用于预防和治疗代谢紊乱综合症的组合物的制作方法

专利名称：用于预防和治疗代谢紊乱综合症的组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种组合物，以及该组合物用于预防和治疗代谢紊乱综合症的用途。

背景技术：
近些年来，由于人们生活水平普遍提高，饮食结构发生了显著改变，加上体力活动减少，有相当一部分人体重明显超出正常范围，酒精肝、脂肪肝和代谢紊乱综合症(metabolic syndrome，MS)的患病率有明显增加的趋势，且随年龄增长而增高。MS是以胰岛素抵抗为中心，集高血压、高血糖、高血脂等多种异常于一身的一组代谢紊乱性疾病，可与多种疾病(高尿酸血症、高凝状态、血管内皮功能紊乱、高瘦素血症、癌前病变、慢性疲劳、黑棘皮病、胆石症和脂肪肝等)并存。肥胖、糖耐量异常、血脂增高和高血压是MS的“死亡四重奏”，极易引发糖尿病和心、脑血管不良事件等，严重影响人类健康。脂肪肝与MS关系密切，脂肪肝患者的MS及相关疾病的患病率高，而MS亦增加患脂肪肝的风险并加重其严重程度。
目前，大多数学者把脂肪肝、酒精肝、高脂血症、高糖血症/糖尿病、高凝血症、高尿酸血症、肥胖和心脑血管发病前期等系列病症或体征均归入MS，因此，MS有着更广泛的内涵。
甜菜碱是一种化学渗透剂，化学名为三甲铵乙内酯，分子式为(CH3)3NCH2COOH.Cl/NO3，分子量为118+35.5/62，它在植物、蔬菜、中草药中含量丰富，也可化学合成。它一般作为一种表面活化剂用于化妆品、牙膏或高级的清洗剂。国外也有人如意大利(所在国药典)、美国用于治疗酒精性肝炎和各种原因引起的非特异性肝炎、肝硬化(Barak，et al.Use of betaine as a hepaticgenerator of S-adenosylmethionine and as a protective agent against hepatotoxicity，United States Patent，5,428,063)。
大量的研究表明，甜菜碱可以通过增强血红素氧化酶的表达，促进肝细胞内内源性的CO产生，低浓度的CO具有保护细胞和抑制细胞凋亡的作用；促进鸟苷酸环化酶的活性，使c-GMP浓度增加，激活丝裂原激活蛋白激酶(MARK)，抑制细胞凋亡途径；和促进肝内S-腺甘蛋氨酸的合成，抑制蛋白激酶C(PKC)的活性来保护肝细胞。
肝脏是三大代谢(糖、脂肪、蛋白质)的中枢，又是重要的内分泌器官，是体内生化解毒的唯一脏器。因此，肝功能失常可引发一系列疾病，糖代谢异常可引起高糖血症、脂肪代谢异常可引发高脂血症和脂肪肝、核酸代谢异常可使尿酸增多引发痛风和假神经递质增多引发神经质、肝昏迷；内分泌功能异常可引起体内雌激素增多产生血管扩张和蜘蛛痣；解毒功能减弱更加重了肝脏的损害。因此肝脏保护的研究十分重要，保护肝功能即保护了人的生命之源。
发明人在2004年申请了一项关于护肝制剂的发明专利申请(申请号200410027501.5，发明名称一种含多种维生素的护肝制剂的生物学药理学作用及其制备方法)，已于2009年获得专利授权。该专利申请采用的维生素是市场购买的化学合成的维生素，在多年的临床应用研究中发现，多位患者长期服用后主诉有上火(咽喉疼痛)的感觉。因此，该试剂需要进一步改善。


发明内容
本发明的目的在于提供一种用于预防和治疗MS(MS)的组合物，能促进细胞生长，抑制细胞凋亡、增强糖、脂肪、氨基酸、蛋白和核酸代谢，抑制氧化应激和内质网应激，促进机体生长发育，增强机体活力，保护机体抵抗炎性损害和防止癌变等，通过保护细胞和维持细胞DNA在复制中的稳定性以防止代谢紊乱综合症的恶性化趋势(如高血压、糖尿病、心脑血管疾病等)、防止细胞衰老和癌变，维护人们的身体健康。
