专利名称：一种供注射用的多西他赛组合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及的是一种供注射用的多西他赛组合物及其制备方法，通过该方法制备 的多西他赛组合物可以用于非小细胞肺癌的治疗。
背景技术：
多西他赛(Docetaxel)是由罗纳普朗克·乐安(Rhone-PoulencRorer)公司开发 的一个半合成紫杉醇衍生物，属微管解聚抑制剂，通过促进小管聚合成稳定的微管并抑制 其解聚从而使游离小管的数量显著减少。于1995年4月在墨西哥首次上市，并随即在英、 美、法、意、德、日等主要国家上市，用于经蒽环类抗肿瘤药物治疗无效或仍复发的晚期和转 移性乳腺癌及曾经治疗无效的非小细胞肺癌。推荐给药方案为每3周1次，1小时静脉输注 100mg/m2。多西他赛为白色或类白色粉末，具亲脂性，几乎不溶于水。多西他赛的化学名称为:[2aR-(2aa,4^,4a^,6^,9a,(aR*，β S*)，11α，12 、12^^，121^)]邻-[[(1，1二甲基乙氧基)羰基]氨基]-α-羟基苯丙酸[12b_乙 酰氧-12-苯甲酰氧-2a, 3,4, 4a, 5，6，9，10，11，12，12a, 12b-十二氢-4，6，11-三羟 基-4a，8，13，13-四甲基-5-氧代-7，11-亚甲基-IH-环癸五烯并[3，4]苯并[1，2_b]氧 杂丁环-9-基]酯三水合物，分子式为=C43H53NO14 · 3H20，分子量为861· 94。因多西他赛在水中溶解性极差，现有技术采用聚山梨酯80等作为溶剂制备其注 射液，但由于聚山梨酯80等溶剂粘度高，流动性差，无法准确灌装，通常将多西他赛溶于乙 醇后与聚山梨酯80混勻，再通过减压干燥的方法除去乙醇来制备多西他赛注射液。对于制 药领域来说，要有充分的无菌保证，又要进行减压干燥，最好的办法即是在无菌环境下利用 冻干机对灌装好的多西他赛溶液进行真空干燥，达到无菌保障和除去乙醇的目的。但在实 际的工业化生产中发现，真空条件下乙醇大量挥发，多西他赛溶液温度急剧下降，从而导致 多西他赛析出，真空干燥除去乙醇结束后，析出的多西他赛无法再次溶解在余留的聚山梨 酯80中，导致多西他赛注射液可见异物和不溶性微粒不合格，大量的废品增加了灯检工作 量和灯检人力成本，并使得成品率大幅下降，生产成本也随之增加。另外，由于除去乙醇后 的多西他赛注射液流动性很差，试图通过灯检检出所有废品极其困难甚至是不可能的，这 就给患者临床安全用药带来了隐患。CN200910304453. 2公布了一种多西他赛药物组合物注射剂，该方法虽然可以保证 较长时间内没有多西他赛析出，但其最终产品中含有较多量的乙醇，临床使用时对人体有 更多的刺激性，且乙醇的存在对使得多西他赛注射液稳定性变差，没有解决上述技术缺陷。CN200910154685. 4公布了一种含多西他赛的药物组合物及其制备方法，其其制备 过程繁琐，且无法保证去除无水乙醇过程中无多西他赛析出，加入剩余的精制聚山梨酯80 的操作也增加了质量控制的难度，由于最终溶液粘度大，除菌过滤和灌装均很困难，装量差 异较大，没有解决上述技术缺陷。CN200610032942. 3公布了一种稳定的多西他赛注射剂。通过加入一定量的抗氧剂改善多西他赛注射剂的稳定性，没有改善以上缺陷的建议。CN200710038470.7公布了一种多西他赛制剂及其制备方法。其制剂的活性成份是 多西他赛磷脂分散物，没有改善以上缺陷的建议。CN200780000695. 1公布了一种多西他赛的药物组合物，包含治疗有效量的多西他 赛、吐温类表面活性剂以及助溶剂，其中助溶剂选自甘油或聚乙二醇中的一种或多种，没有 改善以上缺陷的建议。CN200710049357. 9公布了一种以多西他赛原料药制成的供注射用的注射液及其 工艺制备方法。在注射液中加入路易斯酸，使多西他赛处于酸性条件下，增加了多西他赛的 稳定性，但没有改善以上缺陷的建议。CN200810012588. 