岩白菜素的c晶型固体物质及其制备方法与用途的制作方法

专利名称：岩白菜素的c晶型固体物质及其制备方法与用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及的岩白菜素的化合物的晶C型，属于医药技术领域。
背景技术：
在中国专利CN1615846 (公开号)中记载了李杰发明的“含有岩白菜素的软胶囊剂 及其制备方法” [1]，其中涉及了岩白菜素软胶囊剂制法。在中国专利CN1615858(公开号)中记载了贵阳高新瑞得科技开发有限公司发明 的“复方岩白菜素滴丸及其制法” [2]，其中涉及对岩白菜素与其他成分组成的复方滴丸的制 法。在中国专利CN1634049(公开号)中记载了云南省药物研究所发明的“岩白菜素口 含片及其制备工艺” [3]，其中涉及一种岩白菜素新剂型的药物及制法。在中国专利CN1660078(公开号)中记载了王红喜、易薇发明的“岩白菜素及复方 岩白菜素的口腔崩解片及其制备工艺” M，其中涉及岩白菜素与复方岩白菜素的口腔崩解 片及其制法。在中国专利CN1511523(公开号)中记载了张红发明的“岩白菜素治疗慢性前列腺 炎及抗增生性疾病中的新用途” [5]，其中涉及了岩白菜素在治疗慢性前列腺炎及抗增生性 疾病中的新用途。在中国专利CN1733766(公开号)中记载了四川滇虹医药开发有限公司发明的“具 有镇咳祛痰活性的岩白菜素类化合物及其药物组合物” [6]，其中涉及了从其他科属植物中 提取的岩白菜素在疗效和生物利用度方面比虎耳草科植物岩白菜提取的活性单体化合物 岩白菜素更有优势。在中国专利CN1762348 (公开号)中记载了孙民富发明的“岩白菜素滴丸的处方及 其制作方法” [7]，其中涉及了岩白菜素滴丸制剂的处方及其制法。在中国专利CN1799544(公开号)中记载了云南白药集团股份有限公司发明的“复 方岩白菜素滴丸及制备方法” [8]，其中涉及了利用复方岩白菜素研制的一种新剂型及其制 法。在中国专利CN1864679(公开号)中记载了马晶发明的“一种复方岩白菜素分散片 及其制备方法” [9]，其中涉及复方岩白菜素分散片的制法。从文献检索到一篇发表在晶体学E卷杂志2002年第58卷第609页关于 “《Bergenin monohydrate, a constituent of Hurmiria balsamifera，at 120K》，，文章[10]， 记载了岩白菜素的一水合物的单晶结构。《中国药典》2005版，二部收载的岩白菜素原料和制剂，用于治疗哮喘等疾病，确定 了该化合物的药物作用[11]。在中国药学杂志2009年1月第44卷第2期第92页发表的“岩白菜素理化性质的 研究”的论文中给出了岩白菜素晶A型的PXRD、DSC、TGA等分析数据结果[12]。经国内外专利与文献检索，未发现有关岩白菜素的其它晶型专利或文献报道。

发明内容
本发明发现了与上述专利或文献研究报道内容不同的岩白菜素新的晶型固体物 质状态和制备方法，发现了岩白菜素新的晶型固体物质经口服给药吸收后在血液中晶型物 质和血药浓度变化特征。本发明的研究从岩白菜素的晶型固体物质存在状态研究入手，通过晶型筛选技 术、晶型生物活性评价技术，在药物的有效成分原料层面上寻找、发现晶型固体物质存在种 类与状态特征，将晶型物质与药效学研究相结合，为寻找、发现、开发具有最佳临床疗效的 岩白菜素的优势药用晶型固体物质提供基础科学数据。本发明涉及发现了岩白菜素新的晶型固体物质存在形式；发明了生产岩白菜素两 种新晶型固体物质的制备方法；涉及采用这些新晶型物质作为药物活性成分制备开发药物 组合物并在防治疾病中发挥最佳的临床作用。具体而言，本发明的发明人发现了岩白菜素存在B与C两种不同的晶型，并发现了 它们的制备方法。本发明人还发现岩白菜素的两种晶型在生物体内的吸收存在显著差异， 其中C晶型吸收率大于B晶型。例如，C晶型的吸收率可比B晶型高2倍以上。它们在药 物治疗作用中由于血药浓度的不同而产生生物活性作用的差异。本发明的一个实施方案提供了岩白菜素B晶型、C晶型、或不同比例的B晶型和C 晶型的混合物。