本发明所述的用于预防和治疗MS的组合物，包括以下成分，按重量份数为肝脏提取物0-100，甜菜碱0-500，植物种子胚芽提取物0-500，微量元素0-0.005； 所述的肝脏提取物是按以下方法提取的取新鲜肝脏，清洗，除去包膜及韧带，加水1-8份，匀浆，加热0.5-2小时，温度为40℃-100℃，离心或过滤，除去残渣，在真空下减压浓缩，在喷雾干燥机中进行干燥，得肝脏提取物； 所述的甜菜碱为天然生物提取或化学合成的纯度为98％以上的甜菜碱(采用美国药典USP27，2000年版的方法检测)； 所述的植物种子胚芽提取物为豆科植物(如绿豆、黄豆、黑豆和碗豆等)或谷类植物(黍、稷、麦、菽、稻)的种子，经发芽4-7天后，取胚芽采用水提法进行维生素提取和营养物质的提取，提取温度为4℃-100℃，提取物经超滤后冷冻干燥，水不溶物经干燥后用醇提法提取其中的脂溶性维生素，浓缩，得植物种子胚芽提取物； 所述的微量元素为锌、硒、锰、钼、锗和铬，采用有机盐形式。
优选地，本发明所述的组合物的各组分按重量份数为肝脏提取物为20份，中草药提取物为100份，甜菜碱为500份，植物种子胚芽提取物为300份，微量元素0.005份。
本发明所述的组合物，对于各组分的选择是经过优选搭配的。
肝提取物中含丰富的细胞生长因子和维生素，特别是维生素B12、维生素A、D、K等，这些维生素在植物提取物中是少有的。
植物种子胚芽提取物(例如，绿豆芽提取物)中，天然维生素含量丰富且齐全。经实验证实，以黄豆芽与黄豆为例，黄豆芽中所含的核黄素明显增加，胡萝卜素增加2-3倍，尼克酸增加2倍，叶酸增加1倍，吡哆醇也有明显的增加。经临床观察发现，改用绿豆芽提取物(内含丰富的天然维生素)取代化学合成维生素，经本发明所述的组合物制成的制剂治疗后，病人症状消失，再无类似咽痛的症状出现，且对脂肪肝和MS的治愈有了更明显的提高，并且副作用明显减少。
本发明所述的天然维生素，也可从谷类(黍、稷、麦、菽、稻)的种子或其它植物的种子或其发芽的芽中提取，原理同绿豆与绿豆芽一样，植物种子经发芽后，其中的淀粉和蛋白的含量明显减少，而维生素的含量则明显增加，其中叶酸含量增加2-10倍，维生素C含量增加5-100倍，其它维生素含量也成倍增加。
大量的研究表明，甜菜碱可以通过增强血红素氧化酶的表达，促进肝细胞内内源性的CO产生，低浓度的CO具有保护细胞和抑制细胞凋亡的作用；促进鸟苷酸环化酶的活性，使c-GMP浓度增加，激活丝裂原激活蛋白激酶(MARK)，抑制细胞凋亡途径；和促进肝内S-腺甘蛋氨酸的合成，抑制蛋白激酶C(PKC)的活性来保护肝细胞。
微量元素的作用锌是很多金属酶的组成成分或酶的激动剂，儿童缺乏可出现味觉减退、胃纳不佳、厌食和皮炎等。硒抗氧化，与心力衰竭、克山病、神经系统功能紊乱有关。锰是多种酶的激活剂，缺乏时可出现糖耐量下降、脑功能下降、中耳失衡等症状。铬(Cr)构成葡萄糖耐量因子，与糖尿病，动脉硬化有关。钒帮助人体利用胰岛素有效地吸收葡萄糖。
本发明采用天然提取的维生素(来自肝提取物、植物种子胚芽提取物)，而不采用化学合成的维生素，从产品疗效和副作用方面均有明显的优势，并且制剂成本明显降低。
本发明的配方组成原理为保护细胞膜，促进细胞生长，抑制细胞调亡；经过提供甲基，降低血中和肝中同型半胱氨酸水平，保护细胞并且维护细胞增殖时DNA的完整性而抑制细胞癌变。
动物实验证明本发明所述的组合物能保护由化学性药物引起的肝损害，能减低血中肝酶(ALT)的活性。能促进大鼠酒精性脂肪性肝炎的脂肪代谢，减轻脂肪肝的炎性变性和肝内脂肪沉积。
人体实验证实本发明所述的组合物临床应用治疗与MS相关的疾病如酒精肝、脂肪肝、糖尿病和肥胖症等，对降低升高的血脂血糖，安全有效。
本发明还提供了所述的组合物的用途，包括用于制备预防和治疗MS、酒精肝、脂肪肝和痛风的药物的用途；用于制备预防MS、酒精肝、脂肪肝和痛风的保健食品的用途；以及用于制备预防MS、酒精肝、脂肪肝和痛风的食品添加剂的用途，用于正常人的生理保健。
