专利名称：Sirt1小分子抑制剂在制备治疗或预防癌症及与蛋白去乙酰化相关疾病的药物中的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及一类可与SIRTl组蛋白去乙酰化酶结合、抑制其酶活，从而抑制蛋白去乙酰化的新型小分子抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或药物前体及其药物组合物在制备预防、治疗癌症及其它与蛋白去乙酰化相关疾病的药物中的用途。
背景技术：
蛋白乙酰化和去乙酰化是蛋白共价修饰的两种主要方式，分别由组蛋白乙酰化酶和去乙酰化酶催化完成。30多年前，人们首先从酵母中发现组蛋白去乙酰化酶HAD和 RPD3，之后又从不同物种中发现了许多功能各异的组蛋白去乙酰化酶。根据它们与HAD、 RPD3的相关性，人们把这些去乙酰化酶归属为第I、第II类组蛋白去乙酰化酶。近期发现的Sirtuins是一类主要分布于细胞核、线粒体膜和胞浆中的组蛋白去乙酰化酶，不同于第I、第II类组蛋白去乙酰化酶，它能NAD+依赖性地催化蛋白去乙酰化，并产生烟酰胺和0-乙酰基-ADP核糖，被称为第III类组蛋白去乙酰化酶(Bracharm，CB ；Sherman, JM ； Devine, SE.等，The sir2 gene family, conserved from bacteria tohumans, functions in silencing,cell cycle progression, and chromosome stability. Genes Dev.,1995, 9(23) :2888-902)。目前已知的人Sirtuins蛋白共有7种(SIRT1-SIRT7)，它们均包含一个由大约275个氨基酸残基构成的保守催化核心区域，该区域两侧N端、C端氨基酸序列在不同Sirtuins蛋白中存在明显差异，可能编码与伴侣蛋白结合或与细胞定位信号相关的基序。虽然人们对Sirtuins的生物功能还不完全清楚，但已有研究表明，Sirtuins与基因沉默、寿命和脂肪酸代谢密切相关。比如，酵母Sir2能调控短链脂肪乙酰辅酶A合成酶(Acs)活性，有效阻断 Acs 腺苷化(Starai, VJ ；Celic, I ；Cole, RN.等，Sir2_d印endent activation of acetyl—CoA synthetase bydeacetylation of active lysine. Science, 2002,298(5602) :2390-2) ;SIRT1能够抑制重复DNA片段各种基因表达。当DNA发生断裂时，SIRTl从基因组转座子上掉落，并重新定位促进DNA修复，改变转录过程。如果上调SIRTl表达量，可有效保护基因组稳定性，抑制老化带来的基因组转录变化 (OberdoerfferiP ；Michan, S ；McVayiM.等，SIRTl redistribution on chromatinpromotes genomic stability but alters gene expression during aging.Cell,2008,135(5) 907-18)；另外，SIRTl与NcoR、视黄醇及甲状腺激素受体沉默中介蛋白作用，能够抑制 PPARy 受体功能(Picard, F ；Kurtev, M ；Chung, N.等，Sirtl promotes fat mobilization in white adipocytes by repressing PPAR-y . Nature,2004,429 (6993) :771_6)。)(寸口卑酒酵母、果蝇和线虫等低等生物的衰老研究表明，Sirtuins还可调节生物体对于衰老和营养状况的反应。在低盐、高温和极端卡路里限制(Calorie Restriction, CR)条件下，酵母长寿关键调节因子PNCl可刺激Sir2酶活，延长酵母寿命(Lamming，DW ；Latorre-Esteves, M ；Medvedik, 0.等，HST2mediates SIR2_independent life-span extension bycalorierestriction. Science, 2005, 309 (5742) :1861-4)。