专利名称：一种抗肿瘤药物钯配合物的制作方法
技术领域：
本发明属于药学领域，涉及一种钯配合物及其在治疗癌症的方面的应用。
背景技术：
癌症已经成为人类健康的主要威胁之一，且呈明显上升趋势，癌症在美国已经成 为最主要的死亡因素，在我国癌症死亡率在城市中占各种死因的首位。因而我国已把抗癌 药物的研究列为新药开发的最重要的战略性课题之一，研究新型的具有高效、低毒、高选择 性的抗癌药物成为药物研究工作者长期的目标和任务。
自从1969年Rosenberg发现顺钼具有抗癌活性以来，金属抗肿瘤药物的研究和开 发引起了人们的广泛兴趣。顺钼已成为第一个进入临床使用的金属抗肿瘤药物。其他的 钼类化合物如卡钼和奥沙利钼等也进入了临床使用。但是钼类金属药物有明显的毒副作 用，主要表现为肾脏毒性、骨髓毒性、耳毒性、外周神经毒性以及长期服用产生的耐药性，且 钼类抗肿瘤药物对某些肿瘤并没有活性，这些不足在一定程度上限制了这些钼类药物的应 用。为了克服钼类药物的缺陷，研究人员除进一步研发新的钼类药物外，也致力于开发药效 更好、毒副作用更小的非钼类金属抗肿瘤药物。在贵金属元素中，唯有钯(II)与钼(II)配合物具有相似或相同的结构特征，即该 两个金属离子均采取dsp2杂化轨道方式与配体键合，均形成平面四边形结构配合物。由于 钯(II)离子为相对软的Liwis酸，因此，多选择软碱螯合配体配位原子为N、P、S形成配合 物。在一些晶体分子结构中，钯(II)和钼(II)配合物具有完全相同的分子空间构型，并且 配位键的键长也极为相近。由于钯(II)钼(II)配合物结构的一致性，表现出具有相近或 相似的化学性质，因此，继钼抗肿瘤配合物后，钯(II)配合物作为潜在无机药物的基础性 研究工作是一诱人的领域。1984年，Gill指出钯配合物具有较好的抗肿瘤活性，自此掀起了钯配合物在抗肿 瘤活性方面的研究高潮。较早系统开展这方面工作的是印度科技大学和孟买肿瘤研究所的 科技人员。Puthraya报道了一系列[Pd (Bipy) (AA) ]n+(Bipy % 2,2'-联吡啶；AA为氨基酸 根)配合物对L1210淋巴白血病细胞、S180肉瘤、P388淋巴细胞及艾氏腹水肿瘤细胞的抑 制活性，其中部分配合物的活性明显好于顺钼。Tusek-Bozic等研究了系列2-取代喹啉和 CF或Br_与钯(II)的混配配合物对L1210、KB、Molt4/C8和CEM/0等肿瘤细胞的抑制活性， 大部分配合物显示出较好的活性。我国学者对钯配合物的抗肿瘤活性研究起步相对较晚。 毕琼斯等研究了 [Pd(Phen) (AA)]Cl (Phen为1，10-邻菲啰啉;AA为氨基酸根)型配合物对 Raji和MCF-7细胞的毒性，对S180实体瘤的抑制作用也进行了研究，得到了较好的试验结 果；他们进一步研究了钯(II )_葡聚糖_ 二齿胺配合物对大肠腺癌细胞增长的抑制能力， 结果显示，部分配合物与结构相似的钼配合物相比，有明显的优势。氨基酸是必须的营养物质，是构成体内蛋白质和某些酶的基本组成单位，在体内 起着重要的生理作用。将其引入药物分子，能增强药物的脂溶性，使药物易于被细胞吸收， 缓解药物毒性，提高药物的生物利用度。在某些抗肿瘤药物结构中氨基酸酰胺基团对药物疗效起了很重要的作用。有文献指出钼类抗肿瘤药物的毒副作用和疗效降低，正是因为其 与某些蛋白、肽链或酶发生了反应。选用具有类肽结构的N-羧酰化-α -氨基酸作为配体， 并且将其去质子化，获得酰胺氮负离子与金属配位，表面上看构成了顺钼的类似物，但由于 氮和氧的性质差异，此类配合物可能具有与顺钼不同的方面期望在体内能够阻断金属与 蛋白等的键合，在改善耐药性、水溶性、降低毒副作用方面发挥优势。另外，选用平面芳环的 二胺作为配体，可通过芳环堆积插入到DNA中，使中心金属更容易接近DNA并与其碱基键 合。但迄今为止有关氮羧酰化去质子氨基酸双阴离子/二胺合钯配合物的抗癌活性研究国 内外尚未见报道。
发明内容
本发明的第一个目的是提供一类新的具有药用价值的钯配合物； 本发明目的之二是提供目的一所述钯配合物在制备治疗癌症的药物的用途。本发明目的之三是提供目的一所述钯配合物的制备方法。本发明所述的钯配合物分子结构式如下
WX0A0式中，配体L选自脂肪族二胺或取代的脂肪族二胺、芳香族二胺以及各种取代的
