专利名称：苦参酸衍生物及其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及一类新颖的化合物，具体涉及苦參酸衍生物特别是N-取代的苦參酸 衍生物及其制备方法和用途，尤其是它们在用于预防和/或治疗病毒性疾病如乙型肝炎和 /或丙型肝炎和/或艾滋病中的用途。
背景技术：
早在20世纪30年代初开始人们就对豆科植物苦參(Sophoraflavescens Ait) 的化学成分进行研究，诸多研究工作的重点放在生物碱上，目前国内自苦參植物中提取、分 离、鉴定的生物碱主要有苦參碱(Matrine，在本文可简称为10\ C15H24N20)、氧化苦參碱 (Oxymatrine，又称为苦參素，在本文可简称为0MT，C15H24N202)等。此外，苦參中还含有部 分黄酮类化合物例如苦參醇(kurarinol)等。苦參碱和氧化苦參碱的化学结构分別如下
权利要求
1.式(I)的化合物，或其药学可接受的盐、几何异构体、立体异构体、溶剂合物、酯和前
2.权利要求1的化合物，其为以下式(Ia)的化合物，或其药学可接受的盐、几何异构体、立体异构体、溶剂合物、酯和前药，
3.权利要求1的化合物，其为以下式(Ib)的化合物，或其药学可接受的盐、几何异构体、立体异构体、溶剂合物、酯和前药，
4.根据权利要求1-3任一项的化合物，其特征在于以下(a)至(h)中的任一项至多项(a)X为未取代；(b)X为氧;(C)R1选自(ι) C1^6烷基-co-、c2_6烯基-co-、芳基-Cp6烷基-co-、芳基-C2_6烯基-CO-、芳氧基-CV6 烷基-CO-、或芳氧基-C2_6烯基-C0-，其中所述的烷基、烯基和芳基任选被1-3个独立地选自以下的基团取代轻基、卤素、硝基、烷基，(2) C1^6烷基-S02-、或芳基-SO2-,其中所述的烷基和芳基任选被1-3个独立地选自以下的基团取代羟基、卤素、硝基、C1^6烷基，(3)1个或2个Cp6烷基、或者1个或2个C2_6烯基，其中所述的烷基和烯基任选被1-3 个独立地选自以下的基团取代轻基、卤素、烷基，(4)芳基-Cp6烷基-、或杂芳基-Cp6烷基-，其中所述的芳基和杂芳基任选被1-3个独立地选自以下的基团取代烷基氧基、硝基、卤素、氰基、CV6烷基、C2_6烯基，并且其中所述杂芳基的环中含有1或2个选自N、0、S的杂原子，(5)芳基，其任选被1-3个独立地选自以下的基团取代烷基、硝基、卤素、氰基，(6)Ch2烷基、C5_12芳基、C2_12链烯基、C2_12链炔基、C7_12链烯基芳基、C7-C12链炔基芳基、 或C6-C12烷基芳基，其任选被1-3个独立地选自以下的基团取代轻基、Cp6烷氧基、卤素；(d)&表示1或2个选自以下的基团-H、羟基、C1^12烷氧基、任选被硝基或氨基取代的 (V12的烷基、c2_12酯基；(e)R3表示1或2个选自以下的基团-H、羟基、C1^12烷氧基、C2_12的酯基；(f)R4选自-C00H、羟基-C^6烷基-、C2_C12的酯基、C2-C12的酰胺基、C2-C12的醇基、C2_C12 的醚基、C2-C12的醛基、C2-C12的腙基、C2-C12的肟基、C2-C12的肟醚基；(g)丨--------表示单键；(h)--------表示双键。
5.根据权利要求1-4任一项的化合物，其中X为未取代或者为0 ；R1选自(1)Ch烧基-C0_、C2_4烯基-CO-、苯基-CH烧基_C0_、苯基_C2_4烯基_C0_、苯氧基-C^4 烷基-co-、或苯氧基-c2_4烯基-C0-，其中所述的烷基、烯基和苯基任选被1-3个独立地选自以下的基团取代轻基、卤素、硝基、Cy烷基，(2)C1^4烷基-S02-、或苯基-SO2-,其中所述的烷基和苯基任选被1-2个独立地选自以下的基团取代羟基、卤素、硝基、C1^4烷基，(3)1个或2个Cy烷基、或者1个或2个C2_4烯基，其中所述的烷基和烯基任选被1-2 