7公 布了一种应用于化学药制剂领域中的抗肿瘤药多西他赛注 射液的制备工艺，采用传统真空干燥工艺除去乙醇，真空条件下乙醇大量挥发，多西他赛溶 液温度急剧下降，从而导致多西他赛析出，真空干燥除去乙醇结束后，析出的多西他赛无法 再次溶解在余留的聚山梨酯80中，导致多西他赛注射液可见异物和不溶性微粒不合格，存 在重大的缺陷。CN200680054069. 6公布了含聚山梨酯80，无水多西他赛(I)或其三水合物和pKa 为2. 5-4. 5作为降解抑制剂的有机酸的药物组合物，没有改善以上缺陷的建议。CN200780024837. 8公布了包含多西他赛的稳定的注射用药物组合物及其制备方 法。通过将多西他赛(一种不溶于水的化合物)与环糊精(CD)和水溶性聚合物例如羟丙 基甲基纤维素(HPMC)、聚乙二醇(PEG)、或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)混合之后，将其溶解于蒸 馏水中，最后将混合物冻干，没有提出任何改善以上缺陷的建议。现有公知技术均没有对以上缺陷提出改善的建议。
发明内容
本发明的目的是针对以上不足之处提供供注射用的多西他赛组合物及其制备方 法，通过该方法可以使多西他赛注射液在具有适当流动性以精确分装的条件下，实现真空 环境中乙醇的稳定挥发，并避免了多西他赛溶液温度急剧下降，全过程多西他赛不会析出， 减少甚至完全消除了多西他赛注射液可见异物和不溶性微粒不合格的现象。从而无需因大 量剔除废品所增加了灯检工作量和灯检人力成本，加之成品率大幅提高，生产成本得到降 低，也避免了因可见异物和不溶性微粒不合格给患者临床安全用药带来的隐患。本发明的发明人通过研究实验发现，改变多西他赛的溶解方案，特别是脱离原有 先将多西他赛溶解于无水乙醇，再与聚山梨酯80混合的思路，直接先将聚山梨酯80与无水 乙醇混合均勻获得特定密度的母液，该母液有适当的粘度和乙醇挥发性能，再将多西他赛 溶解于母液当中，可以为后续的稳定挥发乙醇过程创造良好的溶液基础。通过研究实验发 现，将聚山梨酯80加入到配液罐中，搅拌状态下缓慢添加无水乙醇，通过比重计检测母液 密度，直至母液密度为0. 886 0. 896g/ml，此时获得的母液具有最适当的粘度和乙醇挥发 性能，而多西他赛的加入对其密度无明显改变，即溶解多西他赛后的溶液同样也具有最适 当的粘度和乙醇挥发性能，在后续的挥发乙醇过程中，配合适当的生产工艺，可以获得稳定 的挥发速度，无乙醇急剧挥发造成的喷瓶现象，多西他赛溶液温度也不会急剧下降，避免了 多西他赛析出导致的可见异物及不溶性微粒废品。
在制备工艺方面，本发明的发明人通过研究实验发现，传统技术无法制备出质量 稳定均一的产品，而通过恰当的制备工艺，通过控制母液密度来解决这一难题。首先，预置前箱温度将分装好的多西他赛药液置冻干机内，设定前箱温度为 7. 5 9. 5°C，并保温45 60分钟。保温45 60分钟可以使全体板层制品温度达到均一， 设定前箱温度为7. 5 9. 5°C可以使制品具有良好的化学和物理性能，化学降解速度很慢， 物理性状上也不会出现分层和析出。更关键的是，这一预置温度使得本发明的多西他赛溶 液具有适宜的粘度和乙醇挥发性能，在后续的挥发乙醇过程中，多西他赛溶液温度在这一 基础上的波动幅度也最小。其次，利用压缩机对后箱冷阱制冷，并保持后箱冷阱温度为-58 _62°C，该条件最有利于乙醇的挥发和前箱真空度的控制，温度过低则前后箱压差不便控制，前箱压力 过小，第一阶段乙醇挥发速度过快而多西他赛溶液温度下降过多。接下来，开启真空泵和中隔阀，分阶段进行真空干燥去除乙醇，第一阶段，将前箱 真空度控制在80 lOOPa，设定前箱温度为7. 5 9. 5°C，冷阱温度保持在-58 -62°C， 持续4小时。在这样的条件下，前箱气体对流稳定，传热均一，乙醇可以稳定均勻的从制品 中挥发出来，多西他赛溶液温度波动极小，不会出现析出现象，后箱乙醇凝结迅速，压力稳 定，在保证乙醇高效挥发的同时真空泵工作负担小而稳定，乙醇进入量极小，设备也得到了 很好的保护。随着乙醇挥发，制品的粘度和乙醇挥发性能发生改变，需相应调整制备工艺，第 二阶段，将前箱真空度控制在40 80Pa，设定前箱温度为7. 