专利名称：阿魏酸哌嗪的制药应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及阿魏酸哌嗪的制药应用。
背景技术：
肺动脉高压是一类以肺血管阻力进行性增高为主要特征，最终导致右心衰竭、功 能严重受限、死亡的疾病。它是一种极度恶性疾病，七成多患者是年轻人；其愈后非常差，有 人将它喻为“心血管疾病中的癌症”。肺动脉高压分为原发性(或特发性)和继发性两类。 其中原发性肺动脉高压是肺动脉的内皮肿瘤，相当于内皮细胞恶变后快速在肺动脉血管腔 中生长并长满，所有静脉血因此都被肺动脉挡在一侧。如无正确治疗，患者很快会死于难以 纠正的右心衰竭。肺动脉高压平均发病年龄是36岁，75%患者集中于20 40岁年龄段，还有15% 患者年龄在20岁以下，几岁的孩子也会发病。肺动脉高压患者75%病人死于诊断后的5年 内，症状出现后平均生存期为1. 9年；有右心衰表现者，平均生存时间小于1年。随着治疗 手段的进步，患者生存时间在逐年增加。及时早期诊断治疗可使20%病人的病情稳定，甚至痊愈。肺动脉高压(PAH)是指静息时肺动脉平均压(mPAP) > 25mmHg (ImmHg = 0. 133kPa)或者运动时mPAP ^ 30mmHg，它是由肺小血管增殖、重塑引起的疾病，可导致肺 血管阻力进行性增加，患者最终出现右心衰竭、死亡。目前肺动脉高压的常规治疗包括吸 氧、口服抗凝药、联合使用利尿剂治疗右心衰竭。近年来，许多新的药物如前列环素及其衍 生物、波生坦、西地那非等开始应用于临床，使得患者的运动耐量、生存率、生活质量等明显 改善。(1)内源性的前列环素在肺循环和体循环中都是一种强有力的血管扩张剂，并且具 有强大的抗血小板聚集作用；肺动脉高压患者的肺组织内皮细胞中前列环素合成物显著降 低。因此，使用外源性前列环素类似物，如依前列醇、伊洛前列腺素、曲前列腺素、贝雷普罗， 是一种替代疗法，在现代肺动脉高压的治疗中起了重要作用。(2)波生坦是一种非选择性 ET受体拮抗剂，具有拮抗内皮素受体A和内皮素受体B双重受体活性的口服药，口服后其 生物利用度大约为50%，半衰期长约5h。文献报道，治疗16周后波生坦组6min步行距离 延长36m，且与药物剂量没有明显相关性，安慰剂组缩短8m ；此外波生坦还能改善Borg呼 吸困难指数，缩短临床症状出现恶化的时间，包括死亡、肺移植、住院次数、因病情恶化退出 试验或者需要伊洛前列素联合治疗及房间隔造瘘等。波生坦主要通过肝脏代谢，基本不经 过肾脏清除。主要不良反应是肝功能损害，且与剂量相关。其他的不良反应包括血象减低、 头痛、颜面潮红等。(3)西地那非是一种高选择性磷酸二酯酶_5抑制剂，通过抑制5-磷酸 二酯酶，进而增加了肺血管中cGMP(cGMP是一氧化氮调节肺血管的第二信使)的浓度，使内 源性的一氧化氮作用更持久；西地那非可降低肺血管阻力(PVR)、肺动脉压，对体循环压则 无显著影响。尽管这些药物对肺动脉高压的治疗取得了一定疗效，也在一定程度上缓解了 患者病情，但仍然不能满足临床治疗的要求，如肺动脉高压病情并不能完全控制，会逐渐加 重；药物不良反应影响治疗效果等。因而，探求新的肺动脉高压安全有效的治疗药物，保障广大肺动脉高压患者身体健康，是迫切的，是必要的。阿魏酸哌嗪，化学名称为3-甲氧基_4羟基桂皮酸哌嗪，通过阿魏酸与哌嗪化学合 成而来。现代药理研究证实，阿魏酸哌嗪具有以下药理作用(1)阿魏酸哌嗪对豚鼠离体心 脏冠脉流量的影响观察，给药后比给药前平均灌流量增加35. 