芳香族二胺；式中，R1, R2独立选自取代或未取代的支链、直链或者环状脂肪族烃、芳基、非芳 族或芳族的杂环基团。优选的，配体L选自芳香族二胺；优选的，R1, R2独立选自环状脂肪族烃、芳基、非芳族或芳族的杂环基团。更优选的，R1, R2独立选自芳基或芳族的杂环基团。本发明特别优选的钯配合物的化学名称和化学式是a 苯甲酰-L-苯丙氨酸双阴离子· 1，10-菲咯啉合钯(II)，[Pd(phen) (Bzphe) ] · 2H20 ；b 苯乙酰-L-苯丙氨酸双阴离子· 1，10-菲咯啉合钯(II)，[Pd(phen) (Baphe) ] · 3H20 ；c 苯丙酰-L-苯丙氨酸双阴离子· 1，10-菲咯啉合钯(II)，[Pd(phen) (Bpphe) ] · 2. 5H20 ；d:苯丙酰-L-苯丙氨酸双阴离子· 2，2’ -联吡啶合钯(II)，[Pd(bpy) (Bpphe)]；e 苯甲酰-L-色氨酸双阴离子· 1，10-菲咯啉合钯(II)，[Pd(phen) (Bztrp) ] · 1. 5H20 ；
f 苯乙酰-L-色氨酸双阴离子· 1，10-菲咯啉合钯(II)，[Pd(phen) (Batrp) ] · 3. 5H20 ；g 苯甲酰-L-苯丙氨酸双阴离子·乙二胺合钯(II)，[Pd (en) (Bzphe) ] · H2O ；h 苯甲酰-L-色氨酸双阴离子·乙二胺合钯(II)，[Pd (en) (Bztrp) ] · 2H20 ；i 苯甲酰-L-缬氨酸双阴离子· 1，10-菲咯啉合钯(II)，[Pd(phen) (Bzval)] · 1. 5H20 ；j 苯甲酰-L-亮氨酸双阴离子· 1，10-菲咯啉合钯(II)，[Pd(phen) (Bzleu)] · H2O ；k:对甲基苯甲酰-L-异亮氨酸双阴离子· 2，2’ -联吡啶合钯(II)，[Pd(bpy) (Bzile)]；1 对甲基苯甲酰-L-缬氨酸双阴离子· 2，2’ -联吡啶合钯(II)，[Pd(bpy) (4-CH3Bzval)]；m:对甲基苯甲酰-L-苯丙氨酸双阴离子· 1，10-菲咯啉合钯(II)，Pd(phen) (4-CH3Bzphe) · 2H20 ；本发明最优选的钯配合物是a [Pd (phen) (Bzphe) ] · 2H20 ；b [Pd (phen) (Baphe) ] · 3H20 ；c [Pd (phen) (Bpphe) ] · 2. 5H20 ；d [Pd (bpy) (Bpphe)]；e [Pd (phen) (Bztrp) ] · 1. 5H20 ；f [Pd (phen) (Batrp) ] · 3. 5H20 ；本发明的钯配合物的制备方法可以用下列化学反应式表示式中，配体L选自脂肪族二胺或取代的脂肪族二胺、芳香族二胺以及各种取代的
芳香族二胺；式中，R1, R2独立的选自取代或未取代的支链、直链或者环状脂肪族烃、芳基、非 芳族或芳族的杂环基团。
"Λ
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C=O +T 二 HN R1A==O
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Diamine本发明的钯配合物的制备方法，包括以下步骤(1)将氯亚钯酸钾与配体L (摩尔比1 1 4)加入反应瓶中，向其中加入10 30ml体积比为1 1 4的乙醇水溶液，48°C 90°C下搅拌，反应2 8小时后，冷却至室 温。过滤溶液得到的沉淀物用1 1 4的乙醇水溶液洗涤，真空干燥。
