专利名称：一种替加氟、吉美斯特复方注射液的制作方法
一种替加氟、吉美斯特复方注射液本发明涉及一种注射液，特别是一种替加氟、吉美斯特的复方注射液。
背景技术：
替加氟(Tegafur，CAS :17902-23-7)是抗肿瘤药氟尿嘧啶的前体药物，对胃肠道肿瘤、头颈部肿瘤和乳腺癌等具有良好的治疗活性，动物实验表明，与氟尿嘧啶相比，替加氟的毒性只有其1/7-1/4，而化疗指数却提高了 1倍，目前市售的替加氟制剂有替加氟注射液(5ml，0.2g)和口服制剂替加氟片(50mg)，单独使用替加氟进行治疗时的剂量为 8000-1200mg/d。而日本大鹏药业开发了一种商品名TS-I的替加氟复方制剂，由替加氟和吉美司特(CAS 103766-25-2，简称CDHP)以及奥替拉西钾(CAS :2207-75_2，又称氧嗪酸钾，简称0X0)按照1 0.4 1的摩尔比组成，用于口服治疗上述肿瘤，该口服复方制剂的标准治疗方案是每次口服40-60mg，每日两次，中国专利申请CN200910176346. 6公开了该口服复方制剂的作用机理，指出0X0的主要作用是抑制小肠组织ORTC(乳清酸磷酸核糖转移酶)的活性。在替加氟的代谢过程中，有10%左右的氟尿嘧啶进入肠道组织，在乳清酸核糖转移酶的催化下，产生磷酸化，这一过程被认为是产生肠道毒副作用的主要原因。0X0 在口服进入体内后，绝大部分布于小肠粘膜细胞表面，只有极少部分时入血液循环、肿瘤组织及其他正常组织。因此，0M)主要在小肠组织内抑制氟尿嘧啶磷酸化的作用，不会在肿瘤组织内影响5-FU的活性。主要是，然而我们发现，由于药物的胃肠道毒性，以及胃肠道肿瘤患者由于胃肠道环境改变引起消化系统的紊乱而造成的药物吸收不良以及个体药物吸收差异过大，上述复方制剂在用于治疗肿瘤特别是胃肠道肿瘤时还是存在一定缺陷。由于吉美司特、奥替拉西钾均为不易溶于水的原料药，只能溶于强碱溶液中，因此制备含有吉美司特、奥替拉西钾的注射液存在着技术上的困难。
发明内容
在实验中我们惊奇的发现，通过将替加氟和吉美司特制成注射液，除了能够提高药物抗肿瘤效果外，在不使用奥替拉西钾的情况下，也能够降低替加氟的胃肠道副作用，产生了意想不到的治疗效果。本发明提供一种以替加氟和吉美司特为活性成分的注射液，由作为活性成分的替加氟、吉美司特和一种或几种适用于注射液的辅料，以及余量的注射用水组成，其特征是所述替加氟和吉美司特的摩尔比为1 0.3-0.5。优选替加氟和吉美司特的摩尔比为 1 0.4。所述注射液，其特征是活性成分重量百分比含量以替加氟计为0. 1 2%。优选为 0. 5-1%所述的注射液中可以加入pH调节剂、增溶剂；所述的pH调节剂选自氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸钠中的一种或几种，所述注射液的PH值优选为 9. 5-10. 5。所述注射液中可以加入增溶剂，选自吐温-80、泊洛沙姆188，所述增溶剂用量以重量百分比计优选为0. 1-0. 2%。所述的注射液还可以加入注射液中常见的附加剂，所述的附加剂的加入可以按照 《药剂学》(崔福德，2003年11月第五版)第三章第二节中表3-4公开的附加剂种类和浓度范围添加。优选加入作为螯合剂的依地酸二钠0. 01%-0. 1%，作为抗氧剂的亚硫酸氢钠、 亚硫酸钠、α -生育酚、焦亚硫酸钠和硫代硫酸钠中的一种或几种0. 05% -0. 2%。本发明提供的注射液的制备方法如下将向处方量70-80%的注射用水中加入处方量的活性成分，加入增溶剂，搅拌均勻，加入ρΗ调节剂将ρΗ调至9. 5-10. 5，边加入边搅拌直至活性成分全部溶解，加入其他附加剂，将注射用水加至处方量。我们意外的发现，与现有的替加氟、吉美司特和奥替拉西钾为活性成分的口服复方制剂相比，本发明提供的复方注射液，所制得的注射液在静脉注射时能够用较低的剂量维持较高的氟尿嘧啶血药浓度产生较好的治疗效果。同时血药浓度峰值达峰时间较短，而药物的半衰期却较长，说明该注射液起效快，而在血液中维持有效浓度的时间较长，从而能够产生较好的治疗效果。此外，采用注射剂时，该复方制剂可以在降低吉美司特比例的同时达到与较高吉美司特比例同样的治疗效果，因此我们优选了较低的吉美司特比例。同时我们意外的发现，与现有口服复方制剂相比，采用注射给药形式的本发明提供的注射液，在不使用奥替拉西钾的情况下，也能够有效降低替加氟的胃肠道副作用，在药理实验中，与口服 TS-I的实验组相比，本发明提供的注射液能够同样有效的缓解实验动物小肠重量减轻的副作用。说明本发明提供的注射液，在减少了一种活性成分的的基础上，实现了与口服制剂相相当的治疗效果。