55%,P < 0. 001，差异非常显 著，较川芎嗪(27.8%)，阿魏酸钠(21.7%)冠脉流量增加明显。(2)阿魏酸哌嗪能对抗肾 上腺素引起动脉条收缩、其抑制作用平均为102. 43%，与川芎嗪的抑制率(85. 43% )和阿 魏酸钠的抑制率(73. 97% )比较均有非常显著性差异(P < 0. 001)。(3)阿魏酸哌嗪对于 ADP诱导血小板聚集有明显的对抗作用，平均光密度下降率30秒时为13. 4%,10分钟时为 7.1%，与对照组(分别为56.9%和74.3%)比较，有非常显著差异(P < ο. 001)。与川芎 嗪比较，在3-20分时有显著差异(P < 0. 05)。与阿魏酸钠比较，在30秒-5分时有显著差 异(P < 0. 05)。(4)阿魏酸哌嗪对狗静脉血的复钙时间明显延长，给药后15，30、60分钟与 给药前比较，均有明显差异(P < 0. 05),90分钟后则恢复到正常水平。凝血酶元时间在给 药后15、30、60分钟时也出现延长，但只有在15分钟时有显著差异(P < 0. 05)。(5)对家 兔在位心室肌细胞动作电位的实验结果表明，静脉注射阿魏酸哌嗪7-10分钟后，心肌细胞 动作电位零相最大去极化速率从给药前的297 士 54v/s下降至264 士 47v/s (P < 0. 001)， 持续60分钟，说明该药有延缓心肌细胞动作电位传导的作用，起到增加心肌收缩力，改善 血液循环的作用。因此，阿魏酸哌嗪在临床上主要应用于脑血管病、冠心病、肾小球疾病、糖 尿病性血管病变、脉管炎等疾病的治疗；治疗剂量为100-200mg/次，一日三次。(1)用于治 疗脑梗死55例，显效16例，好转25例，总有效率为74. 54%,与低分子右旋糖酐30例对照 比较，经统计学处理无显著差异。但从血液流变学指标对照比较，低分子右旋糖酐组治疗前 后无改善，而阿魏酸哌嗪组治疗后有显著改善(P < 0. 05-0. 01)。(2)用于治疗冠心病心绞 痛51例，其中显效21例，改善20例，总有效率为80. 2%。心电图疗效分析，显效15例，改 善16例，总有效率60.7%。(3)用于治疗血栓闭塞性脉管炎8例，显效4例，好转2例，进 步2例。(4)治疗肾小球疾病7例，治疗后血纤维蛋白原(Fl)明显降低6例，尿FDP明显降 低5例。我们经过大量文献检索发现，阿魏酸哌嗪在临床主要应用于冠心病、脑血管病、肾 小球疾病、糖尿病血管并发症、脉管炎等疾病的治疗，没有应用于肺动脉高压方面的文献报 道；而且阿魏酸哌嗪在治疗这些疾病时常规剂量为100-200mg/次，一日三次。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供了阿魏酸哌嗪和/或阿魏酸哌嗪的衍生物的 新用途，具体是在制备预防和/或治疗肺动脉高压的药物中的应用。本发明解决上述问题所采用的技术方案是阿魏酸哌嗪和/或阿魏酸哌嗪的衍生 物在制备预防和/或治疗肺动脉高压的药物中的应用。本发明的目的在于提供阿魏酸哌嗪及其衍生物的新用途，即阿魏酸哌嗪在制备预 防和治疗肺动脉高压，尤其是以肺血管阻力进行性增高为主要特征的疾病药物中的应用。本发明涉及阿魏酸哌嗪作为制备预防和治疗毛细血管前性肺动脉高压如原发性 肺动脉高压、肺栓塞等药物中的应用。本发明涉及阿魏酸哌嗪作为制备预防和治疗高动力性肺动脉高压如先天性心脏