根据其药理作用，本发明所述的组合物可用于人(酒精性、病毒和非特异性)肝炎、肝硬化、肝功能失常、脂肪肝、高糖血症、高脂血症及MS的预防和治疗，特别是各型癌前期病变的治疗和防止向恶性转化。
本发明所述的组合物具有多种生理、生化和广谱抗损害、抗调亡的功能，因此，它还可用于正常人或亚健康人的保健，用于防治由脂肪、糖、蛋白代谢紊乱和肝脏疾病造成的如血脂升高、血糖升高和同型半胱氨酸血症引起的血管粥样硬化，核苷酸代谢异常引起的痛风，肝源性的糖尿病、II型糖尿病和早老性痴呆等。
本发明所述的组合物制成配方一胶囊，临床上用于43例酒精性脂肪肝病人，能有效地治疗酒精性脂肪肝，有效率达100％。效果明显优于一般性脂肪肝治疗药物。
本发明所述的组合物制成配方一胶囊，临床上用于34例II型糖尿病病人，能有效地降低血糖，有效率达90％。
本发明所述的组合物制成配方一胶囊，临床上用于30例MS的人群，可明显改善MS人群的临床症状和体征，对MS的高脂血症和高糖血症也有明显的缓解作用。
根据本发明所述的组合物的上述用途，它可与其他制剂或药物配伍使用，也可作为混合制剂使用。可单一或与其他药物混合制成胶囊剂、颗粒剂、片剂、口服液。

具体实施例方式 下面结合实施例对本发明做进一步的说明。
实施例一、本发明所述的组合物 配方组成如下 配方一肝提取物20mg；胚芽提取物300mg；甜菜碱500mg；各微量元素0.005mg。
配方二胚芽提取物500mg；甜菜碱500mg；各微量元素0.005mg。
配方三胚芽提取物1000mg；各微量元素0.005mg。
配方四肝提取物100mg；甜菜碱500mg；各微量元素0.005mg。
配方五肝提取物100mg；各微量元素0.005mg。
配方六甜菜碱500mg；各微量元素0.005mg。
配方七胚芽提取物200mg。
上述配方仅是一些举例，本领域技术人员可根据需要进行调整，但各组分的用量可为以下范围肝脏提取物0-100，甜菜碱0-500，植物种子胚芽提取物0-500，微量元素0-0.005。
按味觉要求可加入甜蜜素、甜菊甙、阿斯巴甜和三氯蔗糖，本系列配方中的颗粒剂，片剂和口服液优选三氯蔗糖。按嗅觉要求可或不加入各种不同的香精少许，如玫瑰、茉莉、柠檬香精等各种不同的食用香精。
上述配方所用提取物或原料制备如下 1、肝提取物的制备选取健康幼年动物肝，如猪肝(成猪＜50kg)，按常规生化方法提取，真空喷雾干燥。具体方法如下 取肝称重，按肝重∶水＝1∶2加蒸馏水，匀浆； 加热95℃，离心/过滤，取上清； 真空冷冻或真空喷雾干燥即得。
2、植物胚芽提取物的制备 选取优质绿豆、或黄豆、或花生、或黑豆、或碗豆、或谷类(黍、稷、麦、菽、稻)等的种子，清水浸泡24小时； 换无菌水浸泡，可加或不加锌、硒、锗、锶、锰、钼和铬等无机微量元素，经胚芽生长发育可合成有机微量元素。
可加或不加维生素B12，经其吸收后可改进成为天然的维生素B12，以补充植物提取物中维生素B12的缺乏。
继续培养2-6天，可在阳光下晒1-2天，使叶芽绿化； 待胚芽长至2-5厘米时终止发芽，用清水洗净； 按1∶2-3比例加入蒸馏水，用高速匀浆机绞碎，过滤，取上清，超滤、浓缩、用加热或冷冻真空干燥制成干粉备用。
过滤后沉渣在干燥箱中加热干燥，加入乙醇或丙酮等有机溶剂提取脂溶性维生素，浓缩后备用。
3、赋型剂不做本发明的主要配方和功效原料，因生产需要可选如甲基纤维素、淀粉、糊精、甘露醇等为市售，为医药级或食品级原料。
4、食品添加剂不做本发明的主要配方和功效原料，如果糖、蔗糖、三氯蔗糖、甜菊甙、维生素C等均为市售，为医药级或食品级原料。
