专利名称：一种用于改善骨关节炎的口服液体组合物及其制备方法
技术领域：
本发明属于药物制剂领域，具体地说涉及一种用于改善骨关节炎的口服液体组合物及其制备方法。
背景技术：
骨性关节炎是老年人中最常见的关节疾病，骨关节炎亦称退行性关节炎、骨质增生，常见症状为受累关节疼痛、活动加重，休息后缓解、久不活动有僵硬感等。中国已进入世界老龄人口国家的行列，北京的老龄人口已达13%，因而老年性疾病的发生率也逐渐上升。 国外调查25岁以下人群中发病率一般不超过5%，但在80岁人群中90%以上人皆有之。骨关节炎的传统治疗药物为非留体类抗炎药，这类药物长期使用有较大的胃肠道不良反应，因此临床使用受到限制。目前研究的一类症状/疾病调节型关节炎药如氨基葡萄糖和硫酸软骨素等在改善关节软骨和抗炎镇痛方面有较好疗效，同时不良反应较少。由于骨性关节炎发病机制并不清楚造成治疗上存在一定的困难。但骨性关节炎在其病理改变中，构成软骨基质的主要成分聚氨基葡萄糖的生物合成障碍是清楚的。早期关节炎所观察到的高代谢状态是软骨细胞对蛋白多糖性软骨结构损伤的反馈。在这些状态下，最终可导致软骨损伤，因为应激所诱导的“超代谢”反应主要是分解代谢连锁反应和软骨形态的退变。软骨的退变是进行性的，并可被持续的超常和(或)异常应激所易化。如果关节炎早期的“超代谢”反应是一种保护性的或无效应的抵消环境应激的反应，那么那些加强合成代谢和减少分解代谢反应的药物将可以延缓软骨的退变。具有这一能力的天然药物被称为生物反应调节剂(BRM)，包括那些天然药物的衍生物如蛋白质、多糖和葡聚糖。该类药物的定义暗指这些药物能改善宿主对多种应激的防御作用。研究表明症状/疾病调节型关节炎药(S/DM0ADS)氨基葡萄糖和硫酸软骨素是属于这类的药物。在一项家兔非稳定性关节炎模型研究中，从饮食中给予氨基葡萄糖和硫酸软骨素可保护软骨形态并减慢软骨的退行性病变。在这些动物中，正常的肱骨软骨代谢没有改变，其疗效来源于药物对应激关节中软骨细胞的作用。在另一研究中，给予注射了木瓜凝乳蛋白酶动物以氨基葡萄糖可改善应激软骨中的蛋白多糖含量，但对正常组织无影响。一项相关研究表明硫酸软骨素在注射木瓜凝乳蛋白酶前或后给予可显著提高注射关节部位的蛋白多糖含量。TOffHEED等总结了 1966年到1999年临床研究对氨基葡萄糖疗效的考察，其中，所有的试验都是随机双盲的，有2029例病人参加(氨基葡萄糖组992例，对照组1037例)，平均治疗时间为6. 25周，在对骨关节炎症状进行短期的观察之后随即总结。多数试验口服相当于硫酸氨基葡萄糖1500mg/d作为治疗剂量，以膝关节作为观察对象。根据现有的方法进行质量评估，TOffHEED等认为氨基葡萄糖试验的质量总体上与非留体抗炎药物治疗骨关节炎的研究试验一样好，总体的中位质量评分达到9分。在4个以NSA IDs为对照的试验中， 其中2项试验结果中硫酸氨基葡萄糖疗效与NSA IDs相当，另外的2项试验中前者疗效优于后者。硫酸氨基葡萄糖缓解疼痛的总体SMD为0. 86 (3项试验)，Lequesne指数为0. 32 (2 项试验)，T0WHEED等认为试验结果表明硫酸氨基葡萄糖疗效优于非留体抗炎药，这可能