(2)将羧酰化的氨基酸溶于10 40ml的体积比为1 2 5的甲醇水溶液中，将 步骤①所得沉淀物加入到上述溶液中，42°C 70°C下搅拌，反应4 9个小时，整个反应过 程中，用NaOH调节溶液的pH值保持在8 10之间。冷却至室温，溶剂自然挥发，析出沉淀 或晶体，用1 1 4的乙醇水溶液洗涤，真空干燥。其中，步骤(1)所得的沉淀物羧酰化的氨基酸=Immol 2 4mmol。本发明所用原料的纯度只要达到化学纯以上即可，来源均可从市场购得。本发明所述钯配合物还可包括其药学上可接受的盐、溶剂化物、和相应的结晶形 态的物质。本发明的钯配合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、和相应的结晶形态的物质 可以是它们的碱金属、碱土金属或铵类物质的盐，如果必要，也可以是酸式盐，如盐酸、硫 酸、磷酸、硝酸、甲磺酸、苯磺酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、丁二烯酸、乳酸、乳糖酸、富马酸等 药学上常用的酸形成的盐。溶剂化物可以是水合物，包括一水合物、二水合物、三水合物等。本发明还提供含有本发明钯配合物的药物组合物。本发明的药物组合物必要时可含有药物可接受的载体。本发明的组合物，在制成 药剂时可以制成任何可药用的剂型，这些剂型包括片剂、糖衣片剂、薄膜衣片剂、肠溶衣 片剂、胶囊剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、 混悬剂、溶液剂、注射剂、栓剂、软膏剂、硬膏剂、霜剂、喷雾剂、滴剂、贴剂、缓释制剂、控释制 剂。本发明的制剂，优选的是注射剂型，如冻干粉针剂，注射液，大输液，小水针，注射 用乳剂等。本发明的药物组合物，在制成药物制剂时，可按照制剂学常规技术制备。本发明的药物组合物，在制成药物制剂时，其口服给药的制剂可含有常用的赋形 齐U，诸如粘合剂、填充剂、稀释剂、压片剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、调味剂和湿润剂，必要时 可对片剂进行包衣。适用的填充剂包括纤维素、甘露糖醇、乳糖和其它类似的填充剂。适宜的崩解剂包 括淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和淀粉衍生物，例如羟基乙酸淀粉钠。适宜的润滑剂，例如硬脂酸 镁。适宜的药物可接受的湿润剂包括十二烷基硫酸钠。可通过混合，填充，压片等常用的方法制备固体口服组合物。进行反复混合可使活 性物质分布在整个使用大量填充剂的那些组合物中。口服液体制剂的形式例如可以是水性或油性悬浮液、溶液、乳剂、糖浆剂或酏剂， 或者可以是一种在使用前可用水或其它适宜的载体复配的干燥产品。这种液体制剂可含 有常规的添加剂，诸如悬浮剂，例如山梨醇、糖浆、甲基纤维素、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基 纤维素、硬脂酸铝凝胶或氢化食用脂肪，乳化剂，例如卵磷脂、脱水山梨醇一油酸酯或阿拉 伯胶；非水性载体(它们可以包括食用油)，例如杏仁油、分馏椰子油、诸如甘油的酯的油性 酯、丙二醇或乙醇；防腐剂，例如对羟基苯甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸，并且如果需 要，可含有常规的香味剂或着色剂。对于注射剂，制备的液体单位剂型含有本发明的活性物质和无菌载体。根据载体和浓度，可以将此化合物悬浮或者溶解。溶液的制备通常是通过将活性物质溶解在一种载体中，在将其装入一种适宜的小瓶或安瓿前过滤消毒，然后密封。辅料例如一种局部麻醉 齐U、防腐剂和缓冲剂也可以溶解在这种载体中。为了提高其稳定性，可在装入小瓶以后将这 种组合物冰冻，并在真空下将水除去。本发明的药物制剂，在制备成药剂时可选择性的加入适合的药物可接受的载体， 所述药物可接受的载体选自甘露醇、山梨醇、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、盐酸 半胱氨酸、巯基乙酸、蛋氨酸、维生素C、EDTA 二钠、EDTA钙钠，一价碱金属的碳酸盐、醋酸 盐、磷酸盐或其水溶液、盐酸、醋酸、硫酸、磷酸、氨基酸、氯化钠、氯化钾、乳酸钠、木糖醇、麦 芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷、甘氨酸、淀粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、硅衍生物、纤维素及其 衍生物、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、土温80、琼脂、碳酸钙、碳酸氢钙、表面活性 齐IJ、聚乙二醇、环糊精、β _环糊精、磷脂类材料、高岭土、滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁等。