实施例二、本发明所述的组合物可制备的药物剂型 实施例一所列复合物的配方中，以配方一为最优配方，以下以配方一的复合物为例，说明各种药物制剂的制备方法。
胶囊剂最优配方按所需比例加入甲基纤维素、淀粉或硬脂酸镁等，制粒或不制粒，装入0.1-0.5g硬胶囊中即得。
颗粒剂最优配方按所需比例加入甲基纤维素、淀粉或硬脂酸镁等，制粒，干燥，1-10克包入铝塑袋中即得，服用时加50-100ml冷或热开水，溶解后冷却服用。
片剂最优配方按所需比例加入甲基纤维素、淀粉或硬脂酸镁等，制粒或不制粒，压片0.1-1.25g，加包衣或不加包衣即得。
口服液配方一，适量直接加5-500ml水(纯净水或井水或自来水)，加调味剂或香精适量，装入10-500ml的瓶中，经灭菌即得。
除了制备成药物制剂，还可以制备为保健食品或食品添加剂，制备方法如下 药品或保健食品上述胶囊剂、颗粒剂、片剂和口服液，按药典或国家药品食品监督管理局的要求可申报药品或保健食品。
食品添加剂本发明所述的甜菜碱和所提取的天然维生素，还可作为食品添加剂以替代化学合成的维生素，用于各种食品的添加剂。
实施例三、本发明所述组合物对大鼠慢性酒精性脂肪肝的影响 近年来医学研究表明，脂肪肝是酒精性和非酒精性脂肪性肝炎和肝硬化的前期。脂肪肝往往与代谢紊乱综合症直接相关，临床标志为肥胖、过度紧张、胰岛素抵抗、糖耐量受损和高血脂等。肥胖与代谢紊乱综合症导致脂肪肝的机理与酒精性脂肪肝的形成机理相类似。因此，发明人选择了慢性酒精性脂肪肝动物模型进行相关实验。
本实施例采用实施例一中的配方一的组合物进行实验。
实验目的通过每日予大鼠以白酒和高脂饲料建立慢性酒精性脂肪肝动物模型，观察本发明所述的组合物对大鼠慢性酒精性脂肪肝的影响。
一、材料和方法 1、实验动物 采用健康，性成熟，一级质量标准的Wistar大鼠20只，雄性，体重180-200g，分笼喂养。
2、实验方法 2.1慢性酒精性脂肪肝造模 各组大鼠实验期间均每日予以56度的白酒(二锅头，北京红星酒厂)，平均以10ml/100ml加入至饮用水中及高脂饲料喂养，配方参照文献并加以改进，采用88％基础饲料，10％猪油，2％胆固醇。
2.2实验方案及分组。
健康Wistar大鼠2组，A组10只，作为对照组；B组10只，作为实验组。对照组给与普通自由饮水；实验组中加3％配方一原料于饮水中自由饮用。
2.3标本制备 第gW时处死全部大鼠，取血做各项血清学检查，处死后立即取肝，称重后以福尔马林液固定，作常规石蜡切块，HE染色，显微镜观察。
2.4检测内容 (1)一般情况动物饲养过程中的精神状态，活动情况，毛发光泽，食欲，大小便情况等。
(2)肝脏标本大体观称重并观察肝脏的大小、色泽、质地、切面情况等。计算肝脏指数肝重/体重*100％。
(3)血清学检测指标ALT，AST，TG，TC。
(4)取肝左叶0.2g，4℃下制成10％肝匀浆，用氯仿∶甲醇(2∶1v/v)液抽提脂质，即上清可溶部分，用酶法按试剂盒操作步骤进行测定，TG代表肝内脂肪含量，单位以mmol/L表示。
(5)大鼠肝组织石蜡切片作HE染色，光镜检测。
3、统计学处理计量资料用(x±s)表示，使用SPSS10.0软件，p＜0.05为有显著差异。
二、结果 1、各组大鼠一般情况治疗后第8周末，实验组大鼠毛色光鲜，摄食良好，敏捷好动；对照组大鼠毛色暗淡，食欲不振，迟缓懒动。
3、实验组和对照组的肝脏大体观对照组肝脏为土黄色，包膜紧张，边缘圆钝，切面油腻；而实验组同正常肝脏外观相似，呈降红色，被膜较光滑，边缘较锐利，切面较光洁；说明配方一能治疗脂肪肝，减少肝中脂肪含量。
4、肝脏病理情况对照组大多数(80-90％)肝细胞内大的脂肪滴充满肝细胞，使细胞核向周边移位，部分肝细胞呈脂肪细胞样镜下观。而实验组肝细胞内脂肪滴明显减少，少见大的脂肪滴，但仍可见少量脂肪空泡。
5、配方一对脂肪肝模型大鼠肝内脂肪含量和血清学指标的影响见表1。