5 9. 5 °C，冷阱温度保持 在-58 _62°C，持续2小时，第三阶段，将前箱真空度控制在10 40Pa，设定前箱温度 为7.5 9. 5°C，冷阱温度保持在_62°C以下，持续2小时。这些制备工艺调整使得前箱气 体对流始终保持稳定，传热均一，乙醇可以稳定均勻的从制品中挥发出来，整个过程多西他 赛溶液温度波动极小，不会出现析出现象，后箱乙醇凝结迅速，压力稳定，乙醇挥发一直保 持高效。最后，在第四阶段，将前箱真空度控制在IOPa以下，设定前箱温度为10. 5 12. 5°C，冷阱温度保持在-65°C以下，持续3 4小时，至关闭中隔阀前箱真空无显著变化 后，压塞，出箱。由于后期乙醇含量已经很少，不再需要维持较好的对流，因此将前箱真空度 控制在IOPa以下，以保证乙醇最大限度的挥发出来，并辅以一定的供热，将前箱温度设定 为10. 5 12. 5°C，提高后箱冷阱捕捉能力，大幅将冷阱温度降低至_65°C以下。这些制备 工艺，使得最终成品具有很低的乙醇含量，极大的提高了供注射用多西他赛组合物的稳定 性。本发明提供的供注射用的多西他赛组合物，具体如下
一种供注射用的多西他赛组合物，主要成分为多西他赛和聚山梨酯80，并在配制过程 中使用无水乙醇作为溶剂，是按照如下方法制备
1)母液配制将聚山梨酯80加入到配液罐中，搅拌状态下缓慢添加无水乙醇，通过比 重计检测母液密度，直至母液密度为0. 886 0. 896g/ml ；
2)溶解按多西他赛和聚山梨酯80的质量比为1:26.75的配比；将多西他赛加入到步 聚1)制得的母液中，搅拌使之完全溶解并混合均勻；
3)无菌过滤、分装将步聚2)得到的多西他赛溶液经0.22 μ m聚四氟乙烯滤器除菌过滤置无菌室内，分装于西林瓶内，半加塞； 4)真空干燥除乙醇
a、预置前箱温度将步聚3)分装好的多西他赛药液置冻干机内，设定前箱温度为 7. 5 9. 5°C，保温45 60分钟；
b、后箱制冷利用压缩机对后箱冷阱制冷，并保持后箱冷阱温度为-58 -62°C;
c、除乙醇开启真空泵和中隔阀，分阶段进行真空干燥去除乙醇， 第一阶段，将前箱真空度控制在80 lOOPa，设定前箱温度为7. 5 9. 5°C，冷阱温度 保持在_ 58 -62°C，持续4小时，
第二阶段，将前箱真空度控制在40 80Pa，设定前箱温度为7. 5 9. 5°C，冷阱温度保 持在_ 58 -62°C，持续2小时，
第三阶段，将前箱真空度控制在10 40Pa，设定前箱温度为7. 5 9. 5°C，冷阱温度保 持在_62°C以下，持续2小时，
第四阶段，将前箱真空度控制在IOPa以下，设定前箱温度为10. 5 12. 5°C，冷阱温度 保持在_ 65°C以下，持续3 4小时，至关闭中隔阀前箱真空无显著变化后，压塞，出箱，用 铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，即得。一种供注射用的多西他赛组合物，其制备方法为
1)母液配制将聚山梨酯80加入到配液罐中，搅拌状态下缓慢添加无水乙醇，通过比 重计检测母液密度，直至母液密度为0. 886 0. 896g/ml ；
2)溶解按多西他赛和聚山梨酯80的质量比为1:26.75的配比；将多西他赛加入到步 聚1)制得的母液中，搅拌使之完全溶解并混合均勻；
3)无菌过滤、分装将步聚2)得到的多西他赛溶液经0.22 μ m聚四氟乙烯滤器除菌过 滤置无菌室内，分装于西林瓶内，半加塞；
4)真空干燥除乙醇
a、预置前箱温度将步聚3)分装好的多西他赛药液置冻干机内，设定前箱温度为 7. 5 9. 5°C，保温45 60分钟；
b、后箱制冷利用压缩机对后箱冷阱制冷，并保持后箱冷阱温度为-58 -62°C;
c、除乙醇开启真空泵和中隔阀，分阶段进行真空干燥去除乙醇，
第一阶段，将前箱真空度控制在80 lOOPa，设定前箱温度为7. 5 9. 5°C，冷阱温度 保持在_ 58 -62°C，持续4小时，
第二阶段，将前箱真空度控制在40 80Pa，设定前箱温度为7. 5 9. 5°C，冷阱温度保 持在-58 -62°C，持续2小时，