本发明的药物制剂在使用时根据病人的情况确定用法用量，可每日服三次，每次 1-20剂，如1-20粒或片。本发明的药物组合物，可以是单位剂量形式，在制成药剂时，单位剂量的药剂 可含有本发明的钯配合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、和相应的结晶形态的物质 0. I-IOOOmg,占单位制剂总重量的0. 1-99. 9%，其余为药学上可接受的载体。药学上可接受 的载体以重量计可以是制剂总重量的0. 1-99. 9%。本发明配合物体外具有明显的抑癌作用，活性与顺钼相当，而且与顺钼有较小的 交叉抗药性，可以应用其治疗癌症。以下通过实验进一步说明本发明的有益效果。试验、本发明所述配合物与顺钼体外抗肿瘤活性的比较。下述配合物取样量均采用毫摩尔数量级。细胞株人急性早幼粒白血病细胞(HL-60)、人胃癌细胞(BGC-823)、人肝癌细胞 (Bel-7402)、人鼻咽癌细胞(KB)；所试药品编号为(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)和顺钼。测试方法①改良的MTT法取处于对数生长期的人急性早幼粒白血病细胞HL-60，将细胞浓度调整为2 X IO4 个/ml，加入96孔培养板，90μ 1/孔，在培养箱中放置待贴壁后再加药。阴性对照为等体积 的生理盐水，阳性对照为顺钼。每个孔分别加入10 μ 1不同浓度的样品。阴性对照为等体 积的生理盐水，阳性对照为顺钼，加样组和对照组均设4个复孔，细胞在温度37°C，5% CO2 的培养箱中，分别孵育48小时之后，加入MTT (5mg/mL, Sigma)，10 μ 1/孔.继续培养4小时 后，加入三联液[10% SDS-5%异丁醇-0.012mol/L HCl (w/v/v) ]，100 μ 1/孔，放置过夜后， 分别用酶标仪(Bio-Rad 3550，美国)在570nm波长下测定各孔的OD值。②SRB 方法取处于对数生长期的人胃癌细胞(BGC-823)、人肝癌细胞(Bel-7402)、人鼻咽 癌细胞(KB)，将细胞浓度调整为2X IO4个/ml (BGC-823), 3X IO4个/ml (EJ)，6X IO4个/ ml (MCF-7)和5 X IO4个/ml (HCT-8)加入96孔培养板，180 μ 1/孔，培养过夜后再加药。阴 性对照为等体积的生理盐水，阳性对照为顺钼。每个孔分别加入20 μ 1不同浓度的样品。 加样组和对照组均设4个复孔，细胞在温度37°C，5% CO2的培养箱中，分别孵育48小时之后，弃去培养液，加入100 μ 1/孔10%的三氯乙酸，4°C固定1小时，弃去三氯乙酸，流动水 洗五遍后，加入100 μ 1/孔0.4%的SRB溶液，室温放置10分钟，弃去SRB，用的乙酸溶 液洗至浮色褪掉，晾干，加入100 μ 1/孔IOmM的Tris溶液，分别用酶标仪(Bio-Rad 3550， 美国)在540nm波长下测定各孔的OD值。数据处理细胞存活率(％ )=加药孔的实际OD值/阴性对照孔的OD值；细胞抑制率(％ ) = 100% -细胞存活率(％ )；
在测试浓度范围内通过软件计算其IC5tl. 实验结果详见表1。结论配合物(a f)对所测试的四种人的肿瘤细胞增殖表现出不同程度的抑制 作用，其中配合物(b)和(d)对BGC-823的活性与顺钼相当。表1钼配合物的体外抗肿瘤活性(η = 5) 综上所述，本发明所述的钯配合物及其药物组合物在抗肿瘤方面具有显著效果。 另外，本发明的制备方法简单，适合大规模生产。