具体实施例方式实施例1替加氟10g，吉美司特2. 18g 0. IM氢氧化钾溶液，亚硫酸钠Ig注射用水至1000ml，注射用水预先用0. IM氢氧化钾调ρΗ至10取调好ρΗ的注射用水800ml，加热到40°C，加入替加氟、吉美司特等活性成分，搅拌溶清，加入亚硫酸钠，补加调好PH的注射用水至处方量，过滤灭菌，分装至100安瓿中，每瓶含有IOOmg替加氟、21. 8mg吉美司特。实施例2替加氟5g，吉美司特1.09g，0. IM氢氧化钾溶液注射用水至1000ml，注射用水预先用0. IM氢氧化钾调ρΗ至10取调好ρΗ的注射用水800ml，，加热到40°C，加入替加氟、吉美司特等活性成分，搅拌溶清，补足调好PH的注射用水至处方量，过滤灭菌，分装至100安瓿中，每剂含有50mg替加氟、吉美司特10. 9mg。实施例3替加氟10g，吉美司特2. 18g，lM碳酸钾溶液注射用水至1000ml，注射用水预先用IM碳酸钾溶液调ρΗ至10取调好ρΗ的注射用水800ml，，加热到40°C，加入替加氟、吉美司特等活性成分，搅拌溶清，补足调好PH的注射用水至处方量，过滤灭菌，分装至100安瓿中，每剂含有IOOmg替加氟、21. 8mg吉美司特。实施例4替加氟2g，吉美司特0. 29g,IM碳酸钾溶液注射用水至1000ml，注射用水预先用IM碳酸钾溶液调pH至10取调好pH的注射用水800ml，，加热到40°C，加入替加氟、吉美司特等活性成分，搅拌溶清，补足调好PH的注射用水至处方量，过滤灭菌，分装至100安瓿中，每剂含有20mg替加氟、2. 9mg吉美司特。实施例5替加氟20g，吉美司特5. 8g，IM碳酸钾溶液泊洛沙姆18810g注射用水至1000ml，注射用水预先用IM碳酸钾溶液调pH至10取调好pH的注射用水800ml，，加热到40°C，加入泊洛沙姆溶解搅勻，加入替加氟、 吉美司特、等活性成分，搅拌溶清，补足调好PH的注射用水至处方量，过滤灭菌，分装至100 安瓿中，每剂含有200mg替加氟、58mg吉美司特。药理实施例1 药代动力学实验试验动物，wistar大鼠，体重250_300g，雌雄不限，随机分为5组，每组15只给药量计算，采用《药理学实验》(章元沛，1996，人民卫生出版社)第238页附录5 “人和动物的体表面积计算法、不同种类动物之间药物剂量换算”采用mg/m2来计算给药量，小鼠的体表面积采用Meeh-Rubner公式A = kX (W273)/10, 000, k = 9. 1，W为大鼠体重，以g计算，A为大鼠体表面积分组与给药情况见下表
权利要求
1.一种以替加氟、吉美司特为活性成分的注射液，由作为活性成分的替加氟、吉美司特和一种或几种适用于注射液的辅料，以及余量的注射用水组成，其特征是所述替加氟和吉美司特的摩尔比为1 0.2-0.4 1。
2.如权利要求1所述的注射液，其特征是替加氟和吉美司特的摩尔比为 1 0. 3-0. 4:1。
3.如权利要求1所述的注射液，其特征是替加氟和吉美司特的摩尔比为1 0.3 1。
4.如权利要求1-3任一所述的注射液，其特征是活性成分重量百分比含量以替加氟计为0. 1 2%。
5.如权利要求4所述的注射液，其特征是所说活性成分重量百分比含量以替加氟计优选 0. 5-1%。
6.如权利要求1-5中任一所述的注射液，其特征所述的注射液中可以加入pH调节齐IJ、 增溶剂。
7.如权利要求6所述的注射液，其特征是所述的pH调节剂选自氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸钠中的一种或几种，所述注射液的PH值优选为9. 5-10. 5。
8.如权利要求7所述的注射液，其特征是所述的增溶剂，选自吐温-80、泊洛沙姆188， 所述增溶剂用量以重量百分比计优选为0. 1-0. 2%。
9.如权利要求1-8中任一所述的注射液，其特征是加入作为螯合剂的依地酸二钠 0. 01% -0. 1%，作为抗氧剂的亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、α -生育酚、焦亚硫酸钠和硫代硫酸钠中的一种或几种0. 05% -0. 2%0
10.如权利要求1-9中任一所述的注射液，其特征是采用如下方法制备将向处方量70-80 %的注射用水中加入处方量的活性成分，加入增溶剂，搅拌均勻，加入PH调节剂将pH调至9. 5-10. 5，边加入边搅拌直至活性成分全部溶解，加入其他附加剂， 将注射用水加至处方量。
全文摘要
一种替加氟、吉美斯特复方注射液，由作为活性成分的替加氟、吉美司特，一种或几种适用于注射液的辅料，以及余量的注射用水组成，其特征是所述替加氟、吉美司特和奥替拉西钾的摩尔比为1∶0.2-0.4∶1。
文档编号A61K9/08GK102309491SQ20101021584
公开日2012年1月11日 申请日期2010年7月2日 优先权日2010年7月2日
发明者孙亮, 赵琳, 陈松 申请人:天津金耀集团有限公司