第三阶段，将前箱真空度控制在10 40Pa，设定前箱温度为7. 5 9. 5°C，冷阱温度保 持在_62°C以下，持续2小时，
第四阶段，将前箱真空度控制在IOPa以下，设定前箱温度为10. 5 12. 5°C，冷阱温度 保持在_ 65°C以下，持续3 4小时，至关闭中隔阀前箱真空无显著变化后，压塞，出箱，用 铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，即得。本发明供注射用的多西他赛组合物及其制备方法，通过该方法使多西他赛注射液 在具有适当流动性以精确分装的条件下，实现真空环境中乙醇的稳定挥发，并避免了多西 他赛溶液温度急剧下降，全过程多西他赛不会析出，减少甚至完全消除了多西他赛注射液可见异物和不溶性微粒不合格的现象。从而无需因大量剔除废品所增加了灯检工作量和灯检人力成本，加之成品率大幅提高，生产成本得到降低，也避免了因可见异物和不溶性微粒 不合格给患者临床安全用药带来的隐患。本发明大大提高了供注射用的多西他赛组合物在 制备过程的稳定性，制备的供注射用的多西他赛组合物有关物质含量更低，质量均一稳定， 乙醇干燥彻底，在运输和贮存过程中的稳定性更好。本发明制备工艺简单，方便可行，重复 性好，生产成本较低，很容易实现工业化大生产，从而可以产生可观的经济和社会效益。
具体实施例方式下面通过实施例来进一步说明本发明。应该正确理解的是本发明的实施例仅仅 是用于说明本发明而给出，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明 的简单改进均属本发明要求保护的范围。实施例1
称取IOOg多西他赛、2. 675kg聚山梨酯80、5. 850kg无水乙醇，将无水乙醇加入到配液 罐中，搅拌状态下加入多西他赛，搅拌使之完全溶解。加入聚山梨酯80，继续搅拌使之完全 混合均勻，将混合均勻的多西他赛溶液经0. 22 μ m聚四氟乙烯滤器除菌过滤置无菌室内， 分装于西林瓶内，半加塞，装盘，置冻干机内，利用压缩机对后箱冷阱制冷，开启真空泵和中 隔阀，对制品中乙醇进行挥发，持续12小时，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎口，经质检合格后 包装，即得供注射用的多西他赛组合物。实施例2
称取IOOg多西他赛、2. 675kg聚山梨酯80，将聚山梨酯80加入到配液罐中，搅拌状态 下缓慢添加无水乙醇，通过比重计检测母液密度，直至母液密度为0. 890g/ml。将多西他赛 加入到母液中，搅拌使之完全溶解并混合均勻。将完全溶解并混合均勻的多西他赛溶液经 0. 22 μ m聚四氟乙烯滤器除菌过滤置无菌室内，分装于西林瓶内，半加塞，装盘，置冻干机 内，设定前箱温度为8. 0°C，保温50分钟。利用压缩机对后箱冷阱制冷，并保持后箱冷阱温 度为-58 -62°C。开启真空泵和中隔阀，将前箱真空度控制在80 lOOPa，设定前箱 温度为8. 5°C，冷阱温度保持在-58 _62°C，持续4小时后，将前箱真空度控制在40 80Pa，设定前箱温度为9.5°C，冷阱温度保持在-58 _ 62°C，持续2小时后，将前箱真空 度控制在10 40Pa，设定前箱温度为7. 5°C，冷阱温度保持在-62°C以下，持续2小时后， 将前箱真空度控制在IOPa以下，设定前箱温度为10. 5°C，冷阱温度保持在_ 65°C以下，持 续4小时，至关闭中隔阀前箱真空无显著变化后，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎口，经质检合 格后包装，即得供注射用的多西他赛组合物。实施例3