本发明的一个实施方案提供了岩白菜素B晶型、C晶型、或不同比例的B晶型和C 晶型混合物固体样品的制备方法。本发明的一个实施方案提供了含有岩白菜素B晶型纯品、C晶型纯品、或不同比例 的B晶型和C晶型混合物的药物组合物。该药物组合物还可以包含一种或更多种药学上可 接受载体。不具体限定药学上可接受载体的种类，只要它们适于药用并不会显著地影响本 发明岩白菜素晶型的药效即可。本发明的一个实施方案涉及包含岩白菜素晶型固体物质的剂型。不具体限制剂型 的种类，可以为片齐 、胶囊、丸齐 、针齐 、缓释制剂、控释制剂等不同的药物制剂形式。本发明的一个实施方案提供含有岩白菜素B晶型、C晶型、B晶型+C晶型混合物的 固体晶型物质在治疗过程中对药物吸收的差异影响。本发明的一个实施方案涉及岩白菜素的B晶型、C晶型、或不同比例的B晶型+C晶 型混合物在制备用于治疗慢性前列腺炎、抗增生性疾病、镇咳祛痰和/或哮喘疾病的药物 中的用途。根据本发明的一个实施方案的岩白菜素晶C型固体物质的形态特征通过本发明的一个实施方案获得的岩白菜素晶C型固体物质，其化学纯度与晶型 纯度均大于90%，当使用粉末X射线衍射分析采用CuKa辐射实验条件时，当使用粉末X射 线衍射分析采用CuKa辐射实验条件时，衍射峰位置2-Theta值(° )或d值(A);和衍射 峰相对强度峰高值(Heights )或峰面积值(Area% )具有如下特征峰值(见表1，图2)。 表2给出岩白菜素晶C型样品的粉末X射线衍射峰值表，附图4给出岩白菜素晶C型样品 的粉末X射线衍射图谱。表1岩白菜素晶C型样品的粉末X射线衍射峰值
对于本发明的一个实施方案获得的岩白菜素晶C型固体物质，在使用红外光谱 的 KBr 压片分析时在 3464、3387、2978、2940、2892、2847、2724、1705、1685、1665、1612、 1527、1511、1462、1372、1347、1318、1295、1237、1208、1180、1126、1093、1073、1043、1019、 992、963、907、864、843、817、789、766、723、672、649、625、593、550、540、518、495、461、441、 423CHT1 处有吸收峰存在，其中 3464、2978、2892、2847、1685、1665、1318、1208、1019、843、 672,518cm-1峰为呈现岩白菜素的晶C型固体样品的特征吸收峰位置。附图5给出岩白菜 素晶C型样品的红外吸收光图谱。根据本发明的一个实施方案获得的岩白菜素晶C型固体物质，当使用熔点仪进行 样品分析时的熔点值约在224 226°C。对于岩白菜素的晶C型固体物质，当使用DSC分析时，DSC图谱中含有三个吸热峰， 转变值分别在123°C、215°C与226°C左右。附图6给出岩白菜素晶C型样品的DSC图谱。根据本发明一个实施方案的岩白菜素晶C型样品的制备方法本发明提供了岩白菜素晶C型样品的制备方法，将岩白菜素样品在15°C 80°C温 度下完全溶解在选自乙腈、二甲亚砜、丙三醇、无水乙醇、无水甲醇、苯、丁酸乙酯或甲苯的 一种溶剂或更多种溶剂的混合物中，然后在环境温度4°C 80°C、环境湿度10% 75%、常 压或真空实验条件下的重结晶获得岩白菜素的晶B型固体物质。本发明还提供了岩白菜素晶C型固体物质样品的另一种制备方法，使用晶A型或 晶B型作为原料、通过恒温控制在大于等于130°C条件下的物理转晶制备工艺获得岩白菜 素晶C型固体物质。白菜素的晶型成分、给药剂量及药物制剂组合物特征