个独立地选自以下的基团取代轻基、卤素、Cy烷基，(4)苯基-Cy烷基-、或杂芳基-Cp6烷基-，其中所述的苯基和杂芳基任选被1-2个独立地选自以下的基团取代=Ch烷基氧基、硝基、卤素、氰基、CV4烷基、C2_4烯基，并且其中所述杂芳基选自吡啶基和噻唑基，(5)苯基，其任选被1-2个独立地选自以下的基团取代=Ch烷基、硝基、卤素、氰基，(6)C1^6烷基、C5_8芳基、C2_6链烯基、C2_6链炔基、C2-6链烯基-芳基_、C2-C6链炔基-芳基_、或C1-C6烷基-芳基-，其任选被1-3个独立地选自以下的基团取代羟基、Cy烷氧基、 卤素；&表示1或2个选自以下的基团-H、羟基、CV6烷氧基、任选被硝基或氨基取代的CV6 的烷基、C2_6酯基；R3表示1或2个选自以下的基团-H、羟基、C1^6烷氧基、C2_6的酯基；R4 选自-C00H、-CHO, -CH = NOH、-CH = N-NH2、羟基-(V6 烷基-、C2-C12 的酯基、C2-C12 的酰胺基、C2-C12的醚基、C2-C12的肟醚基；IZZlII=表示单键或者双键。
6.根据权利要求1-4任一项的化合物，其中X为未取代或者为ο ；R1选自(1)Ch烧基-C0_、C2_4烯基-CO-、苯基-CH烧基_C0_、苯基_C2_4烯基_C0_、苯氧基-C^4 烷基-co-、或苯氧基-c2_4烯基-C0-，其中所述的烷基、烯基和苯基任选被1-2个独立地选自以下的基团取代轻基、卤素、硝基、Cy烷基，(2)C1^4烷基-S02-、或苯基-SO2-,其中所述的烷基和苯基任选被1-2个独立地选自以下的基团取代羟基、卤素、硝基、C1^4烷基，(3)1个或2个Cy烷基、或者1个或2个C2_4烯基，其中所述的烷基和烯基任选被1-2 个独立地选自以下的基团取代轻基、卤素、Cy烷基，(4)苯基-Cy烷基-、或杂芳基-Cp6烷基-，其中所述的苯基和杂芳基任选被1-2个独立地选自以下的基团取代=Ch烷基氧基、硝基、卤素、氰基、CV4烷基、C2_4烯基，并且其中所述杂芳基选自吡啶基和噻唑基，(5)苯基，其任选被1-2个独立地选自以下的基团取代=Ch烷基、硝基、卤素、氰基；&表示1或2个选自以下的基团-H、羟基、CV4烷氧基、任选被硝基或氨基取代的CV4 的烷基、C2_4酯基；R3表示1或2个选自以下的基团-H、羟基、C1^4烷氧基、C2_4的酯基；R4 选自-C00H、-CHO, -CH = NOH、-CH = N-NH2、羟基-(V6 烷基-、C2-C12 的酯基、C2-C12 的酰胺基、C2-C12的醚基、C2-C12的肟醚基；
7.根据权利要求1的化合物，其为以下式(Ia-I)化合物
8.根据权利要求1的化合物，其为以下式(Ia-幻化合物或其药学可接受的盐、几何异构体、立体异构体、溶剂合物、酯和前药，其中R1选自
9.根据权利要求1-8任一项的化合物，其中R1是选自下列的基团
10.根据权利要求1-9任一项的化合物，其选自 N-乙酰基苦参酸； N-对甲苯磺酰基苦参酸； N-对甲苯磺酰基氧化苦参酸； N-氯乙酰基苦参酸； N42-间甲基苯氧基)乙酰基苦参酸； N-(2-羟基)乙酰基苦参酸； N-(2-羟基)丙酰基苦参酸； N-(2-间甲基苯氧基)丙酰基苦参酸； N-苯甲酰基苦参酸； N-(3-硝基苯甲酰基)苦参酸； N-(2-甲基-5-硝基苯甲酰基)苦参酸； N-苄基苦参酸； N-苄基氧化苦参酸； N-苯磺酰基苦参酸； N-肉桂酰基苦参酸； N，N’ - 二甲基苦参酸； N，N’ - 二甲基氧化苦参酸； N-乙基苦参酸； N-丙基苦参酸； N-环丙甲基苦参酸； N-环丙甲基氧化苦参酸；N-羟基乙基苦参酸；N-(4-甲氧基苄基)苦参酸；N-(4-甲氧基苄基)氧化苦参N-(4-硝基苄基)苦参酸；N-(2-氯苄基)苦参酸；N-(3-氯苄基)苦参酸；N-(4-氯苄基)苦参酸；N-(3，4-二氯苄基)苦参酸；N-(4-溴苄基)苦参酸；N-(2,4-二氯苄基)苦参酸；N-(4-氟苄基)苦参酸；N-(3-氟苄基)苦参酸；N-(4-氰基苄基)苦参酸；N