称取IOOg多西他赛、2. 675kg聚山梨酯80，将聚山梨酯80加入到配液罐中，搅拌状态 下缓慢添加无水乙醇，通过比重计检测母液密度，直至母液密度为0. 896g/ml。将多西他赛 加入到母液中，搅拌使之完全溶解并混合均勻。将完全溶解并混合均勻的多西他赛溶液经 0. 22 μ m聚四氟乙烯滤器除菌过滤置无菌室内，分装于西林瓶内，半加塞，装盘，置冻干机 内，设定前箱温度为8. 5°C，保温50分钟。利用压缩机对后箱冷阱制冷，并保持后箱冷阱温 度为-58 -62°C。开启真空泵和中隔阀，将前箱真空度控制在80 lOOPa，设定前箱 温度为9. 5°C，冷阱温度保持在-58 _62°C，持续4小时后，将前箱真空度控制在40 80Pa，设定前箱温度为9.0°C，冷阱温度保持在-58 _ 62°C，持续2小时后，将前箱真空 度控制在10 40Pa，设定前箱温度为9. 0°C，冷阱温度保持在-62°C以下，持续2小时后， 将前箱真空度控制在IOPa以下，设定前箱温度为12. 0°C，冷阱温度保持在_65°C以下，持 续3小时，至关闭中隔阀前箱真空无显著变化后，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎口，经质检合 格后包装，即得供注射用的多西他赛组合物。实施例4
称取IOOg多西他赛、2. 675kg聚山梨酯80，将聚山梨酯80加入到配液罐中，搅拌状态 下缓慢添加无水乙醇，通过比重计检测母液密度，直至母液密度为0. 892g/ml。将多西他赛 加入到母液中，搅拌使之完全溶解并混合均勻。将完全溶解并混合均勻的多西他赛溶液经 0. 22 μ m聚四氟乙烯滤器除菌过滤置无菌室内，分装于西林瓶内，半加塞，装盘，置冻干机 内，设定前箱温度为8. 5°C，保温55分钟。利用压缩机对后箱冷阱制冷，并保持后箱冷阱温 度为-58 -62°C。开启真空泵和中隔阀，将前箱真空度控制在80 lOOPa，设定前箱 温度为8. 5°C，冷阱温度保持在-58 _62°C，持续4小时后，将前箱真空度控制在40 80Pa，设定前箱温度为8.5°C，冷阱温度保持在- 58 _ 62°C，持续2小时后，将前箱真空 度控制在10 40Pa，设定前箱温度为8. 5°C，冷阱温度保持在-62°C以下，持续2小时后， 将前箱真空度控制在IOPa以下，设定前箱温度为11. 5°C，冷阱温度保持在_ 65°C以下，持 续3. 5小时，至关闭中隔阀前箱真空无显著变化后，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎口，经质检 合格后包装，即得供注射用的多西他赛组合物。实施例5:
称取IOOg多西他赛、2. 675kg聚山梨酯80，将聚山梨酯80加入到配液罐中，搅拌状态 下缓慢添加无水乙醇，通过比重计检测母液密度，直至母液密度为0. 888g/ml。将多西他赛 加入到母液中，搅拌使之完全溶解并混合均勻。将完全溶解并混合均勻的多西他赛溶液经 0. 22 μ m聚四氟乙烯滤器除菌过滤置无菌室内，分装于西林瓶内，半加塞，装盘，置冻干机 内，设定前箱温度为9. 5°C，保温60分钟。利用压缩机对后箱冷阱制冷，并保持后箱冷阱温 度为-58 -62°C。开启真空泵和中隔阀，将前箱真空度控制在80 lOOPa，设定前箱 温度为7. 5°C，冷阱温度保持在-58 _62°C，持续4小时后，将前箱真空度控制在40 80Pa，设定前箱温度为8.0°C，冷阱温度保持在-58 _ 62°C，持续2小时后，将前箱真空 度控制在10 40Pa，设定前箱温度为8. 0°C，冷阱温度保持在-62°C以下，持续2小时后， 将前箱真空度控制在IOPa以下，设定前箱温度为12. 5°C，冷阱温度保持在_ 65°C以下，持 续3小时，至关闭中隔阀前箱真空无显著变化后，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎口，经质检合 格后包装，即得供注射用的多西他赛组合物。实施例6