具体实施例方式以下通过具体实施例对本发明作进一步说明，但不作为本发明的限制。实施例1、发明所述配合物[Pd(phen) (Bzphe) ] · 2H20(a)及其制备①将市售氯亚钯酸钾与1，10’ -菲咯啉按照摩尔比1 1的量溶于一定量的体积 比为1 1的乙醇水溶液中，加入1滴ZmoK1的HC1，在搅拌条件下，48°C下反应4小时， 生成黄色沉淀。然后分别用水和无水乙醇洗4次，真空干燥箱内烘干。②称取一定量的苯丙氨酸(Phe)溶于水溶液中，加入2倍摩尔量的NaOH溶液；搅 拌澄清后加入与苯丙氨酸等摩尔量的苯甲酰氯(BzCl =BenzoylChloride)的氯仿溶液，在 O0C _5°C条件下搅拌直至体系pH为8 9，停止搅拌，过滤，滤液用盐酸调节pH值为3 4， 析出白色晶体，过滤重结晶，真空干燥。③将步骤①和②得到的产物按照摩尔比为1 2的量加入到体积比为1 1的甲 醇水溶液中，搅拌条件下升温至48°C，反应2小时，整个过程中用NaOH溶液保持体系pH值 为8 9。静置，数天后溶液析出黄色晶体，为产物[Pd(Phen)(BzPhe)] ·2Η20，过滤，乙醇 水洗3-5次，真空干燥。实施例2、发明所述配合物[Pd(phen) (Baphe) ] · 3H20(b)及其制备
①将市售氯亚钯酸钾与1，10’ -菲咯啉按照摩尔比1 1的量溶于一定量的体积 比为1 1的乙醇水溶液中，加入1滴2mol -L"1的HCl，在搅拌条件下，48°C下反应2小时， 生成黄色沉淀。然后分别用水和无水乙醇洗4次，真空干燥箱内烘干。②称取一定量的苯丙氨酸(Phe)溶于水溶液中，加入2倍摩尔量的NaOH溶液； 搅拌澄清后加入与苯丙氨酸等摩尔量的苯乙酰氯(BaCl =BenzeneaceyIChloride)，在 O0C _5°C条件下搅拌直至体系pH为8 9，停止搅拌，过滤，滤液用盐酸调节pH值为3 4， 析出白色晶体，过滤重结晶，真空干燥。 ③将步骤①和②得到的产物按照摩尔比为1 2的量加入到体积比为1 1的甲 醇水溶液中，搅拌条件下升温至48°C，反应2小时，整个过程中用NaOH溶液保持体系pH值 为8 9。数天后，溶液析出黄色晶体，为产物[Pd(phen) (Baphe)] · 3H20，过滤，乙醇水洗 3-5次，真空干燥。实施例3、发明所述配合物[Pd(phen) (Bpphe) ] · 2. 5H20(c)及其制备①将市售氯亚钯酸钾与1，10’ -菲咯啉按照摩尔比1 1的量溶于一定量的体积 比为1 1的乙醇水溶液中，加入1滴2mol -L"1的HCl，在搅拌条件下，48°C下反应2小时， 生成黄色沉淀。然后分别用水和无水乙醇洗4次，真空干燥。②称取一定量的苯丙氨酸(Phe)溶于水溶液中，加入2倍摩尔量的NaOH溶液； 搅拌澄清后加入与苯丙氨酸等摩尔量的苯丙酰氯(BpCl =Bezen印ropionylChloride)，在 O0C _5°C条件下搅拌直至体系pH为8 9，停止搅拌，过滤，滤液用盐酸调节pH值为3 4， 析出白色晶体，过滤重结晶，乙醇水洗3-5次，真空干燥。③将步骤①和②得到的产物按照摩尔比为1 2的量加入到体积比为1 1的甲 醇水溶液中，搅拌条件下升温至48°C，反应2小时，整个过程中用NaOH溶液保持体系pH值 为8 9。静置一段时间后，溶液析出黄色晶体，为产物[Pd(phen) (Bpphe)] ·2. 5Η20，过滤，
真空干燥。实施例4、发明所述配合物[Pd(bpy) (Bpphe) ] (d)及其制备①将市售氯亚钯酸钾与2，2’_联吡啶按照摩尔比1 1的量溶于一定量的体积比 为1 1的乙醇水溶液中，加入1滴2mol · L—1的HC1，在搅拌条件下，48°C下反应2小时， 生成黄色沉淀。然后分别用水和无水乙醇洗4次，然后在真空条件下烘干。②称取一定量的苯丙氨酸(Phe)溶于水溶液中，加入2倍摩尔量的NaOH溶液； 搅拌澄清后加入与苯丙氨酸等摩尔量的苯丙酰氯(BpCl =BezenepropionylChloride), O0C _5°C条件下搅拌直至体系pH为8 9，停止搅拌，过滤，滤液用盐酸调节pH值为3 4， 析出白色晶体，过滤重结晶，真空干燥。③将步骤①和②得到的产物按照摩尔比为1 2的量加入到体积比为1 1的甲 醇水溶液中，搅拌条件下升温至48°C，反应2小时，整个过程中用NaOH溶液保持体系pH值 为8 9。静置一段时间后，溶液析出黄色晶体，为产物[Pd(bpy) (Bpphe)]，过滤，乙醇水洗 3-5次，真空干燥。实施例5、发明所述配合物[Pd(phen) (Bztrp) ] · 1. 5H20(e)及其制备①将市售氯亚钯酸钾与1，10-邻菲啰啉按照摩尔比1 1的量溶于一定量的体积 比为1 1的乙醇水溶液中，加入1滴2mol -L"1的HCl，在搅拌条件下，48°C下反应2小时， 生成黄色沉淀。然后分别用水和无水乙醇洗4次，真空条件下烘干。