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本发明提供了使用了岩白菜素的新晶型固体物质作为药物活性成分制备开发的 各种药物组合物，含有岩白菜素的晶B型成分作为药物活性成分、或含有岩白菜素的晶C型 成分作为药物活性成分、或含有岩白菜素混和晶型固体物质成分作为药物的活性成分而制 备开发出的药物组合物。本发明提供了使用了含有岩白菜素晶型固体物质作为药物活性成分制备开发出 的组合药物剂量，含有岩白菜素的晶B型成分作为药物活性成分、或含有如岩白菜素的晶C 型成分作为药物活性成分、或含有岩白菜素混和晶型固体物质成分作为药物的活性成分其 每日用药剂量在50 IOOOmg范围内。本发明涉及使用了含有岩白菜素晶型固体物质作为药物活性成分而制备开发出 的各种药物制剂，以岩白菜素的晶B型成分作为药物活性成分、或以岩白菜素的晶C型成分 作为药物活性成分、或以岩白菜素混和晶型固体物质成分作为药物的活性成分、并使用了 含有一种或多种药用赋形剂与岩白菜素晶型成分共同组合通过不同制剂工艺制备开发出 供临床使用的片剂、胶囊、丸剂、针剂、缓释或控释药物制剂类型。本发明再一方面还涉及以岩白菜素新晶型作为活性成份的药物组合物。该药物组 合物可根据本领域公知的方法制备。可通过将岩白菜素新晶型与一种或多种药学上可接受 的固体或液体赋形剂和/或辅剂结合，制成适于人或动物使用的任何剂型。岩白菜素新晶 型在其药物组合物中的含量通常为0. 1-95重量％。岩白菜素新晶型或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠 道或非肠道，如口服、静脉注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔粘膜、眼、肺和呼吸道、皮 肤、阴道、直肠等。给药剂型可以是液体剂型、固体剂型或半固体剂型。液体剂型可以是溶液剂(包 括真溶液和胶体溶液)、乳剂(包括0/V型、w/o型和复乳)、混悬剂、注射剂(包括水针剂、 粉针剂和输液)、滴眼剂、滴鼻剂、洗剂和搽剂等；固体剂型可以是片剂(包括普通片、肠溶 片、含片、分散片、咀嚼片、泡腾片、口腔崩解片)、胶囊剂(包括硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊)、 颗粒齐 、散齐 、微丸、滴丸、栓齐 、膜齐 、贴片、气(粉)雾剂、喷雾剂等；半固体剂型可以是软 膏剂、凝胶剂、糊剂等。岩白菜素新晶型可以制成普通制剂、也制成是缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各 种微粒给药系统。为了将岩白菜素新晶型制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种赋形剂，包括 稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、助流剂。稀释剂可以是淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、 乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙等；湿润剂可以是水、 乙醇、异丙醇等；粘合剂可以是淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、微晶纤维素、阿拉伯 胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂、 卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等；崩解剂可以是干淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤 维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、碳酸氢钠与枸橼酸、聚氧 乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠等；润滑剂和助流剂可以是滑石粉、二氧化硅、硬 脂酸盐、酒石酸、液体石蜡、聚乙二醇等。还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双 层片和多层片。