N-苯磺酰苦参烯酸；N-丙基苦参烯酸；N-2-氟-4-溴苄基苦参烯酸；N-甲磺酰基苦参烯酸；N-戊基苦参烯酸；N-4-氰基苄基苦参烯酸；N-苄基苦参烯酸；N-乙酰基_(5S)-苦参酸；N-叔丁酰基-(5S)-苦参酸；N-溴乙酰基-(5S)-苦参酸；N-甲酰乙酯基-(5S)-苦参酸；N-甲酰甲酯基-(5S)-苦参酸；N-甲酰苄酯基-(5S)-苦参酸；N-苯磺酰基_(5S)-苦参酸；N-对甲苯磺酰基-(5S)-苦参酸；N-对甲氧苯磺酰基-(5S)-苦参酸；N-苯甲酰基(5S)-苦参酸；N- (3-硝基苯甲酰基)-(5S)-苦参酸；N-(对甲基苯甲酰基)-(5S)-苦参酸；N-(对甲氧基苯甲酰基)-(5S)-苦参酸；N-(对氟苯甲酰基)-(5S)-苦参酸；N- (2-甲基-5-硝基苯甲酰基)-(5S)-苦参酸；N- (4-甲基-3-硝基苯甲酰基)-(5S)-苦参酸；N- (3-硝基-4-氟苯甲酰基)-(5S)-苦参酸；和N-(3-硝基-4-甲氧基苯甲酰基)_(5S)-苦参酸，或其药学可接受的盐、几何异构体、立体异构体、溶剂合物、酯和前药。
11.制备权利要求1-10任一项所述化合物的方法，其包括以下步骤(1)在碱的水溶液中，使下式(ia)化合物
12.—种药物组合物，其包含治疗和/或预防有效量的权利要求1-10任一项所述化合物或其药学可接受的盐、几何异构体、立体异构体、溶剂合物、酯和前药，以及任选的一种或多种药学可接受的载体或赋形剂。
13.权利要求1-10任一项所述化合物或其药学可接受的盐、几何异构体、立体异构体、 溶剂合物、酯和前药或者本发明第三方面任一项所述药物组合物在制备用于治疗和/或预防与病毒感染有关的疾病或病症的药物中的用途。
14.根据权利要求13的用途，其中所述的与病毒感染有关的疾病或病症选自炎性肝病 (例如乙型肝炎、丙型肝炎、甲型肝炎)、艾滋病。
15.权利要求1-10任一项所述化合物或其药学可接受的盐、几何异构体、立体异构体、 溶剂合物、酯和前药或者权利要求12所述药物组合物作为抗与病毒感染有关的疾病或病症的药物的用途。
16.根据权利要求15的用途，其中所述的与病毒感染有关的疾病或病症选自炎性肝病 (例如乙型肝炎、丙型肝炎、甲型肝炎)、艾滋病。
17.在有需要的受试者中治疗和/或预防与病毒感染有关的疾病或病症的方法，该方法包括给有需要的受试者施用治疗和/或预防有效量的权利要求1-10任一项所述化合物或其药学可接受的盐、几何异构体、立体异构体、溶剂合物、酯和前药或者权利要求12所述药物组合物。
18.根据权利要求17的方法，其中所述的与病毒感染有关的疾病或病症选自炎性肝病 (例如乙型肝炎、丙型肝炎、甲型肝炎)、艾滋病。
19.用于治疗和/或预防与病毒感染有关的疾病或病症的权利要求1-10任一项所述的化合物或其药学可接受的盐、几何异构体、立体异构体、溶剂合物、酯和前药。
20.权利要求20的化合物，其中所述的与病毒感染有关的疾病或病症选自炎性肝病(例如乙型肝炎、丙型肝炎、甲型肝炎)、艾滋病。
全文摘要
本发明涉及苦参酸衍生物及其制备方法和用途。具体地说，本发明涉及式(I)的化合物，或其药学可接受的盐、几何异构体、立体异构体、溶剂合物、酯和前药，其中各符号如说明书所述。本发明还涉及本发明化合物的制备方法，包含它们的药物组合物以及它们在制药中的用途。本发明化合物具有可用于预防和/或治疗与病毒感染有关的疾病或病症如乙型肝炎和/或丙型肝炎和/或艾滋病。
文档编号A61P31/18GK102234279SQ201010160550
公开日2011年11月9日 申请日期2010年4月30日 优先权日2010年4月30日
发明者宋丹青, 彭宗根, 李新, 李春鑫, 杜娜娜, 王宇萍, 蒋建东, 韩燕星, 高丽梅 申请人:中国医学科学院医药生物技术研究所