称取IOOg多西他赛、2. 675kg聚山梨酯80，将聚山梨酯80加入到配液罐中，搅拌状态 下缓慢添加无水乙醇，通过比重计检测母液密度，直至母液密度为0. 886g/ml。将多西他赛 加入到母液中，搅拌使之完全溶解并混合均勻。将完全溶解并混合均勻的多西他赛溶液经 0. 22 μ m聚四氟乙烯滤器除菌过滤置无菌室内，分装于西林瓶内，半加塞，装盘，置冻干机 内，设定前箱温度为7. 5°C，保温45分钟。利用压缩机对后箱冷阱制冷，并保持后箱冷阱温 度为-58 -62°C。开启真空泵和中隔阀，将前箱真空度控制在80 lOOPa，设定前箱 温度为8. 0°C，冷阱温度保持在-58 _62°C，持续4小时后，将前箱真空度控制在40 80Pa，设定前箱温度为7.5°C，冷阱温度保持在-58 _ 62°C，持续2小时后，将前箱真空 度控制在10 40Pa，设定前箱温度为9. 5°C，冷阱温度保持在-62°C以下，持续2小时后， 将前箱真空度控制在IOPa以下，设定前箱温度为11. 0°C，冷阱温度保持在_65°C以下，持 续4小时，至关闭中隔阀前箱真空无显著变化后，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎口，经质检合 格后包装，即得供注射用的多西他赛组合物。
实施例7
称取IOOg多西他赛、2. 675kg聚山梨酯80，将聚山梨酯80加入到配液罐中，搅拌状态 下缓慢添加无水乙醇，通过比重计检测母液密度，直至母液密度为0. 894g/ml。将多西他赛 加入到母液中，搅拌使之完全溶解并混合均勻。将完全溶解并混合均勻的多西他赛溶液经 0. 22 μ m聚四氟乙烯滤器除菌过滤置无菌室内，分装于西林瓶内，半加塞，装盘，置冻干机 内，设定前箱温度为9. 0°C，保温60分钟。利用压缩机对后箱冷阱制冷，并保持后箱冷阱温 度为-58 -62°C。开启真空泵和中隔阀，将前箱真空度控制在80 lOOPa，设定前箱 温度为9. 0°C，冷阱温度保持在-58 _62°C，持续4小时后，将前箱真空度控制在40 80Pa，设定前箱温度为9.0°C，冷阱温度保持在-58 _ 62°C，持续2小时后，将前箱真空 度控制在10 40Pa，设定前箱温度为9. 0°C，冷阱温度保持在-62°C以下，持续2小时后， 将前箱真空度控制在IOPa以下，设定前箱温度为12. 0°C，冷阱温度保持在_65°C以下，持 续3. 5小时，至关闭中隔阀前箱真空无显著变化后，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎口，经质检 合格后包装，即得供注射用的多西他赛组合物。实施例8
称取IOOg多西他赛、2. 675kg聚山梨酯80，将聚山梨酯80加入到配液罐中，搅拌状态 下缓慢添加无水乙醇，通过比重计检测母液密度，直至母液密度为0. 891g/ml。将多西他赛 加入到母液中，搅拌使之完全溶解并混合均勻。将完全溶解并混合均勻的多西他赛溶液经 0. 22 μ m聚四氟乙烯滤器除菌过滤置无菌室内，分装于西林瓶内，半加塞，装盘，置冻干机 内，设定前箱温度为8. 5°C，保温50分钟。利用压缩机对后箱冷阱制冷，并保持后箱冷阱温 度为-58 -62°C。开启真空泵和中隔阀，将前箱真空度控制在80 lOOPa，设定前箱 温度为8. 5°C，冷阱温度保持在-58 _62°C，持续4小时后，将前箱真空度控制在40 80Pa，设定前箱温度为8.5°C，冷阱温度保持在-58 _ 62°C，持续2小时后，将前箱真空 度控制在10 40Pa，设定前箱温度为8. 5°C，冷阱温度保持在-62°C以下，持续2小时后， 将前箱真空度控制在IOPa以下，设定前箱温度为12. 5°C，冷阱温度保持在_ 65°C以下，持 续3小时，至关闭中隔阀前箱真空无显著变化后，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎口，经质检合 格后包装，即得供注射用的多西他赛组合物。实施例9