为了将给药单元制成胶囊剂，可以将有效成分岩白菜素新晶型与稀释剂、助流剂 混合，将混合物直接置于硬胶囊或软胶囊中。也可将有效成分岩白菜素新晶型先与稀释剂、 黏合剂、崩解剂制成颗粒或微丸，再置于硬胶囊或软胶囊中。用于制备岩白菜素新晶型片剂 的各稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、助流剂品种也可用于制备岩白菜素新晶型的胶囊齐U。为将岩白菜素新晶型制成注射剂，可以用水、乙醇、异丙醇、丙二醇或它们的混合 物作溶剂并加入适量本领域常用的增溶剂、助溶剂、PH调剂剂、渗透压调节剂。增溶剂或助 溶剂可以是泊洛沙姆、卵磷脂、羟丙基-β-环糊精等；PH调剂剂可以是磷酸盐、醋酸盐、盐 酸、氢氧化钠等；渗透压调节剂可以是氯化钠、甘露醇、葡萄糖、磷酸盐、醋酸盐等。如制备冻 干粉针剂，还可加入甘露醇、葡萄糖等作为支撑剂。此外，如需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂或其它添加 剂。为达到用药目的，增强治疗效果，本发明的药物或药物组合物可用任何公知的给 药方法给药。本发明涉及的岩白菜素晶型药物组合物在有效成分的给药剂量上存在有许多因 素影响，例如用于预防和治疗的用途不同而造成每日用药剂量的不同；患病性质与患病 严重程度不同而造成每日用药剂量的不同；患者性别、年龄、体表面积的不同，给药途径、给 药次数、治疗目的不同而造成每日用药剂量的不同；此外，晶型样品间存在的吸收和血药浓 度不同等，亦造成本发明在使用晶型岩白菜素成分的每日合适剂量范围为0.01 150mg/ kg体重，优选为1 100mg/kg体重。使用时应根据实际的预防与治疗不同情况需求制定不 同的晶B或C型岩白菜素有效成分总剂量方案，并可分为多次或一次给药方式完成。岩白菜素新晶型或组合物可单独服用，或与其他治疗药物或对症药物合并使用。 当岩白菜素新晶型与其它治疗药物存在协同作用时，应根据实际情况调整它的剂量。岩白菜素晶型固体物质经口服给药后的吸收与血药浓度特征本发明提供了使用了含有的岩白菜素晶B型固体物质经口服给药后的吸收与血 药浓度，使用岩白菜素晶B型成分与市售晶A型成分通过生物学实验比较后确定了晶B型 固体物质在生物体内具有显著的吸收和血药浓度优势，经口服岩白菜素药物在2小时可达 最大血药浓度、且晶B型最大血药浓度大于市售的晶A型，表明了晶B型更适合固体经胃 肠道给药易于吸收分布、岩白菜素新晶B型固体物质改变了原有固体药物有效成分在生物 体内的吸收速度、增强了生物体内血药浓度而达到提高药物在临床疾病治疗中优势防治作 用。本发明还提供了使用岩白菜素晶C型固体物质经口服给药后的吸收与血药浓度， 当使用岩白菜素晶C型成分与市售晶A型成分通过生物学实验比较后确定了晶C型固体物 质在生物体内具有显著的吸收和血药浓度优势，经口服岩白菜素晶C型固体物质在1小时 可达最大血药浓度、且晶C型最大血药浓度为晶A型3倍即表明了晶C型更适合固体经胃 肠道给药易于吸收分布、岩白菜素新晶C型固体物质改变了原有固体药物有效成分在生物 体内的吸收速度、增强了生物体内血药浓度而达到提高药物在临床疾病治疗中优势防治作 用。比较大鼠口服岩白菜素晶B型、晶C型与市售晶A型后的生物学试验数据表明，在 生物体内吸收的岩白菜素血药浓度为晶(型>晶B型>晶A型，其中晶C型的最大血药浓度是晶A型的3倍；药物在生物体内的吸收速率也是晶C型明显优于晶B型和晶A型。研究 结果提示岩白菜素晶C型为一种生物学优势药用晶型固体物质，它可提高药物在生物体内 的吸收速度、增强了生物体内血药浓度而达到提高药物在临床疾病治疗中优势防治作用。 附图7给出岩白菜素三种晶型经口服给药后在大鼠血药浓度曲线图，附图8给出岩白菜素 三种晶型经口服给药后在大鼠体内血药浓度拟合曲线图。


图1岩白菜素晶B型样品的粉末X射线衍射图谱。图2岩白菜素晶B型样品的红外吸收光谱图。图3岩白菜素晶B型样品的DSC图谱。图4岩白菜素晶C型样品的粉末X射线衍射图谱。图5岩白菜素晶C型样品的红外吸收光谱图。图6岩白菜素晶C型样品的DSC图谱。图7岩白菜素三种晶型经口服给药后在大鼠血药浓度曲线图。图8岩白菜素三种晶型经口服给药后在大鼠体内血药浓度拟合曲线图。
