分别加入到长成单层的96孔MDCK 细胞培养版中，IOOul/孔，每浓度3孔，置37°C，5 % CO2培养箱中96h，观察细胞病变，测定 样品对MDCK细胞的毒性反应。3、抗病毒实验将IOOTCID5ci流感病毒液分别加入到长成单层的96孔MDCK细胞培养版中，IOOul/孔，2h后顷去病毒液，每孔内再加入不同浓度的、对细胞无毒性作用的样品稀释液，lOOul/ 孔，每浓度3孔，置35°C ,5% CO2培养箱中24h后观察细胞病变，96h后进行血凝实验。三、实验结果1.样品对MDCK细胞的毒性实验表IMDCK细胞的毒性实验 表1结果提示1号样品从1 320开始对细胞无毒性，2号样品从1 160开始 对细胞无毒性，3号样品从1 320开始对细胞无毒性。2、抗流感病毒实验表2样品对流感病毒致MDCK细胞病变的抑制实验 表2结果提示1号样品从1 320稀释浓度开始，对流感病毒感染MDCK细胞没 有抑制作用；2号样品从1 160稀释浓度开始，对流感病毒感染MDCK细胞没有抑制作用； 3号样品从1 320到1 1280稀释浓度，对流感病毒感染MDCK细胞有抑制作用，之后浓 度没有抑制作用。结论
1、1号样品1 40 1 160均对细胞有明显毒性作用，从最大无毒性浓度 1 320 1 40960，1号样品对流感病毒致MDCK细胞病变无抑制作用。2、2号 样品从1 40 1 80均对细胞有明显毒性作用，从最大无毒性浓度 1 160 1 20480，2号样品对流感病毒致MDCK细胞病变无抑制作用。3、3号样品从1 40 1 160均对细胞有明显毒性作用，从最大无毒性浓度 1 320 1 1280，3号样品对流感病毒致MDCK细胞病变有抑制作用，其他浓度对细胞病 变无抑制作用。
权利要求
式(I)所示活性内酯类化合物包括穿心莲内酯或脱水穿心莲内酯或脱氧穿心莲内酯及其衍生物的聚乙二醇化偶合物其中，D为R1、R2分别独立的为H或结构X1-mPEG，但不同时为H；其中，mPEG为CH2CH2(OCH2CH2)n1-OCH3，n1＝0-1000；X1为n2为0-4，X2可以为A、B或YA＝-(NH-CR3R4-CO)n3-(NH-CR5R6-CO)n4-(NH-CR7R8-CO)n5-(NH-CR9R10-CO)n6-Z-；R3到R10分别独立的为H，取代或未取代的C1-C6直链或者支链烷基，取代或未取代的C2-C6直链或者支链烯基或者炔基，取代或未取代的C1-C6直链或者支链烷氧基，取代或未取代的C1-C6直链或者支链烷硫基，取代或未取代的C2-C6直链或者支链烯基氧基或者炔基氧基，取代或未取代的C2-C6直链或者支链烯基或者炔基，环烷基或环链烯基，芳基，杂环基；-(CH2)n7-CO-O-mPEG；-(CH2)n7-CO-NH-mPEG；n7为1-6，mPEG定义同前；其中，优选地，杂环烷基为其环结构中含1-5个(优选1-3个)独立地选自N、O和S等的杂原子的环状基团；芳基为未取代的或被独立地选自卤素，硝基，羧基或C1-C4烷基的取代基单取代或二取代或三取代的4、5、6、或7元单环或双环芳香基团，如苯基或者或萘基等；杂环基可为未取代的或被独立地选自卤素，硝基，羧基或C1-C4烷基的取代基单取代或二取代的、含有1-5个独立地选自N、O和S等的杂原子的4、5、6、或7元单环或双环芳香基团，如吡咯基，呋喃基，吡啶基等；n3到n6分别独立的为0或1；Z为O或NH；B＝-NH-(CH2)n8-S-S-(CH2)n9-C(O)-Z-；n8为2-5，n9为1-4；Z为O或NH；Y＝-NH-(CH2)n10-S-M-，n10为2-5；M为更为优选的，M为n10＝2。FSA00000077839600011.tif,FSA00000077839600012.tif,FSA00000077839600013.tif,FSA00000077839600021.tif,FSA00000077839600022.tif
2.权利要求1中所述化合物，当A中ri3= ri4 = ri5 = Ii6 = 0时，Z为0或ΝΗ。
3.权利要求1中所述化合物，当B中Ii8= 2，Ii9 = 1时，Z为0或ΝΗ。
4.权利要求1中所述化合物，当Y中M为
5.权利要求1-4 任一化合物，其中 mPEG 为 mPEG35Q，mPEG500, mPEG550, mPEG750, mPEG1000, mPEG1100，mPEG2000 禾口 mPEG5000。
6.权利要求5的化合物，其中所述化合物为 脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯的单位点mPEG11Q(l， 脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯的双位点mPEG11QQ， 脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯的双位点mPEG㈣， 脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯的双位点mPEG■， 脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯的双位点mPEG75Q， 脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯的双位点mPEG-。， 脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯的双位点mPEG2_， 脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯的双位点mPEG5_。
7.药物组合物，其含有权利要求1-6的至少一种式(I)的化合物及药物载体或赋形剂。
8.权利要求1-7中任一化合物在制备抗菌消炎、镇痛、抗病毒等相关作用的药物中用
全文摘要
本发明涉及活性内酯类化合物的聚乙二醇化衍生物，其制备方法，含它们的药物组合物，及其在抗菌消炎、镇痛、抗病毒等方面的应用。
文档编号A61P37/02GK101870768SQ20101015292
公开日2010年10月27日 申请日期2010年4月22日 优先权日2009年4月22日
发明者乔磊, 全东琴, 冯思良, 刘克良, 孟庆斌, 李思成, 贾启燕, 韩寒 申请人:中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所;成都一平医药科技发展有限公司