表1配方一元素对大鼠肝内脂肪含量和血清学指标的影响(x±s，n＝10)
同对照组比较*p＜0.05，**p＜0.01 表1显示对照组肝脏指数明显高于实验组，对肝中脂肪含量降低作用也显示了相似的结果。本发明所述组合物能明显降低血中ALT和AST的水平。
三、结论 本发明所述组合物能促进肝内脂肪向肝外转移，改善肝脏脂肪变的病理改变和血清酶学指标。
实施例四、本发明所述的组合物用于治疗酒精性脂肪肝的临床实验 根据前一实施例的动物实验表明，本发明所述的组合物能保护由化学性药物和酒精性脂肪肝引起的肝损害，能降低血中肝转氨酶的活性。
大量研究表明，脂肪肝与代谢紊乱综合征关系密切，脂肪肝为代谢综合征的组成部分之一(范建高.代谢综合征与脂肪肝.国外医学内分泌分册，2002，22273-275.) 以下采用配方一制成的胶囊临床治疗酒精性脂肪肝43例，结果如下 一、材料与方法 1、病例选择参照“酒精性肝病诊断标准”，酒精性脂肪肝病例入选标准如下①饮酒时间5年以上，每日饮酒量平均大于40g酒精量。②肝功能损伤(AST/ALT＞2)。③B超改变肝实质点状高回声(回声水平高于脾、肾)；近场回声密集增强而远场衰减；肝内脉管显示不清。④排除病毒感染、代谢异常和药物等引起的肝损伤。共选病例86例，均为男性。观察组43例，男性年龄24～65岁，平均41.2岁；对照组43例，年龄25～62岁，平均38.6岁。两组间临床情况无明显差异(P＞0.05)。
2、治疗方法观察组给予配方一胶囊(0.3g/粒)口服，每日3次，每次2粒，疗程3个月。对照组给与东宝肝泰片(通化东宝药业)，每日3次，每次4片，疗程3个月。治疗期间嘱患者绝对禁酒，适当减少热量摄入，每周观察一次症状及体征，每月复查一次肝功能，同时由专人操作行肝脏超声探查。
3、疗效判定标准为①症状或体征消失；②肝功能恢复正常；③B超探查脂肪肝图象消失。达到上述3项指标者为治愈，达到2项者为显效，达到1项者为有效。
二、治疗结果1、两组患者治疗前后ALT、AST变化情况见表4。
表4，两组患者治疗前后肝功能变化比较(X±SD)
注与对照组比较，*P＜0.01；与本组治疗前比较，+P＜0.01。
2、两组患者治疗前后综合疗效比较见表5。
表5两组患者治疗前后疗效比较
三、结论 经与对照组比较，疗效满意，对于酒精性肝炎的有效率达100％，可明显降低患者血中的转氨酶，特别是AST的水平。
本发明所述的组合物临床应用安全有效，能够保护肝细胞，防止由肝炎(病毒性)和酒精(化学性)引起的肝损害，阻止肝损害的继续发展以及肝纤维化、肝硬化和肝癌的产生，维护人们的身体健康。
实施例五、本发明所述组合物对II型糖尿病小鼠模型的影响 现代医学把糖尿病、高血压、高脂血症、肥胖症等统称为代谢紊乱综合征。其中，糖尿病是由于体内胰岛素紊乱导致的代谢紊乱综合症，以高血糖为主要标志。本实施例选取糖尿病动物模型进行相关实验。
本实施例采用实施例一中的配方一的组合物进行实验。
本实验采用的糖尿病小鼠(diabetesmouse，B6.Cg-m+/+Leprdb/J)由C57近亲交配株常染色体隐性遗传衍化而来，属2型糖尿病动物模型，主要以高血糖、高胰岛素血症及肥胖为特征。本实验旨在观察本发明所述组合物对II型糖尿病小鼠模型体重、血糖的影响 一、材料与方法 1、实验动物及分组糖尿病小鼠，购自美国Jockson实验动物中心。实验选用4周龄的小鼠，体重在20～25g之间，雌雄各半，随机分为两组，每组8只。对照组以生理盐水，治疗组以配方一1000mg/kg灌胃。
2、小鼠在层流柜中饲养，自由进食、进水。每周监测体重及随机血糖。
3、统计学处理所有数据以均数±标准差表示。体重与血糖组间比较采用t检验，IPGTT组间比较采用方差分析。P＜0.05为差异有显著性。