4病、甲亢等药物中的应用。本发明涉及阿魏酸哌嗪作为制备预防和治疗毛血管后性肺动脉高压如二尖瓣狭 窄、左心衰等药物中的应用。本发明所述阿魏酸哌嗪，是指以3-甲氧基_4羟基桂皮酸哌嗪为基础的任何结构 修改的衍生物和化学结构相似的化合物，包括且不限于阿魏酸哌嗪、阿魏酸钠、阿魏酸川芎 嗪、阿魏酸乙酯。本发明还进一步涉及阿魏酸哌嗪作为预防和治疗肺动脉高压的药物中的应用，其 治疗剂量为等于或大于SOOmg/日。本发明涉及阿魏酸哌嗪作为预防和治疗肺动脉高压的药物，可按制药工业上已知 的方法制备，即通过将阿魏酸哌嗪及衍生物与适当的惰性固体或液体药物载体掺合而得。 可以制成适于注射、口服或直肠、皮肤给药的药物剂型；适于注射制剂的剂型，包括且不限 于小容量注射液、大容量注射液、粉针剂；适于口服药物制剂的剂型，包括且不限于片剂、胶 囊剂、颗粒剂、混悬剂、糖浆剂；适于直肠给药的制剂包括且不限于栓剂；适于皮肤给药的 制剂可以是贴剂。上述制剂可以含有制药工业上常用的载体和/或辅料，例如糖粉、淀粉、 糊精，增溶剂如吐温，润滑剂如乙醇等。本发明对现有技术中已存在的阿魏酸哌嗪的用途开拓了一个新的应用领域，研究 结果表明，阿魏酸哌嗪具有如下药理作用(1)舒张肺动脉血管平滑肌，降低肺动脉血压；(2)抑制肺动脉血管平滑肌细胞、内皮细胞增殖；(3)降低血液粘稠度，改善血流动力学；(4)改善右心室代偿性肥大；(5)改善 Pv02、Sa02,降低 PvC02、HC03-。综上所述，本发明的有益效果是本发明提供了阿魏酸哌嗪和/或阿魏酸哌嗪的 衍生物的新用途，即阿魏酸哌嗪在制备预防和治疗肺动脉高压，尤其是以肺血管阻力进行 性增高为主要特征的疾病药物中的应用。
具体实施例方式本发明将结合下述研究结果进一步详细叙述阿魏酸哌嗪作为预防和治疗肺动脉 高压，特别是阻止肺血管阻力渐进性增高的药物。实施例1 急性毒性实验(1)灌胃按寇氏法测得阿魏酸哌嗪的LD5tl为3715 士 873mg/公斤体重/小鼠，相 当于临床拟定成人剂量的278倍。(2)静注因阿魏酸哌嗪在水中溶解度较小，选其在水中最 大溶解度给小鼠每公斤一次静注391mg，观察7天。未发现小鼠死亡和异常现象，此一次剂 量相当于临床拟定成人剂量的30倍。这说明阿魏酸哌嗪的安全剂量非常大，完全能满足本 发明治疗肺动脉高压的剂量要求。实施例2 大鼠致畸致突变试验用阿魏酸哌嗪进行了大鼠致畸胎试验、Ames试验、小鼠骨髓微核试验和染色体畸变试验，证明阿魏酸哌嗪在大剂量下仍无致畸和致突作用。实施例3 亚急性毒性试验用阿魏酸哌嗪给狗每支每次静注400mg(相当于临床拟定成人剂量的3倍)隔日 一次，共30次，给药时间为2个月，并继续观察4个月，共计进行了半年的观察。休重、红 细胞、白细胞、血小板、血红蛋白、白细胞分类计数、血清转氨酶、碱性磷酸酶、血液过氧化物 酶、胆固醉、甘油三脂、血总脂、非蛋白氮、蛋白电泳、总蛋白、清蛋白、等与对照组比较，均无 显著性差异，病理组织观察也未见异常病变。实施例4 阿魏酸哌嗪防治大鼠低氧性肺动脉高压一、材料和方法1.实验动物Wister大鼠，雄性，250士 10g。2.实验方法2. 1动物模型建立低氧性肺动脉高压模型建立采用5000米低压氧舱10天建成。2. 2实验分组方法及处理本实验分为平原对照组，舱内药物治疗组A、B、C、D和模 型组(PAH组)，每组20只大鼠。平原对照组每日正常饲食水，舱内给药组A、B、C、D舱内模 拟5000米环境高度，并予灌服阿魏酸哌嗪10mg/kg/d、15mg/kg/d、20mg/kg/d、25mg/kg/d， 模型组予相同体积0. 9%生理盐水，共10天。2. 