具体实施例方式为更好的说明本发明的技术方案，给出以下说明性实施例，但本发明并不仅限于 此。制备例岩白菜素晶B型样品的制备取岩白菜素样品5g，用四氢呋喃溶剂在20°C常温状态下将岩白菜素样品完全溶 解，加热到温度为40°C，在真空条件下，将溶剂快速蒸出，而制备而获得的岩白菜素晶型固 体物质4. 40g。HPLC纯度98. 7%，回收率88%。通过本发明的一个实施方案获得的岩白菜素晶B型固体物质，其样品的化学纯度 与晶型纯度均大于90%，当使用粉末X射线衍射分析采用CuKa辐射实验条件时，衍射峰 位置2-Theta值(° )或d值(A);和衍射峰相对强度峰高值(Heights )或峰面积值 (Area% )具有如下特征峰值(见图1)。对于本发明的一个实施方案获得的岩白菜素晶B型固体物质，在使用红外光谱的 KBr 压片分析时在 3423、3389、3256、2987、2958、2942、2895、2853、2725、1704、1665、1613、 1527、1512、1463、1372、1348、1336、1294、1267、1235、1218、1205、1180、1139、1127、1092、 1071、1044、1026、1013、991、964、906、862、817、789、765、723、680、649、623、594、550、540、 52U495,46U440,42Icm-1 处有吸收峰存在，其中 3423、3256、2987、2958、2895、2853、1665、 1336、1267、1218、1205、1139、1026、1013、680、52101^ 峰为呈现岩白菜素的晶 B 型固体样品 的特征吸收峰位置。附图2给出岩白菜素晶B型样品的红外吸收光图谱。根据本发明的一个实施方案获得的岩白菜素晶B型固体物质，当使用熔点仪进行 样品分析时的熔点值约在225 227°C。对于岩白菜素的晶B型固体物质，当使用DSC分析时，DSC图谱中含有两个吸热峰 和一个放热峰，其吸热峰转变值约在140°C与228°C左右、放热峰值则约在172°C左右。附图 3给出岩白菜素晶B型样品的DSC图谱。
岩白菜素晶C型样品的制备实施例1岩白菜素晶C型样品的制备方法1取岩白菜素样品5g，用无水乙醇在20°C常温状态下将岩白菜素样品完全溶解，加 热到温度为40°C，在真空条件下，将溶剂快速蒸出，而制备而获得的岩白菜素晶型固体物质 4. 20g。HPLC 纯度 98. 9%，回收率 84%。通过本发明的一个实施方案获得的岩白菜素晶C型固体物质，其样品的化学纯 度与晶型纯度均大于90%，当使用粉末X射线衍射分析采用CuKa辐射实验条件时，衍射 峰位置2-Theta值(° )或d值(A);和衍射峰相对强度峰高值(Heights )或峰面积值 (Area% )具有如下特征峰值(见表1和图4)。对于本发明的一个实施方案获得的岩白菜素晶C型固体物质，在使用红外光谱进 行分析时在 3464、3387、2978、2940、2892、2847、2724、1705、1685、1665、1612、1527、1511、 1462、1372、1347、1318、1295、1237、1208、1180、1126、1093、1073、1043、1019、992、963、907、 864、843、817、789、766、723、672、649、625、593、550、540、518、495、461、441、423011-1 处有吸 收峰存在，其中 3464、2978、2892、2847、1685、1665、1318、1208、1019、843、672、51801^ 峰为 岩白菜素晶型固体物质呈现晶C型特征的吸收峰位置。根据本发明的一个实施方案获得的岩白菜素晶C型固体物质，当使用熔点仪进行 样品分析时的熔点值约在224 226°C。对于岩白菜素的晶C型固体物质，其DSC图谱中含有三个吸热峰，转变值分别在 123°C、215°C与226°C左右。附图6给出岩白菜素晶B型样品的DSC图谱。