二、结果 1、实验前糖尿病小鼠一般情况治疗前两组小鼠间的体重和血糖差异无统计学意义。
2、治疗后体重和血糖的变化 2.1体重变化对照组和实验组在10周内体重呈上升趋势，两组间体重变化相比差异无显著性(表2)。
表2，配方一治疗后小鼠体重(X±SD，N＝8)变化表 同对照组比较*p＜0.05，**p＜0.01 2.2血糖变化情况对照组和实验组平均初始随机血糖水平分别为8.90mmol/L和8.66mmol/L。治疗后1-6周平均随机血糖逐渐增高，呈直线上升趋势，但实验组上升趋势明显减缓，说明配方一治疗后，与对照组相比，治疗组小鼠的随机血糖的上升趋势明显减弱(表3)。
表3，配方一治疗后小鼠随机血糖(X±SD，n＝8)变化表 同对照组比较*p＜0.05，**p＜0.01 三、结论 经本发明所述的组合物治疗后，糖尿病小鼠在体重、血糖方面均有明显的下降趋势。
实施例六本发明所述的组合物用于治疗糖尿病及其并发症的临床实验 高血压、高血糖、高尿酸、高血脂、高胰岛素抵抗(五高)和心脑血管阻塞等病症都来源于共同的发病基础—代谢紊乱综合征。代谢紊乱综合征最常见的并发症是血糖增高或糖尿病，70％的糖尿病患者被发现伴随有高血压、肥胖或血脂代谢异常等代谢紊乱综合征的表现。
根据前一实施例的动物实验表明，本发明所述的组合物能对糖尿病起一定治疗作用。
本实施例应用本发明所述的组合物制成的胶囊(见实施例四)治疗糖尿病34例，取得了较好疗效，现总结如下 1、资料与方法 1.1全部病例均为糖尿病专科门诊、住院病人，共计68例。随机分为治疗组34例和对照组34例。治疗组中男16例，女18例，年龄14～78岁，平均58岁。II型糖尿28例，I型糖尿病6例，合并神经病变16例，合并肾病11例，合并视网膜病者10例，伴高脂血症者13例，冠心病11例，合并高血压6例。对照组中男16例，女18例。平均57.5岁，II型糖尿病25例，I型糖尿病9例，合并神经病变18例，合并肾病9例，合并视网膜病8例，酮症酸中毒者1例，伴高脂血症者12例，冠心病13例，高血压5例。
1.2各项诊断标准参照世界卫生组织的标准制定。
1.3治疗方法常规运动疗法和饮食控制疗法的基础上，治疗组口服配方一胶囊，每次0.9g，每日3次，三个月为1个疗程。对照组口服中成药消渴丸(广州中药一厂产品)，每次5～10粒，每日3次，三个月为1个疗程。
1.4常规全套生化检查和疗效判定 1.4.1降血糖疗效观察 显效治疗后症状基本消失，空腹血糖＜7.2mmol/L，餐后2小时血糖＜8.3mmol/L，24小时尿糖定量＜10.0g；或血糖、24小时尿糖定量较治疗前下降30％以上。
有效治疗后症状明显改善，空腹血糖＜8.3mmol/L，餐后2小时血糖＜10.0mmol/L，24小时尿糖定量＜25.0g；或血糖、24小时尿糖定量较治疗前下降10％以上。
无效治疗后症状无明显改善，血糖、尿糖下降未达到有效标准。
1.4.2神经病变观察指标 患者均在治疗前后分别记录症状，包括疼痛、麻木、蚁行感、灼热、发凉等。
体征检查膝反射。
显效症状消失、膝反射正常； 有效症状减轻、膝反射较正常减弱； 无效膝反射消失、症状无缓解。
1.4.3视网膜病变疗效判定标准 治愈I～III期DR用降糖药控制血糖的同时加用配方一胶囊治疗后，视力恢复正常，眼底检查病灶(微血管瘤、出血斑点和硬性渗出斑块)消失。
好转视力有所恢复(视力恢复在4.5～4.8)。眼底检查眼底病灶部分吸收。
无效视力无恢复，眼底检查眼底存在新生血管，玻璃体混浊等。
2、结果 2.1两组降血糖疗效比较。治疗组显效23例(67.6％)，有效8例(23.5％)，无效3例(8.8％)，总有效率91.2％。对照组显效13例(38.2％)，有效率11例(32.4％)，无效10例(29.4％)，总有效率70.6％。两组差异非常显著(P＜0.001)。
