专利名称：芳酮和芳酰胺类化合物及其制法和药物用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及通式I的新的芳酮和芳酰胺类化合物，以及它们的立体异构体和生理上可接受的盐。这些化合物在与糖尿病等代谢综合征的治疗过程中的用途，还涉及其用于治疗的方法，以及含有所述化合物的药物组合物。
背景技术：
糖尿病是一种常见的代谢紊乱性疾病，近年来，糖尿病的发病率在全球范围内呈上升趋势，对人类生命健康构成了严重的威胁。糖尿病主要分为两型，1型糖尿病及2型糖尿病。1型糖尿病(胰岛素依赖型糖尿病，IDDM)是由于胰岛β细胞功能受损引起胰岛素分泌水平低而导致高血糖，约占糖尿病人的10%。2型糖尿病(非胰岛素依赖型糖尿病， NIDDM)在糖尿病患者中占90%左右，它是由于外周组织(肝脏、肌肉和脂肪组织)对胰岛素产生抵抗，导致高血糖水平的产生，进而引发血脂紊乱、高血压等心血管疾病。提高机体对胰岛素敏感性的药物能够治疗2型糖尿病。蛋白酪氨酸磷酸酶(Protein tyrosine phosphatase, PTP) IB是治疗2型糖尿病的新靶点。抑制PTP IB不仅产生显著的胰岛素增敏作用，而且增加对瘦素蛋白的敏感性， 能够调节体重和脂肪代谢。因此，抑制PTP IB对2型糖尿病等代谢综合征具有综合治疗效果，可能具有优于现有治疗手段的潜在优势Chang Sand Zhang Z-Y,Drug Discov. Today, 2007，12，373)。小分子PTP IB抑制剂的研究是当前抗2型糖尿病新药研发的热点之一。由于PTP IB酶结合腔的结构保守性特征，选择性的实现成为制约PTP IB抑制剂发展成为抗糖尿病药物的关键瓶颈。本发明旨在针对PTPlB的变构结合位点设计合成具有抗糖尿病作用的新型选择性PTPlB抑制剂。
发明内容
本发明的目的在于提供一种式I所示的新型芳酮和芳酰胺类化合物。本发明的另一目的在于提供一种制备式I所示的芳酮和芳酰胺类化合物及其类似物的方法。本发明的又一目的在于提供式I所示的化合物在抑制蛋白酪氨酸磷酸酯1B(PTP IB)中的用途，以及治疗与PTP IB有关的疾病中的用途。为了完成本发明的目的，本发明采用如下技术方案本发明是涉及具有通式I的的芳酮和芳酰胺类化合物及其立体异构体和生理上可接受的盐，
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权利要求
1. 一种由下述通式(I)表示的芳酮和芳酰胺类化合物及其立体异构体和生理上可接受的盐，
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的化合物是通式(IA)所示的化合物及其立体异构体和生理上可接受的盐
3.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于，所述的化合物是通式(IAa)所示的化合物及其生理上可接受的盐
4.根据权利要求3所述的化合物，其特征在于，所述的化合物是通式(IAal)所示的化合物及其生理上可接受的盐
5.根据权利要求3所述的化合物，其特征在于，所述的化合物是通式(IAa2)所示的化合物及其生理上可接受的盐
6.根据权利要求3所述的化合物，其特征在于，所述的化合物是通式(IAa3)所示的化合物及其生理上可接受的盐
7.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于，所述的化合物是通式(IAb)所示的化合物及其生理上可接受的盐
8.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于，所述的化合物是通式(IAc)所示的化合物及其生理上可接受的盐
9.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于，所述的化合物是通式(IAd)所示的化合物及其生理上可接受的盐
10.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于，所述的化合物是通式(IAe)所示的化合物及其生理上可接受的盐
11.根据权利要求1-10中任一项所述的化合物，其特征在于，所述的化合物选自(IAe)
12.权利要求1 11所述化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤 式IV化合物与式V化合物反应生成的式II化合物，和式VI化合物与式VII化合物反应生成的式III化合物分别经酰化、磺酰化或还原氨化反应生成式I化合物
13.一种含有有效剂量的如权利要求1 11所述的任一化合物和在药学上可接受的载体药物的组合物。
14.根据权利要求13所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物选自片剂、胶囊、丸剂、注射剂、缓释制剂、控释制剂或各种微粒给药系统。
15.如权利要求1 11所述的化合物作为蛋白酪氨酸磷酸酯IB抑制剂的用途。
16.如权利要求1 11所述的化合物用于制备预防或治疗蛋白酪氨酸磷酸酯IB相关疾病的药物中的应用。
17.根据权利要求16所述的应用，所述的疾病选自糖尿病、高血压、肥胖、高血脂等代谢综合征疾病及乳腺癌等恶性肿瘤。
全文摘要
本发明公开了式I化合物所示新的芳酮和芳酰胺类化合物，其顺反异构体及生理上可接受的盐，溶剂化物以及结晶形式，所述化合物的制备方法，含有所述化合物的药物制剂，以及所述化合物在治疗与蛋白酪氨酸磷酸酯1B相关疾病的临床中的应用。
文档编号A61P9/12GK102382076SQ201010271389
公开日2012年3月21日 申请日期2010年9月3日 优先权日2010年9月3日
发明者叶菲, 张晓琳, 汤雁波, 田金英, 肖志艳, 贺伊博, 郭宗儒, 陈正, 陈玲, 韩静, 马轶鸣 申请人:中国医学科学院药物研究所