3肺动脉压测定用成都仪器厂产RM-6200型四导生理记录仪测定。2. 4左右心室重量用光电天平测定。测定方法迅速开胸取心脏，用新鲜配制的Keob氏溶液(mM =NaCl 118，KCl 14. 8，KH2PO4L 0， MgCl2L 2，NaH2C0327. 2, Glucose 11. 1, pH = 7. 4，通 95% O2 和 5% CO2)清洗干净后，分离 左右心室，去室间隔，滤纸吸干后在天平上迅速分别称重。2. 5统计学处理指标结果以.χ士S，用非配对t检验进行显著性检验。二、结果1.对血压的影响(见表1)与平原对照组比较，模型组血压明显升高(P < 0. 05)， 表明低氧性肺动脉高压造模成功。与模型组比较，防治组A、B、C、D血压均出现明显下降， 但防治组A血压下降幅度不大(P > 0. 05)，防治组B血压下降显著(P < 0. 05)，防治组C、 E最为显著(P < 0.01)。表1肺动脉高压及药物防治后的血压变化(χ士s η = 10)
与对照组比较，**p < 0. 01 ；与模型组比较，#p < 0. 05##p < 0. 012.大鼠右心室重量/千克体重的变化(见表2)与平原对照组比较模型组右心室 明显增重(P <0.05)。与模型组比较，防治组A、B、C、D右心室增重均出现明显下降，但防 治组A右心室增重下降幅度不大(P > 0. 05)，防治组B右心室增重下降显著(P < 0. 05)， 防治组C、E最为显著(P <0.01)。表2右心室重量/千克体重比较(mg/kg，. χ士 s η = 10) 与对照组比较，< 0. 01 ；与模型组比较，#ρ < 0. 05##ρ < 0. 01实验结果表明， 低压氧舱5000米10天可造成低氧性肺动脉高压的模型，主要表现为肺动脉压明显升高，右 心室重量/千克体重明显增重。经阿魏酸哌嗪治疗后，当等于或大于15mg/kg/d(相当于成 人剂量SOOmg/日)时上述指标明显好转，其治疗效果呈剂量相关性，剂量越大，治疗效果越 好；但当剂量为10mg/kg/d(相当于成人剂量600mg/日)时，其效果不明显，治疗无效。实 验结果证实了阿魏酸哌嗪在大剂量(成人剂量SOOmg/日)下能应用于肺动脉高压的防治。实施例5
阿魏酸哌嗪对兔肺心病模型动脉高压的影响1.材料和方法1. 1实验动物新西兰大白兔56只，雄性，体重216 418kg，随机分为正常组、模型 组、东莨菪碱组、阿魏酸哌嗪A、B、C、D组，每组8只。1. 2实验模型据施新猷的方法，以3%的三氯化铁溶液由兔耳缘静脉注射，开始每 次0. 5ml，每周3次，后逐渐增加至4次，共注射45 60ml，注射期间正常喂养，不加任何处理。1. 3给药方法阿魏酸哌嗪A、B、C、D组分别腹腔注射阿魏酸哌嗪10mg/kg/d、15mg/ kg/d、20mg/kg/d、25mg/kg/d ；模型组腹腔注射相同体积的生理盐水。1. 4指标测定将兔固定于固定架上，局麻后从右颈外静脉插入swan-ganse导管， 分别测定药物治疗前后肺动脉压力，右心室混合静脉血气分析。1. 5统计学分析采用SPSS统计软件，t检验，数据用x±s表示。2.结果2. 1正常组和模型组肺动脉压力，见表3。与正常组比较，模型组动物收缩压、舒张 压、平均动脉压均明显升高(P < 0. 05)。表明本实验肺心病肺动脉高压造模成功。表3正常组与肺心病组肺动脉压比较(χ士 S) 2. 2阿魏酸哌嗪、东莨菪碱对实验性肺动脉高压的影响，见表4。