实施例2到8岩白菜素晶C型样品的制备方法2到8参照实施例1制备方法，采用DMF、二氧六环、正丁醇、异丙醇、二氯甲烷、乙酸乙 酯、氯仿或吡啶作溶剂，得到岩白菜素固体。实验结果见下表2。对所得晶体进行粉末X射 线衍射、IR、熔点测定和DSC分析，表明所得晶体晶型为岩白菜素晶C型。表2岩白菜素晶C型样品的制备结果1 实施例9岩白菜素晶C型样品的制备方法9取岩白菜素样品5g，在室温下，将岩白菜素样品5g溶于乙腈和丙三醇的混合溶剂 (乙腈和丙三醇体积比为1 1)中，将岩白菜素样品完全溶解，加热到温度为50°c，在真空 条件下，将溶剂快速蒸出，而制备而获得的岩白菜素固体物质4. 50g。HPLC纯度98. 5%，回 收率90%。对所得固体进行粉末X射线衍射、IR、熔点测定和DSC分析，表明所得固体为岩 白菜素晶C。实施例10-18岩白菜素晶C型样品的制备方法10到18参照实施例9制备方法，采用混合溶剂作溶剂，得到岩白菜素固体，实验结果见表 3。对所得固体进行粉末X射线衍射、IR、熔点测定和DSC分析，表明所得固体为岩白菜素晶 C型。表3岩白菜素晶B型样品的制备结果1 表中所列比例为溶剂的体积比。实施例19使用岩白菜素的晶A型作为原料、通过恒温控制在130°C条件下，经过12小时，获 得岩白菜素的固体物质。对所得固体进行粉末X射线衍射、IR、熔点测定和DSC分析，表明 所得固体为岩白菜素晶C型。
实施例20使用岩白菜素的晶B型作为原料，通过恒温控制在145°C条件下，经过12小时，获 得岩白菜素的固体物质。对所得固体进行粉末X射线衍射、IR、熔点测定和DSC分析，表明 所得固体为岩白菜素晶C型。实施例21岩白菜素晶C型组合药物剂型_片剂的制备方法含有岩白菜素晶C型作为有效成分的药物组合片剂制备方法，使用岩白菜素晶型 物质样品作为药物活性成分、使用几种赋形剂作为制备组合药物片剂的辅料成分，按照一 定比例配比制成每片含有岩白菜素晶C型药物成分50 500mg的片剂样品，表5给出普通 片剂的配方比例表4岩白菜素晶C组合药物片剂的原料药和辅料配方 将一定数量的岩白菜素晶C型物质与赋形剂辅料制备成不同剂量片剂制剂的方 法是将几种赋形剂辅料与岩白菜素晶C型原料药均勻混合，加入1 %羟甲基纤维素钠溶液 适量制成软料，过筛制粒，湿粒烘干并过筛整粒，加入硬脂酸镁和滑石粉混合均勻后压片即得。实施例22岩白菜素晶型与晶型固体药物在大鼠体内吸收特征及血药浓度特征采用体重200士 IOg的SD大鼠常规饲养条件饲养，自由饮水，禁食12h后，按 200mg/kg 灌胃给予药物，于给药前及给药后 0. 083,0. 25,0. 5,1,1. 5,2,2. 5,3,4,6,8, 12(h)。眼眶取血约0. 5ml，4，OOOrpm离心15min后取适量血浆加入5倍溶剂乙酸乙酯， 漩涡振荡3min，13400rpm离心15min。取上层有机相，氮气吹干，用适量甲醇溶解残留物， 漩涡振荡0. 5min后，13400rpm离心Imin,取上清20 μ 1进样HPLC检测，Aligent Zorbax Eclipse XDB-C18, (150 X 4. 6讓，5 μ m)，流动相乙腈水=12 88，流速lml/min，检测波 长220nm。，结果显示岩白菜素A、B、C三种晶型口服固体晶型原料后血液中可以检测到岩 白菜素，其中岩白菜素晶C型吸收最为迅速，1小时达到最大血药浓度，血药浓度持续时间 可达8小时，而晶A型与晶B型的药物吸收速度与血药浓度均较晶C型慢而低，均在2小时 左右达到最大血药浓度，其最大血药浓度值仅为晶C型的1/3 1/2。表5岩白菜素晶A型与晶B型经口服给药后的大鼠吸血药浓度数据
表参考文献
1.中国专利，公开号CN1615846
2.中国专利，公开号CN1615858
3.中国专利，公开号CN1634049
4.中国专利，公开号CN1660078
5.中国专利，公开号CN1511523
6.中国专利，公开号CN1733766
7.中国专利，公开号CN1762348
8.中国专利，公开号CN1799544