称取IOOg多西他赛、2. 675kg聚山梨酯80，将聚山梨酯80加入到配液罐中，搅拌状态 下缓慢添加无水乙醇，通过比重计检测母液密度，直至母液密度为0. 890g/ml。将多西他赛 加入到母液中，搅拌使之完全溶解并混合均勻。将完全溶解并混合均勻的多西他赛溶液经 0. 22 μ m聚四氟乙烯滤器除菌过滤置无菌室内，分装于西林瓶内，半加塞，装盘，置冻干机 内，设定前箱温度为7. 5°C，保温60分钟。利用压缩机对后箱冷阱制冷，并保持后箱冷阱温 度为-58 -62°C。开启真空泵和中隔阀，将前箱真空度控制在80 lOOPa，设定前箱 温度为7. 5°C，冷阱温度保持在-58 _62°C，持续4小时后，将前箱真空度控制在40 80Pa，设定前箱温度为7.5°C，冷阱温度保持在-58 _ 62°C，持续2小时后，将前箱真空度控制在10 40Pa，设定前箱温度为7. 5°C，冷阱温度保持在-62°C以下，持续2小时后， 将前箱真空度控制在IOPa以下，设定前箱温度为10. 5°C，冷阱温度保持在_65°C以下，持 续4小时，至关闭中隔阀前箱真空无显著变化后，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎口，经质检合 格后包装，即得供注射用的多西他赛组合物。实施例10
称取IOOg多西他赛、2. 675kg聚山梨酯80，将聚山梨酯80加入到配液罐中，搅拌状态 下缓慢添加无水乙醇，通过比重计检测母液密度，直至母液密度为0. 889g/ml。将多西他赛 加入到母液中，搅拌使之完全溶解并混合均勻。将完全溶解并混合均勻的多西他赛溶液经 0. 22 μ m聚四氟乙烯滤器除菌过滤置无菌室内，分装于西林瓶内，半加塞，装盘，置冻干机 内，设定前箱温度为9. 5°C，保温45分钟。利用压缩机对后箱冷阱制冷，并保持后箱冷阱温 度为-58 -62°C。开启真空泵和中隔阀，将前箱真空度控制在80 lOOPa，设定前箱 温度为9. 5°C，冷阱温度保持在-58 _62°C，持续4小时后，将前箱真空度控制在40 80Pa，设定前箱温度为9.5°C，冷阱温度保持在-58 _ 62°C，持续2小时后，将前箱真空 度控制在10 40Pa，设定前箱温度为9. 5°C，冷阱温度保持在-62°C以下，持续2小时后， 将前箱真空度控制在IOPa以下，设定前箱温度为12. 5°C，冷阱温度保持在_ 65°C以下，持 续3小时，至关闭中隔阀前箱真空无显著变化后，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎口，经质检合 格后包装，即得供注射用的多西他赛组合物。实施例11
称取IOOg多西他赛、2. 675kg聚山梨酯80，将聚山梨酯80加入到配液罐中，搅拌状态 下缓慢添加无水乙醇，通过比重计检测母液密度，直至母液密度为0. 893g/ml。将多西他赛 加入到母液中，搅拌使之完全溶解并混合均勻。将完全溶解并混合均勻的多西他赛溶液经 0. 22 μ m聚四氟乙烯滤器除菌过滤置无菌室内，分装于西林瓶内，半加塞，装盘，置冻干机 内，设定前箱温度为8. 0°C，保温60分钟。利用压缩机对后箱冷阱制冷，并保持后箱冷阱温 度为-58 -62°C。开启真空泵和中隔阀，将前箱真空度控制在80 lOOPa，设定前箱 温度为8. 0°C，冷阱温度保持在-58 _62°C，持续4小时后，将前箱真空度控制在40 80Pa，设定前箱温度为8.0°C，冷阱温度保持在-58 _ 62°C，持续2小时后，将前箱真空 度控制在10 40Pa，设定前箱温度为8. 0°C，冷阱温度保持在-62°C以下，持续2小时后， 将前箱真空度控制在IOPa以下，设定前箱温度为11. 5°C，冷阱温度保持在_ 65°C以下，持 续3. 5小时，至关闭中隔阀前箱真空无显著变化后，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎口，经质检 合格后包装，即得供注射用的多西他赛组合物。实施例12
按实施例1 12各分别制备供注射用的多西他赛组合物，再分别检查可见异物、不溶 性微粒、含量、有关物质和乙醇残留量，并统计计算其废品率，其结果见表1。表1供注射用的多西他赛组合物检查结果
从表1可以看出，本发明的技术方案(实施例2 11)较现有技术(实施例1)废品率显 著降低，可见异物及不溶性微粒更有保障，有关物质(即杂质)更低，乙醇残留量小，具有明 显优势。
权利要求