3是骨关节炎治疗学上的重要突破。申请号为200610057274. X的中国专利申请公开了一种以盐酸氨基葡萄糖和硫酸软骨素为活性成分的药用组合物及其制备方法，其是以盐酸氨基葡萄糖和硫酸软骨素为药用活性成分，加入辅料，制备开发成片剂、胶囊、分散片、咀嚼片、泡腾片、口含片等口服制剂。申请号为200610089531. 8的中国专利申请也公开了一种以盐酸氨基葡萄糖和硫酸软骨素为活性成分的药用组合物及其制备方法，其是以盐酸氨基葡萄糖和硫酸软骨素为药用活性成分，加入辅料，制备开发成片剂、胶囊、分散片、咀嚼片、泡腾片、口含片等口服制剂。但是由于盐酸氨基葡萄糖和硫酸软骨素单次口服剂量较大，制成片剂、胶囊等固体口服剂型对于吞咽有困难的患者，尤其是老年患者不利。同时硫酸软骨素是具有一定粘性的物质，在片剂中所占比例也较大，因此口服后会存在药物崩解不完全，从而影响药物吸收的可能。为了使药物口服后能够较好较快吸收，并便于老年人服用，采用口服液体制剂的形式更加有利。但是由于硫酸软骨素的分子量较大，容易在溶液中聚集沉淀，采用常规的溶液配制方法难以得到稳定的液体制剂。本发明人在通过多次尝试研究后发现，加入一定量的有机酸和助悬剂能够得到具有较好稳定性的盐酸氨基葡萄糖和硫酸软骨素口服溶液，从而完成了本发明。
发明内容
本发明的第一目的在于提供一种用于改善骨关节炎的口服液体组合物，该口服液体组合物稳定性良好、口感合适，该口服液体组合物制剂适用于吞咽困难的骨关节炎患者。本发明的第二目的在于提供一种用于改善骨关节炎的口服液体组合物的制备方法。本发明采用特殊工艺将盐酸氨基葡萄糖和硫酸软骨素制备成稳定性良好、口感合适的液体制剂。为实现本发明的第一目的，本发明采用如下技术方案一种用于改善骨关节炎的口服液体组合物，其中，所述的口服液体组合物每毫升含有如下原料组分盐酸氨基葡萄糖40_60mg硫酸软骨素 30_50mg有机酸2_3mg防腐剂l-3mg助悬剂0.2-0.4mg甜味剂适量。优选的，本发明所述的口服液体组合物每毫升含有如下原料组分盐酸氨基葡萄糖50mg硫酸软骨素 40mg有机酸3mg防腐剂2mg助悬剂0. 3mg
甜味剂适量。根据前述的口服液体组合物，其中，所述的有机酸为水溶性有机酸，优选枸橼酸、 酒石酸、琥珀酸、苹果酸或抗坏血酸，更优选枸橼酸。根据前述的口服液体组合物，其中，所述的防腐剂为苯甲酸及其盐、山梨酸及其盐或对羟基苯甲酸酯类防腐剂中的一种或其混合物，优选苯甲酸钠和山梨酸钠的混合物。根据前述的口服液体组合物，其中，所述的助悬剂为西黄耆胶、卡拉胶或羧甲基纤维素钠，优选羧甲基纤维素钠。根据前述的口服液体组合物，其中，所述的甜味剂为甜菊苷、蛋白糖、阿斯巴甜等， 优选为甜菊苷。根据前述的口服液体组合物，其中，所述的口服液体组合物还包括香精或/和色
ο为实现本发明的第二目的，本发明采用如下技术方案一种本发明所提供的口服液体组合物的制备方法，该方法为将所述的硫酸软骨素、有机酸、甜味剂、防腐剂和助悬剂溶于蒸馏水中得到溶液，控制溶液温度至30-50°C，通入氮气10分钟，然后加入盐酸氨基葡萄糖，搅拌溶解完全后，测定PH和含量后，充氮灌装、 加盖密封即得。根据前述的口服液体组合物的制备方法，其中，所述控制溶液温度的过程为先将溶液加热煮沸25-35分钟，优选30分钟，然后再冷却至30-5(TC，优选30°C。根据前述的口服液体组合物的制备方法，其中，加入色素后再通入氮气10分钟， 或/和在加入盐酸氨基葡萄糖的同时还加入香精。以下为本发明的详细描述一方面，本发明提供一种用于改善骨关节炎的口服液体组合物，该口服液体组合物稳定性良好、口感合适，该口服液体组合物制剂适用于吞咽困难的骨关节炎患者。本发明所提供一种用于改善骨关节炎的口服液体组合物，其中，所述的口服液体组合物每毫升含有如下原料组分盐酸氨基葡萄糖40_60mg硫酸软骨素 30_50mg有机酸2_3mg防腐剂l-3mg助悬剂0. 2-0. 4mg甜味剂适量。优选的，本发明所述的口服液体组合物每毫升含有如下原料组分盐酸氨基葡萄糖50mg硫酸软骨素 40mg有机酸3mg防腐剂2mg助悬剂0. 3mg甜味剂适量。本发明所提供的一种用于改善骨关节炎的口服液体组合物中，所述的盐酸氨基葡