相反，缺乏 SIRTl 基因的近亲交配大鼠具有发育缺陷，存活率低；尽管杂交类型的表现似乎有所改善，但与野生型大鼠相比，寿命明显缩短(McBurneyiMW ；Yang,X ；Jardine,K.等，The mammalian SIR2alpha protein has a role in embryogenesis andgametogenesis. Mol Cell Biol. 2003,23(1) :38-54)。因此，人们推测，Sirtuins的功能可能是在不利环境条件下提高生物的存活率，使得生物对夕卜界具有应激抗性(Guarente, L ；Picard, F. Calorie restriction-the SIR2connection. Cell, 2005,120(4) :473-8 。由于对外界做出回应、寿命得以延长的物种在进化中占据优势，因此，Sirtuins在物种进化中得以保存，当出现新的应激和生物需求时，它们也能够承担新的生物功能(Koubova, J ；Guarente, L. How doescalorie restriction work ？ Genes Dev. 2003，17(3) :313-21)。鉴于上述原因，以SIRTl为靶标设计SIRTl抑制剂，它能沉默一些癌症基因，可用于肿瘤的治疗和研究。目前已报道的SIRTl抑制剂主要可分为NAD+衍生物(烟酰胺， carba-NAD+, NADH)、香豆素衍生物(dihydrocourarin，A3, splitomicin, HR73)和 2-羟基萘甲醛衍生物(2-羟基萘甲醛，sirtinol，para-sirtinol，M15，cambinol)。之外，还有一些SIRTl抑制剂如⑶04097 (含有三个被高度取代的苯环)、JFD00244和吲哚衍生物Ex527 以及腺苷类似物等。此外，我们实验室还发现锌离子在体外对SIRTl的去乙酰化活性也有强烈的抑制作用。在这些已报道的抑制剂中，splitomicin对乙酰化赖氨酸底物是竞争性抑制剂，combinol对NAD+是非竞争性抑制剂、对乙酰化赖氨酸底物则是竞争性抑制剂，而烟酰胺和锌离子对NAD+和乙酰化赖氨酸底物均为非竞争性抑制剂。在上述抑制剂中，对烟酰胺抑制机制的研究较为深入。由于SIRTl暂无晶体结构报道，故对烟酰胺抑制机制的研究均采用SIRTl的同源蛋白Sir2作为研究对象。烟酰胺可以与Sir2反应的中间产物通过碱基交换重新形成NAD+，从而抑制去乙酰化反应的进行。Wolberger等人采用蛋白质结晶的方法获得了 Sir2与烟酰胺的共晶，通过对共晶结构的分析，他们认为游离的烟酰胺结合在Sir2酶的一个保守口袋(C 口袋)内，可以参与 NAD+白勺gggSI白勺m (J. L. Avalos, K. M. Bever, C. ffolberger, Mechanism of sirtuin inhibitionby nicotinamide :altering the NAD(+)cosubstrate specificity of a Sir2enzyme. Mol. Cell, 2005,17，855-868)。但是，对于烟酰胺与Sir2的结合部位至今尚有争议，Marmostein等人认为烟酰胺结合在与C 口袋相邻的D 口袋内。目前，烟酰胺的抑制机制尚在进一步研究之中。因已报道的SIRTl抑制剂存在抑制率低及毒副作用等问题，因此有必要发展具有新化学骨架的SIRTl抑制剂，以便采用化学合成方法对化合物结构进行修饰，进一步改善其生物活性。
发明内容
本发明的发明人在考察SIRTl抑制剂的研究现状后，结合计算机分子模拟技术、 生物化学和细胞生物学方法对大量化合物进行了筛选，结果发现具有新化合物骨架的 3-苯甲酰-1-苯并呋喃类衍生物可作为SIRTl抑制剂，且部分化合物的抑制活性很高。因此，本发明的目的是提供一类具有下面通式I的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或药物前体在制备治疗癌症及其它与蛋白去乙酰化相关疾病药物中的用途，该类化合物通过与Sirtuins家族中SIRTl组蛋白去乙酰化酶结合，抑制其酶活。根据本发明的技术方案，本发明提供具有如下通式I结构的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或药物前体在制备治疗癌症及其它与蛋白去乙酰化相关疾病药物中的用途[通式I]