一种供注射用的多西他赛组合物，其特征在于主要成分为多西他赛和聚山梨酯80，并在配制过程中使用无水乙醇作为溶剂，是按照如下方法制备1)母液配制将聚山梨酯80加入到配液罐中，搅拌状态下缓慢添加无水乙醇，通过比重计检测母液密度，直至母液密度为0.886～0.896g/ml；2)溶解按多西他赛和聚山梨酯80的质量比为1:26.75的配比；将多西他赛加入到步聚1)制得的母液中，搅拌使之完全溶解并混合均匀；3)无菌过滤、分装将步聚2)得到的多西他赛溶液经0.22μm聚四氟乙烯滤器除菌过滤置无菌室内，分装于西林瓶内，半加塞；4)真空干燥除乙醇a、预置前箱温度将步聚3)分装好的多西他赛药液置冻干机内，设定前箱温度为7.5～9.5℃，保温45～60分钟；b、后箱制冷利用压缩机对后箱冷阱制冷，并保持后箱冷阱温度为–58～–62℃；c、除乙醇开启真空泵和中隔阀，分阶段进行真空干燥去除乙醇，第一阶段，将前箱真空度控制在80～100Pa，设定前箱温度为7.5～9.5℃，冷阱温度保持在–58～–62℃，持续4小时，第二阶段，将前箱真空度控制在40～80Pa，设定前箱温度为7.5～9.5℃，冷阱温度保持在–58～–62℃，持续2小时，第三阶段，将前箱真空度控制在10～40Pa，设定前箱温度为7.5～9.5℃，冷阱温度保持在–62℃以下，持续2小时，第四阶段，将前箱真空度控制在10Pa以下，设定前箱温度为10.5～12.5℃，冷阱温度保持在–65℃以下，持续3～4小时，至关闭中隔阀前箱真空无显著变化后，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，即得。
2.—种权利要求1所述的供注射用的多西他赛组合物的制备方法，其特征在于制备方 法为1)母液配制将聚山梨酯80加入到配液罐中，搅拌状态下缓慢添加无水乙醇，通过比 重计检测母液密度，直至母液密度为0. 886 0. 896g/ml ；2)溶解按多西他赛和聚山梨酯80的质量比为1:26.75的配比；将多西他赛加入到步 聚1)制得的母液中，搅拌使之完全溶解并混合均勻；3)无菌过滤、分装将步聚2)得到的多西他赛溶液经0.22 μ m聚四氟乙烯滤器除菌过 滤置无菌室内，分装于西林瓶内，半加塞；4)真空干燥除乙醇a、预置前箱温度将步聚3)分装好的多西他赛药液置冻干机内，设定前箱温度为 7. 5 9. 5°C，保温45 60分钟；b、后箱制冷利用压缩机对后箱冷阱制冷，并保持后箱冷阱温度为-58 -62°C;c、除乙醇开启真空泵和中隔阀，分阶段进行真空干燥去除乙醇，第一阶段，将前箱真空度控制在80 lOOPa，设定前箱温度为7. 5 9. 5°C，冷阱温度 保持在-58 _62°C，持续4小时，第二阶段，将前箱真空度控制在40 80Pa，设定前箱温度为7. 5 9. 5°C，冷阱温度保 持在_ 58 -62°C，持续2小时，第三阶段，将前箱真空度控制在10 40Pa，设定前箱温度为7. 5 9. 5°C，冷阱温度保 持在_62°C以下，持续2小时，第四阶段，将前箱真空度控制在10Pa以下，设定前箱温度为10. 5 12. 5°C，冷阱温度 保持在_ 65°C以下，持续3 4小时，至关闭中隔阀前箱真空无显著变化后，压塞，出箱，用 铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，即得。
全文摘要
本发明涉及的是一种供注射用的多西他赛组合物，含有多西他赛和聚山梨酯80，并在配制过程中使用无水乙醇作为溶剂，其中多西他赛和聚山梨酯80的质量比为1:26.75。其制备方法为1)母液配制将聚山梨酯80加入到配液罐中，搅拌状态下缓慢添加无水乙醇，通过比重计检测母液密度，直至母液密度为0.886～0.896g/ml；2)溶解多西他赛；3)无菌过滤、分装，半加塞；4)分阶段真空干燥除乙醇，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，即得。
文档编号A61P35/00GK101862319SQ20101021108
公开日2010年10月20日 申请日期2010年6月28日 优先权日2010年6月28日
发明者叶东, 戴建国, 戴艳, 赵俊, 赵小伟, 陈庆财 申请人:江苏奥赛康药业有限公司