5萄糖的含量为每毫升40-60mg，优选为50mg。硫酸软骨素的含量为每毫升30_50mg，优选为 40mg。所采用的口服液体制剂辅助材料为能够起到一定稳定作用的有机酸、助悬剂、防腐剂，和改善口感的甜味剂。有机酸具有调节酸碱度和改善口感的双重效果，发挥稳定主成分和提高口服顺应性的作用，其用量为每毫升2-3mg，优选为3mg。助悬剂能够防止硫酸软骨素这一高分子聚集沉淀，由于硫酸软骨素为多糖成分，防腐剂的加入可以明显减缓其腐败降解速度，其用量为每毫升0. 2-0. 4mg，优选为0. 3mg。甜味剂对调节口感作用明显。由于盐酸氨基葡萄糖和硫酸软骨素单次口服剂量较大，制成片剂、胶囊等固体剂型对于吞咽有困难的患者，尤其是老年患者不利。同时由于硫酸软骨素是具有一定粘性的物质，在片剂中所占的比例较大，因此口服后会存在药物崩解不完全，从而影响药物吸收的可能。为了使药物口服后能够较好较快吸收，并便于老年人服用，采用口服液体制剂的形式更加有力。但是由于硫酸软骨素的分子量较大，容易在溶液中聚集沉淀，采用常规的溶液配制方法难以得到稳定的液体制剂。本发明人在通过多次尝试研究后发现，加入一定量的有机酸和助悬剂能够得到具有较好稳定性的盐酸氨基葡萄糖和硫酸软骨素口服溶液。虽然现在有食品级的盐酸氨基葡萄糖和硫酸软骨素的口服液，但稳定性较差，经本发明人检测在室温下放置一段时间后盐酸氨基葡萄糖降解严重，含量明显下降。而本发明所提供的用于改善骨关节炎的口服液体组合物稳定性较好，符合药品的要求，两种主要成分盐酸氨基葡萄糖和硫酸软骨素在放置过程中变化不明显，因此其质量和疗效更加可罪。本发明所提供的口服液体组合物中，其中，所述的有机酸为水溶性有机酸，优选枸橼酸、酒石酸、琥珀酸、苹果酸或抗坏血酸，更优选枸橼酸。本发明的口服液体组合物中含有有机酸，有机酸具有调节酸碱度和改善口感的双重效果，发挥稳定主成分和提高口服顺应性的作用。本发明所提供的口服液体组合物中，其中，所述的防腐剂为苯甲酸及其盐、山梨酸及其盐或对羟基苯甲酸酯类防腐剂中的一种或其混合物，优选苯甲酸钠和山梨酸钠的混合物。由于硫酸软骨素为多糖成分，本发明的口服液体组合物中加入防腐剂可以明显减缓其腐败降解速度。本发明所提供的口服液体组合物中，其中，所述的助悬剂为西黄耆胶、卡拉胶或羧甲基纤维素钠，优选羧甲基纤维素钠。硫酸软骨素的分子量较大，容易在溶液中聚集沉淀，本发明的口服液体组合物中含有助悬剂，能够防止硫酸软骨素这一高分子成分聚集沉淀。本发明考察了不同助悬剂对溶液稳定性的影响，结果表明西黄耆胶、卡拉胶和羧甲基纤维素钠作为助悬剂均能得到稳定的样品，但根据溶解速度来看，使用羧甲基纤维素钠更有利于生产。本发明优选羧甲基纤维素钠作为助悬剂。本发明所提供的口服液体组合物中，其中，所述的甜味剂为甜菊苷、蛋白糖或阿斯巴甜等，优选为甜菊苷。甜味剂对调节口感作用明显，其用量只要能满足提高患者的口感和顺应性的量即可，这一点为本领域技术人员都能想到的。本发明所提供的口服液体组合物中，其中，所述的口服液体组合物还包括香精或/和色素。本发明所提供的口服液体组合物中加入一定量的色素或/和香精，可以更加提高患者的口感和顺应性，从而使患者更容易接受。