②称取一定量的色氨酸(trp)溶于水溶液中，加入2倍摩尔量的NaOH溶液；搅拌 澄清后加入与色氨酸等摩尔量的苯甲酰氯(BzCl :Benz0ylChl0ride)，在0°C_5°C条件下搅 拌直至体系pH为8 9，停止搅拌，过滤，滤液用盐酸调节pH值为3 4，析出白色晶体，过
滤重结晶，真空干燥。③将步骤①和②得到的产物按照摩尔比为1 2的量加入到体积比为1 1的甲 醇水溶液中，搅拌条件下升温至48°C，反应2小时，整个过程中用NaOH溶液保持体系pH值 为8 9。静置一段时间后，溶液析出黄色沉淀，为产物[Pd(phen) (Bztrp)] ·1.5Η20，过滤， 乙醇水洗3-5次，真空干燥。实施例6、发明所述配合物[Pd(phen) (Batrp) ] · 3. 5H20(f)及其制备①将市售氯亚钯酸钾与1，10-邻菲啰啉按照摩尔比1 1的量溶于一定量的体积 比为1 1的乙醇水溶液中，加入1滴2mol -L"1的HCl，在搅拌条件下，48°C下反应2小时， 生成黄色沉淀。然后分别用水和无水乙醇洗4次，然后在真空条件下 烘干。
②称取一定量的色氨酸(trp)溶于水溶液中，加入2倍摩尔量的NaOH溶液；搅拌 澄清后加入与色氨酸等摩尔量的苯乙酰氯(BaCl =BenzeneaceyIChloride)，在0°C _5°C条 件下搅拌直至体系pH为8 9，停止搅拌，过滤，滤液用盐酸调节pH值为3 4，析出白色 晶体，过滤重结晶，真空干燥。③将步骤①和②得到的产物按照摩尔比为1 2的量加入到体积比为1 1的甲 醇水溶液中，搅拌条件下升温至48°C，反应2小时，整个过程中用NaOH溶液保持体系pH值 为8 9。静置一段时间后，溶液析出棕红色沉淀，为产物[Pd(phen) (Batrp)] · 3. 5H20，过 滤，乙醇水洗3-5次，真空干燥。实施例7、表2实施1-6所述配合物的元素分析数据 表3实施1-6所述配合物的红外光谱数据(cnT1，KBr压片) 实施1-6所述配合物的核磁共振氢谱(以⑶Cl3为溶剂)及质谱数据a. [Pd(phen) (Bzphe) ] · 2H201HwrGOOMHz, d6-DMS0) δ ppm :3· 14 (dd，J = 12. 91，5· 89Hz，1Η，CH2)，3· 31 (d， J = 3. 32Hz, 1Η, CH2)，5. 13-5. 08 (m, 1Η, CH)，6. 26-8. 91 (18H, Ar-H) ESI-Mass (m/ ζ) 590. 89[Μ+Η] +b. [Pd(phen) (Baphe) ] · 3H201Hnmr(BoomHzjCDCIS) δ ppm :3· 17(d，J = 14.63Hz，lH，CH)，3.39-3. 37(m，3H，CH， CH2)，5. 07 (d，J = 5·23Ηζ，1Η，CH)，7. 18-8. 62(18H，Ar-H) ESI-Mass (m/z)646. 90[M+K]+ ； 625. 90[M+H20] +c. [Pd(phen) (Bpphe) ] · 2. 5H201HNMR(600MHz, CDC13) δ ppm 2. 51 (ddd, J = 15. 03，9. 43，5. 87Hz，2H，CH2)，
2.87-2. 81 (m，2C_H2)，3. 20 (dd，J = 13. 14，4. 60Hz，2H，CH2)，4. 51 (dd，J = 6. 92,4. 67Hz，1H， CH)，7.20-8. 80(18H, Ar-H)ESI-Mass (m/z)649. 94[M+Na]+d. [Pd (bpy) (Bpphe)]1HNMR (600MHz，CDCl3) δ ppm2. 67-2. 56 (m, 2H, CH2)，2. 92-2. 86 (m, 2H, CH2)，3. 29 (d, J = 5. 20Hz，2H，CH2), 5. 11 (t，J = 5. 33Hz，lH，CH)，7. 