经阿魏酸哌嗪或 东莨菪碱治疗后，动物收缩压、舒张压、平均动脉压均出现不同程度的下降。阿魏酸哌嗪A 组动物用药前后收缩压、舒张压、平均动脉压下降不明显(P >0.05)；阿魏酸哌嗪B组动 物用药前后收缩压、舒张压、平均动脉压下降较为明显(P <0.05)，其治疗效果与东莨菪 碱组相当。阿魏酸哌嗪C、D组动物用药前后收缩压、舒张压、平均动脉压下降最为明显(P < 0. 01)。表明阿魏酸哌嗪能防治三氯化铁实验性肺动脉高压，当剂量在15mg/kg/d以上 时，治疗效果显著(P <0.05)。表4模型组注射不同药物肺动脉压变化 2. 3阿魏酸哌嗪对实验性肺动脉高压混合静脉血气分析，见表5。与正常组比较， 模型组动物PvC02、HC03均显著增大，PvC02、Sa02显著降低。经阿魏酸哌嗪治疗后，阿魏酸 哌嗪A、B、C组动物PvC02、HC03、PvC02、Sa02出现逆转。但阿魏酸哌嗪A组治疗效果不明 显(P > 0. 05)，阿魏酸哌嗪B、C、D组治疗效果显著(P < 0. 05)。表5正常组与肺心病组血气分析比较(χ士 S) 与模型组比较，*P < 0. 05 ；**P < 0. 01本实验显示阿魏酸哌嗪能显著降低肺动脉收缩压、舒张压、平均动脉压，并能改善 Pv02、Sa02，降低PvC02、HC03-。当阿魏酸哌嗪剂量达到15mg/kg/d(相当于成人剂量800mg/ d)时，其治疗作用与已知降低肺动脉压力的药物东莨菪碱作用相当；并随着剂量的增加， 其治疗作用越来越强。当剂量为10mg/kg/d(相当于成人剂量600mg/d)时，其治疗作用不明显。综合上述实施例，阿魏酸哌嗪能显著降低实验性肺动脉高压动物肺动脉收缩压、 舒张压、平均动脉压，其治疗剂量范围为等于或大于800mg/d ；剂量为600mg/日时其治疗效 果不明显。而且阿魏酸哌嗪安全性非常高，无明显毒副作用，无致畸致突变作用。实验结果 一致表明本发明是切实可行的，也体现了其巨大的临床价值。如上所述，便可较好的实现本发明。
权利要求
阿魏酸哌嗪和/或阿魏酸哌嗪的衍生物在制备预防和/或治疗肺动脉高压的药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述肺动脉高压包括毛细血管前性肺动 脉高压、毛血管后性肺动脉高压、高动力性肺动脉高压。
3.根据权利要求2所述的用途，其特征在于，所述毛细血管前性肺动脉高压包括原发 性肺动脉高压、肺栓塞；毛血管后性肺动脉高压二尖瓣狭窄、左心衰；高动力性肺动脉高压 包括先天性心脏病、甲亢。
4.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述阿魏酸哌嗪的衍生物包括阿魏酸钠、 阿魏酸川芎嗪、阿魏酸乙酯。
5.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述药物为注射、口服或直肠、皮肤给药 的药物剂型。
全文摘要
本发明公开了阿魏酸哌嗪的制药应用。阿魏酸哌嗪和/或阿魏酸哌嗪的衍生物在制备预防和/或治疗肺动脉高压的药物中的应用。本发明提供了阿魏酸哌嗪和/或阿魏酸哌嗪的衍生物的新用途，即阿魏酸哌嗪在制备预防和治疗肺动脉高压，尤其是以肺血管阻力进行性增高为主要特征的疾病药物中的应用。
文档编号A61K31/495GK101919855SQ20101016306
公开日2010年12月22日 申请日期2010年5月5日 优先权日2010年5月5日
发明者唐楷 申请人:四川宝盛康药业有限公司