色素和香精的用量只要能满足提高患者的口感和顺应性的量即可，这一点为本领域技术人员都能想到的。色素为本领域常用的色素， 如胭脂红60等，香精也为本领域常用的香精，如葡萄香精等。本发明所提供的用于改善骨关节炎的口服液体组合物中，优选的配方为每升口服液体组合物含有如下原料组分盐酸氨基葡萄糖50g硫酸软骨素40g有机酸2_3g甜菊苷Ig苯甲酸钠Ig山梨酸钾Ig羧甲基纤维素钠0.3g香精Iml色素0. 15g蒸馏水950ml所述的有机酸为枸橼酸、酒石酸、琥珀酸、苹果酸或抗坏血酸，优选枸橼酸。最优选的配方为每升口服液体组合物含有如下原料组分盐酸氨基葡萄糖50g硫酸软骨素 40g枸橼酸2_3g甜菊苷Ig苯甲酸钠 Ig山梨酸钾 Ig羧甲基纤维素钠0.3g香精Iml色素0. 15g蒸馏水950ml另一方面，本发明提供一种用于改善骨关节炎的口服液体组合物的制备方法。本发明采用特殊工艺将盐酸氨基葡萄糖和硫酸软骨素制备成稳定性良好、口感合适的液体制剂。本发明所提供的口服液体组合物的制备方法为将所述的硫酸软骨素、有机酸、甜味剂、防腐剂和助悬剂溶于蒸馏水中得到溶液，控制溶液温度至30-5(TC，通入氮气10分钟，然后加入盐酸氨基葡萄糖，搅拌溶解完全后，测定PH和含量后，充氮灌装、加盖密封即得。虽然加入一定量的有机酸和助悬剂能够得到具有较好稳定性的盐酸氨基葡萄糖和硫酸软骨素口服溶液，但是由于硫酸软骨素的一定特性，采用常规的溶液配制方法难以得到稳定的液体制剂。本发明人经过大量的研究，意外发现配制方法对产品的稳定性非常重要，硫酸软骨素溶解性差，需要在较高温度下溶解，而氨基葡萄糖如果与硫酸软骨素同时溶解会造成其含量下降。加入氨基葡萄糖时的溶液温度对产品的稳定性有重要影响，发明人经过多次试验发现当溶液温度在30-50°C之间时，可以制备出稳定性良好、药物完全溶解的澄明液体制剂，且口感能够得到患者的接受。本发明人经过进一步的研究发现，在制备口服液体组合物的过程中，在加入盐酸氨基葡萄糖前先通入氮气可使稳定性提高，如果不通入氮气则稳定性降低，配制过程中药物含量下降。根据前述的口服液体组合物的制备方法，其中，所述控制溶液温度的过程为先将溶液加热煮沸25-35分钟，优选30分钟，然后再冷却至30-5(TC，优选30°C。本发明人经过更进一步的研究发现，如果采用本领域技术人员所公知的方法直接将温度控制在30-50°C时，硫酸软骨素溶解较慢；当采用本发明的方法，先将溶液加热煮沸 25-35分钟，优选30分钟，然后再冷却至30-50°C，优选30°C时，这样溶液中的水会因为被煮沸而达到灭菌、脱氧的目的，同时在较高温度下可以使得硫酸软骨素溶解较快，进而制备出稳定性良好、药物完全溶解的澄明液体制剂。根据前述的口服液体组合物的制备方法，其中，加入色素后再通入氮气10分钟， 或/和在加入盐酸氨基葡萄糖的同时还加入香精。本发明人经过再进一步的研究发现，在制备口服液体组合物的过程中加入一定量的色素或/和香精，可以更加提高患者的口感和顺应性，从而使患者更容易接受。但在本发明中，对色素和香精的加入时间是有要求的，并不是任意时候加入都能够满足本发明的要求。本发明中，香精不能和硫酸软骨素等一起在制备过程的前期就加入，因为这样香精会因为溶液加热煮沸而挥发损失了。色素需要在通入氮气前加入，而香精则需要在通入氮气后和盐酸氨基葡萄糖一起加入。本发明优选的制备方法为将硫酸软骨素40g、有机酸2_3g、甜菊苷lg、苯甲酸钠 lg、山梨酸钾lg、羧甲基纤维素钠0. 3g溶于950ml蒸馏水中，加热煮沸25-35分钟，优选30 分钟，冷却至30-50°C，优选为30°C，加入色素0. 