2.2两组对神经病变疗效比较。治疗组显效12例(75％)，有效3例(18.8％)，无效1例(6.25％)，总有效率93.75％。对照组显效8例(44.4％)，有效率5例(27.8％)，无效5例(27.8％)，总有效率72.2％。两组差异非常显著(P＜0.001)。
2.3两组对糖尿病其并发症的疗效见表6。
表6，2组治疗前后对糖尿病相关并发症的影响结果(X±SD)

注，与治疗前比较，*p＜0.05，**p＜0.01。治疗后与对照组治疗后比较，+p＜0.05，++p＜0.01。
3、结论用本发明所述组合物治疗糖尿病，降血糖有效率达91.2％。同时对糖尿病并发症的治疗亦有显著的疗效。说明本发明所述组合物对因糖尿病引起的高脂血症、高血压、神经病变、视网膜病变和肾病均有治疗和改善作用。经临床观察表明本发明所述组合物制成的胶囊无明显毒副作用。
实施例七本发明所述组合物对患者长期服用的副作用 前述背景技术中提到一种含多种维生素的护肝制剂(参见专利ZL200410027501.5，发明名称一种含多种维生素的护肝制剂的生物学药理学作用及其制备方法)，在该制剂的临床实验中发现，当用该组合物制成的胶囊治疗50例脂肪肝患者时，在第一个月时患者无明显不良反应，并且脂肪肝的B超改善、肝转氨酶下降、肝区疼痛和患者精神面貌改善十分明显，但当完成第二个月和第三个月的疗程时，部分患者出现了皮肤瘙痒(9例，18％)和咽喉疼痛(23例，46％)等不良反应，经多方处理未见好转，停药后症状消失。
而采用本发明所述组合物制成的胶囊对上述患者进行继续治疗时，患者未见皮肤瘙痒症状，也未出现咽喉疼痛的症状，提示原有症状可能与化学合成维生素有关，而本胶囊采用天然来源的维生素，对缓和皮肤瘙痒、咽痛等症状有明显缓解作用。
本发明所述组合物对非酒精性脂肪肝和糖尿病的临床疗效观察仍在继续中，长期疗效和不良反应还有待进一步确定。
实施例八本发明所述组合物对代谢紊乱综合症(MS)人群的影响 MS是指人体的蛋白质、脂肪、碳水化合物等物质发生代谢紊乱，在临床上出现一系列综合症，即称代谢紊乱综合症。例如糖代谢紊乱时就出现糖耐量减低导致血糖增高；脂肪代谢障碍时出现高脂血症，肥胖症、脂肪肝、高血粘稠度等。氨基酸代谢异常可引发高血压，失眠等，蛋白质和核酸代谢障碍可出现高尿酸血症(痛风)等。
在治疗脂肪肝和糖尿病的过程中发现，诸多肥胖人士均不同程度患有MS，常见症状和体征为周身困倦，神疲嗜睡，少气懒言，口干口苦，头昏目眩，或痛有定处(固定部位如脚趾、手指、关节等)，皮肤黏膜瘀斑，皮肤发黑，皮疹，皮脂粒、尿黄等。为此，我们采用配方一片剂和综合疗法对此类人群的进行预防和综合处理。
一、材料和方法 1、随机选择60例MS患者，病程3.2～9.6年，年龄28-83岁，平均47岁，其中男36例，女24例。
诊断应符合 中心性肥胖(指腰围，中国男性≥90cm，女性≥80cm)，且伴有下列4项中的2项 1)甘油三酯＞1.70mmol/L； 2)高密度脂蛋白胆固醇男性＜0.9mmol/L，女性＜1.0mmol/L。
3)血压收缩压≥130mmHg或舒张压≥85mmHg；和(或)已确诊高血压并治疗者。
4)空腹血糖≥5.6mmol/L；和(或)已确诊糖尿病并治疗者。
(中华医学会糖尿病学分会代谢综合症研究协作组.中华医学会糖尿病学分会关于代谢综合症的建议[J].中华糖尿病杂志，2004，12156-161.) 2、随机分为实验组和对照组，各为30例，两组性别、年龄及临床病情等方面差异无显著性，具有可比性。
全部观察对象均接受半年的干预处理对照组在宣讲MS的基础上，引导患者选择科学的生活方式，如限制热卡、低脂低盐、多吃蔬菜、戒烟限酒、参加适度的有氧运动等。实验组在上述科学生活方式的基础上加用配方一片剂，每次2.4g(含甜菜碱0.9g)，每日3次，持续半年。