权利要求
1. 一种由以下通式I表示的3-苯甲酰-1-苯并呋喃类衍生物或其药学上可接受的盐、 溶剂合物、水合物或药物前体在制备治疗或预防癌症及与蛋白去乙酰化相关的疾病的药物方面的用途 [通式I]
2.根据权利要求1所述的用途其中，所述通式I中的R3、R4和R7各自独立地为氢、卤素或-0 ，R9为氢或Cl C3烷基；R5为氢氓为羟基；R2和&各自独立地为氢或卤素、&为氢，或者&和&和与它们连接的碳原子一起形成苯环。
3.根据权利要求1所述的3-苯甲酰-1-苯并呋喃类衍生物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或药物前体在制备治疗或预防癌症及与蛋白去乙酰化相关的疾病的药物方面的用途，其中所述3-苯甲酰-1-苯并呋喃类衍生物由以下通式II表示[通式II]
4.根据权利要求1所述的3-苯甲酰-1-苯并呋喃类衍生物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或药物前体在制备治疗或预防癌症及与蛋白去乙酰化相关的疾病的药物方面的用途，其中所述3-苯甲酰-1-苯并呋喃类衍生物由以下通式III表示 [通式III]
5.根据权利要求1所述的3-苯甲酰-1-苯并呋喃类衍生物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或药物前体在制备治疗或预防癌症及与蛋白去乙酰化相关的疾病的药物方面的用途，其中所述3-苯甲酰-1-苯并呋喃类衍生物由以下通式IV表示 [通式IV]
6.根据权利要求1所述的3-苯甲酰-1-苯并呋喃类衍生物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或药物前体在制备治疗或预防癌症及与蛋白去乙酰化相关的疾病的药物方面的用途，其中，所述3-苯甲酰-1-苯并呋喃类衍生物包括[1] (2，5-二羟基苯基)(5-羟基-1-苯并呋喃-3-基)甲酮，其结构式如下
7.根据权利要求1 6中任一项所述的用途，其中，所述3-苯甲酰-1-苯并呋喃类衍生物药学上可接受的盐包括所述衍生物与选自丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸和柠檬酸中的有机酸或选自天冬氨酸和谷氨酸中的酸性氨基酸形成酯后再与无机碱形成的盐，包括钠、钾、钙、铝盐和铵盐，或者与有机碱形成的盐，包括甲胺盐、乙胺盐和乙醇胺盐；或者与选自赖氨酸、精氨酸和鸟氨酸中的碱性氨基酸形成酯后再与选自盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸和磷酸中的无机酸形成的盐，或者与选自甲酸、乙酸，苦味酸、甲磺酸和乙磺酸中的有机酸形成的盐。
8.一种具有权利要求1所述用途的药物组合物，其包含治疗有效量的根据权利要求1 至6中任一项中所述的3-苯甲酰-1-苯并呋喃类衍生物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或药物前体，以及药学上可接受的辅料。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其中，所述的3-苯甲酰-1-苯并呋喃类衍生物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或药物前体占该药物组合物总重量比的65% 99. 5%。
10.根据权利要求8或9所述的药物组合物，其特征在于，所述药学上可接受的辅料为选自药学上可接受的载体、气味剂、香味剂、赋形剂和稀释液中的一种或多种。
全文摘要
本发明涉及具有如下化学结构的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、药物前体及其药物组合物在制备预防、治疗癌症或其它与蛋白去乙酰化相关疾病药物中的用途。
文档编号A61K31/5377GK102370632SQ201010254379
公开日2012年3月14日 申请日期2010年8月16日 优先权日2010年8月16日
发明者刘东祥, 蒋华良 申请人:中国科学院上海药物研究所