15g，通入氮气10分钟，加入盐酸氨基葡萄糖50g和香精1ml，搅拌溶解完全后，测定中间体pH、含量后，充氮灌装、加盖密封。所述的有机酸为枸橼酸、酒石酸、琥珀酸、苹果酸或抗坏血酸，优选枸橼酸。与现有技术相比，本发明具有如下优点(1)本发明所提供的用于改善骨关节炎的口服液体组合物稳定性良好、口感良好， 该口服液体组合物制剂适用于吞咽困难的骨关节炎患者。(2)采用本发明所提供的方法制备的用于改善骨关节炎的口服液体组合物稳定性良好、口感良好。
具体实施例方式以下为本发明的具体实施方式
，所述的实施例是为了进一步描述本发明而不是限制本发明。实施例1 盐酸氨基葡萄糖硫酸软骨素口服液(1000ml)处方盐酸氨基葡萄糖50g硫酸软骨素40g
枸橼酸甜菊苷苯甲酸钠山梨酸钾
3g Ig Ig Ig
O. 3g Iml 羧甲基纤维素钠葡萄香精胭脂红60蒸馏水
0. 15g 950ml制备方法将处方量的硫酸软骨素、枸橼酸、甜菊苷、苯甲酸钠、山梨酸钾、羧甲基纤维素钠溶于950ml蒸馏水中，加热煮沸30分钟，冷却至30°C，加入胭脂红60后，通入氮气10分钟，加入盐酸氨基葡萄糖和葡萄香精，搅拌溶解完全后，测定中间体pH、含量后，充氮灌装、加盖密封。实施例2 盐酸氨基葡萄糖硫酸软骨素口服液(1000ml)处方盐酸氨基葡萄糖40g硫酸软骨素50g枸橼酸3g甜菊苷Ig苯甲酸钠Ig山梨酸钾Ig羧甲基纤维素钠 0.3g葡萄香精Iml胭脂红600. 15g蒸馏水950ml制备方法将处方量的硫酸软骨素、枸橼酸、甜菊苷、苯甲酸钠、山梨酸钾、羧甲基纤维素钠溶于950ml蒸馏水中，加热煮沸30分钟，冷却至30°C，加入胭脂红60后，通入氮气10分钟，加入盐酸氨基葡萄糖和葡萄香精，搅拌溶解完全后，测定中间体pH、含量后，充氮灌装、加盖密封。实施例3 盐酸氨基葡萄糖硫酸软骨素口服液(1000ml)处方盐酸氨基葡萄糖 60g硫酸软骨素30g枸橼酸3g甜菊苷Ig苯甲酸钠Ig山梨酸钾Ig羧甲基纤维素钠0.3g葡萄香精Iml胭脂红600. 15g蒸馏水950ml制备方法将处方量的硫酸软骨素、枸橼酸、甜菊苷、苯甲酸钠、山梨酸钾、羧甲基纤维素钠溶于950ml蒸馏水中，加热煮沸25分钟，冷却至30°C，加入胭脂红60后，通入氮气10分钟，加入盐酸氨基葡萄糖和葡萄香精，搅拌溶解完全后，测定中间体pH、含量后，充氮灌装、加盖密封。实施例4 盐酸氨基葡萄糖硫酸软骨素口服液(1000ml)处方盐酸氨基葡萄糖50g
0139]硫酸软骨素40g
0140]酒石酸2g
0141]甜菊苷Ig
0142]苯甲酸钠1.5g
0143]山梨酸钾1.5g
0144]羧甲基纤维素钠0.3g
0145]葡萄香精Iml
0146]胭脂红600. 15g
0147]蒸馏水950ml 制备方法将处方量的硫酸软骨素、酒石酸、甜菊苷、苯甲酸钠、山梨酸钾、羧甲基纤维素钠溶于950ml蒸馏水中，加热煮沸35分钟，冷却至30°C，加入胭脂红60后，通入氮气10分钟，加入盐酸氨基葡萄糖和葡萄香精，搅拌溶解完全后，测定中间体pH、含量后，充氮灌装、加盖密封。
0149]实施例5 盐酸氨基葡萄糖■硫酸软骨素口服液(1000ml)0150]处方盐酸氨基葡萄糖55g0151]硫酸软骨素35g0152]琥珀酸3g0153]甜菊苷2g0154]苯甲酸钠0. 5g0155]山梨酸钾0. 5g0156]羧甲基纤维素钠0. 2g0157]葡萄香精Iml0158]胭脂红600. 25g0159]蒸馏水950ml0160]制备方法将处方量的硫E骏软骨素、琥珀酸、甜菊苷、苯甲酸钠、山梨酸钾、羧甲基