12-8. 57(18H, Ar-H) ESI-Mass (m/ z)573. 91 [M+]e. [Pd (phen) (Bztrp) ] · 1. 5H201HNMR (400MHz, d6_DMS0) δ ppm3. 16-3. 14 (m, 1H, CH2)，3. 18-3. 16 (m, 1H, CH2), 5. 77-5. 75(m,1H, CH)，7. 04-8. 64(18H，Ar-H)，10. 45-10. 41(m, 1H, indole-NH)ESI-Mass (m/z)714. 56[M+K]+；698. 56[M+Na]+f. [Pd (phen) (Batrp) ] · 3. 5H201HNMR (400MHz, d6_DMS0) δ ppm3. 16-3. 14 (m, 1H, CH2)，3. 18-3. 16 (m, 1H, CH2),
3.6 (d, 2H, CH2)，5. 00-5. 02 (t, 1H, CH)，7. 14-8. 24 (18H，Ar-H)，10. 12-10. 20 (m, 1H, indole-NH)实施例8、配合物[Pd (phen) (Bzphe) ] · 2H20 (a)将实施例1中得到的产物溶于物质量比2 1 IKCH3OH CHCl2 H2O的溶 液，常温静置一周时间，得到黄色长方形晶体。此晶体通过X-单晶衍射及相关软件测得其 结构。代表性配合物[Pd(phen) (Bzphe) ] · 2H20(a)的分子结构和晶体学数据 表5[Pd(phen) (Bzphe) ] · 2H20(a)主要键长、键角数据 实施例9、胶囊剂的制备处方化合物a240g微晶纤维素素40g
滑石粉1.4%3%聚维酮乙醇溶液适量共制成 1000粒将化合物a粉碎，过80目筛，取处方量化合物a与处方量微晶纤维素混合均勻，加 3%聚维酮乙醇溶液制软材，过18目筛制颗粒，60°C干燥30-45分钟(所得颗粒用手紧握干 颗粒，手放松致颗粒不应粘结成团，手掌也不应有细粉粘附或以食指和拇指颗粒捻搓时应 立即粉碎，无潮湿感)整粒，加入滑石粉，混勻，充于1号胶囊中，即得每粒含240mg化合物
a胶囊。实施例10、片剂处方化合物b480g微晶纤维素40g滑石粉1.4%3%聚维酮乙醇溶液适量共制成 1000片将化合物b粉碎，过80目筛，取处方量化合物b与处方量微晶纤维素混合均勻，加3%聚维酮乙醇溶液制软材，过18目筛制颗粒，60°C干燥30-45分钟(所得颗粒用手紧握干 颗粒，手放松致颗粒不应粘结成团，手掌也不应有细粉粘附或以食指和拇指颗粒捻搓时应 立即粉碎，无潮湿感)整粒，加入滑石粉，混勻，压片。实施例11、颗粒剂处方化合物 c120g微晶纤维素 40g滑石粉1.4%3%聚维酮乙醇溶液适量共制成 250袋将化合物c粉碎，过80目筛，取处方量化合物c与处方量微晶纤维素混合均勻，加 3%聚维酮乙醇溶液制软材，过18目筛制颗粒，60°C干燥30-45分钟(所得颗粒用手紧握干 颗粒，手放松致颗粒不应粘结成团，手掌也不应有细粉粘附或以食指和拇指颗粒捻搓时应 立即粉碎，无潮湿感)整粒，装袋。实施例12、注射用冻干粉针的制备化合物a 20g甘露醇IOOg工艺①取IOOOml注射用水置配液缸中，加入处方全量的甘露醇，搅拌至溶解；② 加入处方量的化合物a，搅拌至溶解；再用0. 22 μ m的微孔滤膜精滤至澄明；③灌封于西林 瓶中；④冷冻干燥(预冻，使温度下降至-40°C，两小时后以每分钟0. 15°C的升温速率将温 度升至_5°C，在此温度下升华干燥10小时，再以每分钟0. 40C的升温速率将温度升至40°C， 在此温度下干燥7 10小时)；⑤压盖，贴标签，包装，检验合格后即得成品。实施例13、注射液的制备
化合物b 20g甘露醇IOOg工艺①取IOOOml注射用水置配液缸中，加入处方全量的甘露醇，搅拌至溶解；② 加入处方量的化合物b，搅拌至溶解；再用0. 22 μ m的微孔滤膜精滤至澄明；③灌封于西林 瓶中，压盖，贴标签，包装，检验合格后即得成品。实施例14、注射液的制备化合物c 8g甘露醇IOOg工艺①取IOOOml注射用水置配液缸中，加入处方全量的甘露醇，搅拌至溶解；②加入处方量的化合物c，搅拌至溶解；再用0. 22 μ m的微孔滤膜精滤至澄明；③灌封于西林 瓶中，压盖，贴标签，包装，检验合格后即得成品。