3、观察MS患者治疗前后的各种与MS相关的症状与体征。
4、试验开始当日和治疗半年后分别测量血压，空腹状态下体质量指数(BMI)，抽取空腹静脉血测定血糖(FBG)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDLC)、胰岛素(FINS)。
5、统计学处理全部数据应用SPSS13.0统计学软件包处理，计量资料以(x±s)表示，组间比较采用配对t检验，P＜0.05为差异有显著性。
二、结果 治疗期间及治疗后，MS患者各项症状与体征与对照组相比均有明显的改善，见表7。
表7，治疗前后两组患者各种体征和症状改善情况表
-，示治疗后症状或体征消失 处理半年后两组血压、BMI和HDL-C差异无显著性(P＞0.05)；对照组TG较治疗前降低(P＜0.05)，其他各项指标均无明显变化(P＞0.05)，治疗组TG、FBG、FINS均较干预前明显降低(P＜0.05或P＜0.01)，见表8。本研究所有观察病例无不良反应。
表8，2组治疗前后对MS相关血清学指标的影响结果(X±SD，n＝30，mmol/L)

注与治疗前比较，*p＜0.05，**p＜0.01。治疗组与对照组治疗后比较，+p＜0.05，++p＜0.01。
三、结论 本发明所述的组合物对MS的各项症状和体征均有明显的改善作用，对MS的多重危险因素有预防作用，不仅降糖，而且对血脂、慢性炎症等具有一定的干预作用，可减少多种心脑血管疾病的危险因素。
权利要求
1.一种用于预防和治疗代谢紊乱综合症的组合物，其特征在于，包括以下成分，按重量份数为肝脏提取物0-100，甜菜碱0-500，植物种子胚芽提取物0-500，微量元素0-0.005；
所述的肝脏提取物是按以下方法提取的取新鲜肝脏，清洗，除去包膜及韧带，加水1-8份，匀浆，加热0.5-2小时，温度为40℃-100℃，离心或过滤，除去残渣，在真空下减压浓缩，在喷雾干燥机中进行干燥，得肝脏提取物；
所述的甜菜碱为天然生物提取或化学合成的纯度为98％以上的甜菜碱；
所述的植物种子胚芽提取物为豆科植物或谷类植物的种子，经发芽4-7天后，取胚芽采用水提法进行维生素提取和营养物质的提取，提取温度为4℃-100℃，提取物经超滤后冷冻干燥，水不溶物经干燥后用醇提法提取其中的脂溶性维生素，浓缩，得植物种子胚芽提取物；
所述的微量元素为锌、硒、锰、钼、锗和铬，采用有机盐形式。
2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于各组分按重量份数为肝脏提取物为20份，甜菜碱为500份，植物种子胚芽提取物为300份，微量元素0.005份。
3.如权利要求1所述的组合物用于制备预防和治疗代谢紊乱综合症的药物的用途。
4.根据权利要求3所述的用途，其特征在于所述的药物制成胶囊剂、颗粒剂、片剂、口服液。
5.如权利要求1所述的组合物用于制备预防代谢紊乱综合症的保健食品的用途。
6.如权利要求1所述的组合物用于制备预防代谢紊乱综合症的食品添加剂的用途。
全文摘要
本发明涉及一种用于预防和治疗代谢紊乱综合症的组合物及其用途。本发明所述的组合物包括以下成分，按重量份数为肝脏提取物0-100，甜菜碱0-500，植物种子胚芽提取物0-500，微量元素0-0.005。本发明通过保护细胞和维持细胞DNA在复制中的稳定性以防止代谢紊乱综合症的恶性化趋势(如高血压、糖尿病、心脑血管疾病等)、防止细胞衰老和癌变，维护人们的身体健康。
文档编号A61K36/8998GK101816698SQ201010160780
公开日2010年9月1日 申请日期2010年4月26日 优先权日2010年4月26日
发明者王军强, 邹清雁, 王国强, 丁先风, 李远友 申请人:广州和竺生物科技有限公司, 广州济世堂医药有限公司