纤维素钠溶于950ml蒸馏水中，加热煮沸30分钟，冷却至50°C，加入胭脂红60后，通入氮气10分钟，加入盐酸氨基葡萄糖和葡萄香精，搅拌溶解完全后，测定中间体pH、含量后，充氮灌装、加盖密封。实施例6 盐酸氨基葡萄糖硫酸软骨素口服液(1000ml)处方盐酸氨基葡萄糖50g硫酸软骨素40g苹果酸3g甜菊苷Ig苯甲酸钠Ig
山梨酸钾Ig羧甲基纤维素钠0.4g葡萄香精Iml胭脂红600. 05g蒸馏水950ml 制备方法将处方量的硫酸软骨素、苹果酸、甜菊苷、苯甲酸钠、山梨酸钾、羧甲基纤维素钠溶于950ml蒸馏水中，加热煮沸30分钟，冷却至40°C，加入胭脂红60后，通入氮气10分钟，加入盐酸氨基葡萄糖和葡萄香精，搅拌溶解完全后，测定中间体pH、含量后，充氮灌装、加盖密封。
0173]实施例7 盐酸氨基葡萄溏硫酸软骨素口服液(1000ml)0174]处方盐酸氨基葡萄糖45g0175]硫酸软骨素45g0176]抗坏血酸2. 5g0177]甜菊苷1.5g0178]苯甲酸钠Ig0179]山梨酸钾Ig0180]羧甲基纤维素钠0. 3g0181]葡萄香精Iml0182]胭脂红600. 15g0183]蒸馏水950ml0184]制备方法将处方量的硫酸软骨素、抗坏血酸、甜菊苷、苯甲酸钠、山梨酸钾、羧甲
基纤维素钠溶于950ml蒸馏水中，加热煮沸28分钟，冷却至45 °C，加入胭脂红60后，通入氮气10分钟，加入盐酸氨基葡萄糖和葡萄香精，搅拌溶解完全后，测定中间体pH、含量后，充氮灌装、加盖密封。实施例8 盐酸氨基葡萄1唐硫酸软骨素口服液(1000ml)
处方盐酸氨基葡萄糖52g
硫酸软骨素38g
枸橼酸2. 2g
甜菊苷1.8g
苯甲酸Ig
山梨酸钾Ig
羧甲基纤维素钠0. 3g
葡萄香精Iml
胭脂红600. 15g
蒸馏水950ml
制备方法将处方量的硫酸软骨素、枸橼酸、甜菊苷、苯甲酸、山梨酸钾、羧甲基纤
维素钠溶于950ml蒸馏水中，加热煮沸32分钟，冷却至30°C，加入胭脂红60后，通入氮气 10分钟，加入盐酸氨基葡萄糖和葡萄香精，搅拌溶解完全后，测定中间体PH、含量后，充氮灌装、加盖密封。
实施例9 盐酸氨基葡萄糖硫酸软骨素口服液(1000ml)处方盐酸氨基葡萄糖48g硫酸软骨素42g枸橼酸3g甜菊苷2g对羟基苯甲酸酯 0. 5g山梨酸钾0. 5g羧甲基纤维素钠0.2g葡萄香精Iml胭脂红600. 25g蒸馏水950ml制备方法将处方量的硫酸软骨素、枸橼酸、甜菊苷、对羟基苯甲酸酯、山梨酸钾、 羧甲基纤维素钠溶于950ml蒸馏水中，加热煮沸26分钟，冷却至46°C，加入胭脂红60后， 通入氮气10分钟，加入盐酸氨基葡萄糖和葡萄香精，搅拌溶解完全后，测定中间体pH、含量后，充氮灌装、加盖密封。实施例10 盐酸氨基葡萄糖硫酸软骨素口服液(1000ml)处方盐酸氨基葡萄糖52g硫酸软骨素38g枸橼酸3g甜菊苷Ig苯甲酸钠Ig山梨酸钾Ig卡拉胶0. 3g葡萄香精Iml胭脂红600. 15g蒸馏水950ml制备方法将处方量的硫酸软骨素、枸橼酸、甜菊苷、苯甲酸钠、山梨酸钾、卡拉胶溶于950ml蒸馏水中，加热煮沸26分钟，冷却至36 °C，加入胭脂红60后，通入氮气10分钟， 加入盐酸氨基葡萄糖和葡萄香精，搅拌溶解完全后，测定中间体PH、含量后，充氮灌装、加盖密封。实施例11 盐酸氨基葡萄糖硫酸软骨素口服液(1000ml)处方盐酸氨基葡萄糖46g硫酸软骨素44g枸橼酸3g甜菊苷Ig苯甲酸钠Ig山梨酸钾Ig西黄耆胶0. 3g葡萄香精Iml