9.中国专利，公开号CN1864679
10C. S. Caldas, etc. Bergenin
balsamifera atl20K, Acta Crystallographica Section E 2002Volume58 :ο609·11.《中国药典》2005版，一部，278页。12.《中国药学杂志》，2009，44 (2) :92，“岩白菜素理化性质的研究
constituent of Hurmiria Structure Reports Online,
权利要求
岩白菜素化合物的晶C型固体物质，其特征在于，当样品的化学纯度与晶型纯度均大于90％，当使用粉末X射线衍射分析采用CuKα辐射实验条件时衍射峰位置2 Theta值(°)或d值衍射峰相对强度峰高值(Height％)或峰面积值(Area％)具有如下表示FSA00000126338600011.tif
2.根据权利要求1所述岩白菜素的晶C型固体物质，其特征是在于，在使用红外光谱 进行分析时在 3464、3387、2978、2940、2892、2847、2724、1705、1685、1665、1612、1527、1511、 1462、1372、1347、1318、1295、1237、1208、1180、1126、1093、1073、1043、1019、992、963、907、 864、843、817、789、766、723、672、649、625、593、550、540、518、495、461、441、423011-1 处有吸 收峰存在，其中 3464、2978、2892、2847、1685、1665、1318、1208、1019、843、672、518011-1 峰为 岩白菜素晶型固体物质呈现晶C型特征的吸收峰位置。
3.根据权利要求1-2中任一项所述岩白菜素的晶C型固体物质，其特征是在于，当使用 熔点仪进行样品分析时的熔点值约在224 226°C。
4.根据权利要求1-3中任一项所述岩白菜素的晶C型固体物质，其特征是在于，其DSC 图谱中含有三个吸热峰，转变值分别在123°C、215°C与226°C左右。
5.一种岩白菜素的混合晶型，其特征在于，在其混晶样品中岩白菜素晶C型成分大于 或等于50%。
6.一种岩白菜素的晶C型的制备方法，其特征在于，将岩白菜素样品在15°C 80°C温 度下完全溶解在选自乙腈、二甲亚砜、丙三醇、无水乙醇、无水甲醇、苯、丁酸乙酯或甲苯的 一种溶剂或更多种溶剂的混合物中，然后在环境温度4°C 80°C、环境湿度10% 75%、常 压或真空实验条件下的重结晶获得岩白菜素的晶B型固体物质。
7.一种岩白菜素的晶C型的制备方法，其特征在于，使用晶A型或晶B型作为原料、通 过恒温控制在大于等于130°C条件下的物理转晶制备工艺获得岩白菜素晶C型固体物质。
8.—种药物组合物，其含有治疗有效量的权利要求1-5中任一项的岩白菜素晶型固体 物质，和一种或更多种药学上可接受载体。
9.根据权利要求7的组合物，其特征在于，所述的组合物选自片剂、胶囊、丸剂、针剂、 缓释制剂或控释制剂。
10.权利要求1-5中任一项的岩白菜素晶型固体物质在制备用于治疗慢性前列腺炎、 抗增生性疾病、镇咳祛痰和/或哮喘疾病的药物中的应用。
11.权利要求1-5的岩白菜素晶型固体在制备由于晶型作用提高生物体内血药浓度的 药物中的用途。
全文摘要
本发明公开了式(I)所示的岩白菜素的化合物的晶C型，这种岩白菜素新晶型固体物质样品的制备方法，含有这种岩白菜素新晶型的药物组合物，发现了岩白菜素新晶型固体物质经口服固体给药后在生物体内的吸收与血药浓度特征；新晶型固体物质改变了原有晶型固体药物有效成分在生物体内的吸收速度、增强了生物体内血药浓度而达到提高药物在临床疾病治疗中优势防治作用。
文档编号A61P13/08GK101899053SQ20101018876
公开日2010年12月1日 申请日期2010年5月31日 优先权日2009年5月31日
发明者吕丽娟, 吕扬, 孟凡瑞, 杜冠华, 杨德智, 田硕 申请人:中国医学科学院药物研究所