权利要求
一种钯配合物，其特征在于，结构式如下式中，配体L选自脂肪族二胺或取代的脂肪族二胺、芳香族二胺以及各种取代的芳香族二胺；式中，R1，R2独立的选自取代或未取代的支链、直链或者环状脂肪族烃、芳基、非芳族或芳族的杂环基团。FSA00000151164200011.tif
2.根据权利要求1所述的钯配合物，其特征在于，配体L选自芳香族二胺；R1,R2独立 的选自环状脂肪族烃、芳基、非芳族或芳族的杂环基团。
3.根据权利要求1所述的钯配合物，其特征在于，R1,R2独立的选自芳基或芳族的杂环基团。
4.根据权利要求1所述的钯配合物，其特征在于，具体为以下配合物 [Pd(phen) (Bzphe) ] · 2Η20,[Pd(phen) (Baphe) ] · 3H20, [Pd(phen) (Bpphe) ] · 2. 5H20, [Pd(bpy) (Bpphe)], [Pd(phen) (Bztrp) ] · 1. 5H20, [Pd(phen) (Batrp) ] · 3. 5H20, [Pd (en) (Bzphe) ] · H2O, [Pd (en) (Bztrp) ] · 2H20, [Pd(phen) (Bzval)] · 1. 5H20, [Pd(phen) (Bzleu)] · H2O, [Pd(bpy) (Bzile)]， [Pd(bpy) (4-CH3Bzval)], Pd(phen)(4_CH3Bzphe) · 2H20。
5.根据权利要求1所述的钯配合物，其特征在于，具体为以下配合物 [Pd(phen) (Bzphe) ] · 2H20,[Pd(phen) (Baphe) ] · 3H20, [Pd(phen) (Bpphe) ] · 2. 5H20, [Pd(bpy) (Bpphe)], [Pd(phen) (Bztrp) ] · 1. 5H20, [Pd(phen) (Batrp) ] · 3. 5H20o
6.根据权利要求1所述的钯配合物，其特征在于，所述钯配合物包括其药学上可接受 的盐，溶剂化物和相应的结晶形态的物质。
7.—种药物组合物，含有权利要求1所述的钯配合物。
8.权利要求1所述的钯配合物在制备治疗肿瘤的药物中的应用。
9.权利要求1-4任一所述的钯配合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤 式中，配体L选自脂肪族二胺或取代的脂肪族二胺、芳香族二胺以及各种取代的芳香族二胺；式中，R1, R2独立的选自取代或未取代的支链、直链或者环状脂肪族烃、芳基、非芳族 或芳族的杂环基团。
10.权利要求1-4任一所述的钯配合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤(1)将摩尔比1 1 4氯亚钯酸钾与配体L加入反应瓶中，向其中加入10 30ml体 积比为1 1 4的乙醇水溶液，48°C 90°C下搅拌，反应2 8小时后，冷却至室温，过滤 溶液得到的沉淀物用1 1 4的乙醇水溶液洗涤，真空干燥；(2)将羧酰化的氨基酸溶于10 40ml的体积比为1 2 5的甲醇水溶液中，将步 骤①所得沉淀物加入到上述溶液中，42°C 70°C下搅拌，反应4 9个小时，整个反应过程 中，用NaOH调节溶液的pH值保持在8 10之间，冷却至室温，溶剂自然挥发，析出沉淀或 晶体，用1 1 4的乙醇水溶液洗涤，真空干燥；其中，步骤(1)所得的沉淀物羧酰化的氨基酸=Immol 2 4mmol。
全文摘要
本发明属于药学领域，涉及一种抗肿瘤药物钯配合物，所述钯配合物的结构式如下，式中，配体L选自脂肪族二胺或取代的脂肪族二胺、芳香族二胺以及各种取代的芳香族二胺；R1，R2独立选自取代或未取代的支链、直链或者环状脂肪族烃、芳基、非芳族或芳族的杂环基团。
文档编号A61K31/555GK101863926SQ20101020298
公开日2010年10月20日 申请日期2010年6月18日 优先权日2010年6月18日
发明者张金超, 李小六, 李陆伟, 王立伟, 秦新英 申请人:河北大学