胭脂红600. 15g蒸馏水950ml制备方法将处方量的硫酸软骨素、枸橼酸、甜菊苷、苯甲酸钠、山梨酸钾、西黄耆胶溶于950ml蒸馏水中，加热煮沸30分钟，冷却至38°C，加入胭脂红60后，通入氮气10分钟，加入盐酸氨基葡萄糖和葡萄香精，搅拌溶解完全后，测定中间体PH、含量后，充氮灌装、 加盖密封。实施例12 盐酸氨基葡萄糖硫酸软骨素口服液(1000ml)处方盐酸氨基葡萄糖53g
硫酸2软骨素37g
枸橼丨f3g
蛋白)瞎Ig
苯甲 f钠Ig
山梨丨f钾Ig
西黄:書胶0. 3g
葡萄香精Iml
胭脂红600. 15g
蒸馏水950ml制备方法将处方量的硫酸软骨素、枸橼酸、蛋白糖、苯甲酸钠、山梨酸钾、西黄耆胶溶于950ml蒸馏水中，加热煮沸40分钟，冷却至42°C，加入胭脂红60后，通入氮气10分钟，加入盐酸氨基葡萄糖和葡萄香精，搅拌溶解完全后，测定中间体PH、含量后，充氮灌装、 加盖密封。实施例13 盐酸氨基葡萄糖硫酸软骨素口服液(1000ml)处方盐酸氨基葡萄糖60g
硫酸软骨素30g
酒石酸2. 8g
阿巴斯甜1.2g
苯甲酸钠Ig
山梨酸钾Ig
西黄耆胶0. 3g
葡萄香精Iml
胭脂红600. 15g
蒸馏水950ml制备方法将处方量的硫酸软骨素、酒石酸、阿巴斯甜、苯甲酸钠、山梨酸钾、西黄耆胶溶于950ml蒸馏水中，加热煮沸30分钟，冷却至47 V，加入胭脂红60后，通入氮气10分钟，加入盐酸氨基葡萄糖和葡萄香精，搅拌溶解完全后，测定中间体PH、含量后，充氮灌装、 加盖密封。实施例14 盐酸氨基葡萄糖硫酸软骨素口服液(1000ml)处方盐酸氨基葡萄糖60g硫酸软骨素30g
酒石酸阿巴斯甜苯甲酸钠山梨酸钾西黄耆胶蒸馏水
2. 8g 1.2g Ig Ig
0. 3g 950ml制备方法将处方量的硫酸软骨素、酒石酸、阿巴斯甜、苯甲酸钠、山梨酸钾、西黄耆胶溶于950ml蒸馏水中，加热煮沸30分钟，冷却至30°C，通入氮气10分钟，加入盐酸氨基葡萄糖，搅拌溶解完全后，测定中间体PH、含量后，充氮灌装、加盖密封。实施例15 盐酸氨基葡萄糖硫酸软骨素口服液(1000ml)处方盐酸氨基葡萄糖 60g硫酸软骨素30g酒石酸2. 8g阿巴斯甜1.2g苯甲酸钠Ig山梨酸钾Ig西黄耆胶0. 3g葡萄香精Iml蒸馏水950ml制备方法将处方量的硫酸软骨素、酒石酸、阿巴斯甜、苯甲酸钠、山梨酸钾、西黄耆胶溶于950ml蒸馏水中，加热煮沸30分钟，冷却至30°C，通入氮气10分钟，加入盐酸氨基葡萄糖和葡萄香精，搅拌溶解完全后，测定中间体PH、含量后，充氮灌装、加盖密封。实施例16 盐酸氨基葡萄糖硫酸软骨素口服液(1000ml)处方盐酸氨基葡萄糖60g硫酸软骨素30g酒石酸2. 8g阿巴斯甜1.2g苯甲酸钠Ig山梨酸钾Ig西黄耆胶0. 3g葡萄香精Iml胭脂红600. 15g蒸馏水950ml制备方法将处方量的硫酸软骨素、酒石酸、阿巴斯甜、苯甲酸钠、山梨酸钾、西黄耆胶溶于950ml蒸馏水中，加热煮沸30分钟，冷却至30°C，加入胭脂红60后，通入氮气10 分钟，加入盐酸氨基葡萄糖，搅拌溶解完全后，测定中间体PH、含量后，充氮灌装、加盖密封。试验例1 不同枸橼酸用量对口感和稳定性的影响处方(1000ml)盐酸氨基葡萄糖 50g
硫酸软骨素40g
枸橼酸Xg
甜菊苷Ig
苯甲酸钠Ig
山梨酸钾Ig
羧甲基纤维素钠O. 3g
葡萄香精Iml
胭脂红600. 15g
蒸馏水950ml
配制方法同实施例1。
配制好的溶液测定PH值，评价口感，于60°C放置5天观察稳定性。结果如下表1。
表1
枸橼酸用量(g/L)0 12 34
6. 2 4. 3 4.0 3. 72. 4
口感不佳略改善较好较好不好
稳定性沉淀沉淀无沉淀无沉淀无沉淀
由此可见枸橼酸用丨量以2-3g/L较为合适。
对本发明所述的其它有机酸，如枸橼酸、酒石酸、琥珀酸、苹果酉1、抗坏血酸也进行
了不同用量对口感和稳定性的影响试验，其获得的结果相似。试验例2 不同助悬剂对溶液稳定性的影响处方和配制方法同实施例1，助悬剂种类如下表2。表权利要求
1.一种用于改善骨关节炎的口服液体组合物，其特征在于，所述的口服液体组合物每毫升含有如下原料组分盐酸氨基葡萄糖40-60mg 硫酸软骨素 30-50mg 有机酸2-3mg防腐剂l-3mg助悬剂0. 2-0. 4mg甜味剂适量。
2.根据权利要求1所述的口服液体组合物，其特征在于，所述的口服液体组合物每毫升含有如下原料组分盐酸氨基葡萄糖50mg 硫酸软骨素 40mg 有机酸3mg防腐剂2mg助悬剂0. 3mg甜味剂适量。
3.根据权利要求1或2任意一项所述的口服液体组合物，其特征在于，所述的有机酸为水溶性有机酸，优选枸橼酸、酒石酸、琥珀酸、苹果酸或抗坏血酸，更优选枸橼酸。
4.根据权利要求1或2所述的口服液体组合物，其特征在于，所述的防腐剂为苯甲酸及其盐、山梨酸及其盐或对羟基苯甲酸酯类防腐剂中的一种或其混合物，优选苯甲酸钠和山梨酸钠的混合物。
5.根据权利要求1或2所述的口服液体组合物，其特征在于，所述的助悬剂为西黄耆胶、卡拉胶或羧甲基纤维素钠，优选羧甲基纤维素钠。
6.根据权利要求1或2所述的口服液体组合物，其特征在于，所述的甜味剂为甜菊苷、 蛋白糖或阿斯巴甜，优选为甜菊苷。
7.根据权利要求1或2所述的口服液体组合物，其特征在于，所述的口服液体组合物还包括香精或/和色素。
8.权利要求1-6任意一项所述的口服液体组合物的制备方法，其特征在于，该方法为 将所述的硫酸软骨素、有机酸、甜味剂、防腐剂和助悬剂溶于蒸馏水中得到溶液，控制溶液温度至30-50°C，通入氮气10分钟，然后加入盐酸氨基葡萄糖，搅拌溶解完全后，测定pH和含量后，充氮灌装、加盖密封即得。
9.根据权利要求8所述的口服液体组合物的制备方法，其特征在于，所述控制溶液温度的过程为先将溶液加热煮沸25-35分钟，优选30分钟，然后再冷却至30-50°C，优选 30 "C。
10.根据权利要求8所述的口服液体组合物的制备方法，其特征在于，加入色素后再通入氮气10分钟，或/和在加入盐酸氨基葡萄糖的同时还加入香精。
全文摘要
本发明涉及一种用于改善骨关节炎的口服液体组合物及其制备方法，该组合物每毫升含有如下原料组分盐酸氨基葡萄糖40-60mg、硫酸软骨素30-50mg、有机酸2-3mg、防腐剂1-3mg、助悬剂0.2-0.4mg、甜味剂适量。其制备方法为将所述的硫酸软骨素、有机酸、甜味剂、防腐剂和助悬剂溶于蒸馏水中得到溶液，控制溶液温度至30-50℃，通入氮气10分钟，然后加入盐酸氨基葡萄糖，搅拌溶解完全后，测定pH和含量后，充氮灌装、加盖密封即得。采用本发明的组分和方法可制备出稳定性良好、药物完全溶解的澄明液体制剂，且口感能够得到患者的接受。
文档编号A61K31/7008GK102342954SQ201010244850
公开日2012年2月8日 申请日期2010年8月4日 优先权日2010年8月4日
发明者张智凯 申请人:张义兴