专利名称：一种稳定的复合维生素组合物及其制备方法
技术领域：
本发明属于药物制剂领域，具体涉及用于制备稳定的复合维生素组合物的水溶 液，以及复合维生素组合物注射剂及其制备方法。
背景技术：
胃肠外营养在疾病的治疗上发挥重要的支持作用，广泛用于如先天性消化道畸 形、中重度营养不良、消化道疾病(严重腹泻、坏死性小肠结肠炎、短肠综合征早期、肠梗 阻、肠瘘、坏死性胰腺炎)、不能正常摄食的重危新生儿、放化疗所致严重胃肠道反应、严重 感染、较大的手术、创伤、烧伤等的治疗。维生素是维持人体生命活动必需的一类微量有机 物质，一般不能在人体内经自身的同化作用合成，正常人体通过食物即可获得人体所需的 维生素，烧伤、手术、严重创伤、感染等可能引起超高代谢等将导致人体营养不良，包括维生 素的缺乏，患者对维生素需求增加，补充肠外维生素利于患者康复。按溶解性质分，维生素可分为脂溶性维生素和水溶性维生素，脂溶性维生素主要 为维生素A、维生素E、维生素K、维生素D及其它们的类似物，水溶性维生素主要为维生素 B1、维生素化、维生素 、维生素B12、叶酸、右泛醇、生物素、烟酰胺、维生素C及其它们的类似 物。已有技术显示，维生素类成分理化性质复杂，溶解性质不同，多不稳定，多对光、 热、氧、金属离子、酸度等敏感，其贮存条件多要求较严格，如叶酸对酸碱不稳定，维生素D 要求避光、密封、充氮、冷处保存；维生素各成分之间也不稳定，如维生素B1、维生素B12相互 作用会使含量降低，维生素B12可使维生素C含量降低。临床上单成分维生素注射剂如维生素E注射液、维生素&注射液利用其脂溶性而 采用油为溶剂制备，而水溶性维生素如维生素B1注射液、维生素4注射液、维生素C注射液 等根据其不同理化性质等而调节不同PH范围及加入抗氧剂等而制备得到；目前国内上市 的多种维生素注射制剂有注射用脂溶性维生素、脂溶性维生素注射液、注射用水溶性维生 素和注射用12种复合维生素[又名注射用多种维生素(12)，商品名施尼维他]；国外上 市的如美国Sabex Inc.的13种维生素注射液Qnfuvite Adult)，日本化薬株式会社的注 射用13种维生素(才、才，S > · ι > f V注射用)。为制备得到稳定可靠的多种维生素注射剂，解决其溶解性及稳定性为主要手段， 上市的脂溶性维生素注射液采用大豆油、卵磷脂为赋形剂制备成稳定的乳剂；Baxter公 司进口的注射用12种复合维生素(施尼维他)采用大豆磷脂、甘氨胆酸为助溶剂和稳定 剂；"Infuvite Adult，，采用A、B瓶分装的形式；CN101433547公开了一种以甘氨酸为填 充剂，以大豆磷脂、甘氨胆酸为助溶剂的12种维生素冻干粉针制剂。此外，CN1989975、 CN101491499、CN1843362、CN101073580、CN100361659、CN101181289、JP2006143599, JP4235925、EP0247616、CN1843327也公开了一系列多种维生素注射制剂。上述药物或文献主要分两类，一类为根据其理化性质不同采用A、8瓶O瓶)及 A、B、C瓶(3瓶)分别分装的形式，另一类为加入磷脂类、胆酸类助溶剂和稳定剂的形式。由于多种维生素注射制剂的不稳定性，其制剂贮存条件一般要求也很严格，一般要求避光、 药品隔绝氧气和低温贮存，低温贮存由于样品运输、意外停电、南北方地域及四季气温的差 异，会出现不可完全避免的风险，如在夏季及中国南方地区，由于气温较高而出现因贮运不 慎而造成的不同程度的产品质量问题，将严重威胁临床用药的安全性。同时目前在使用时 仍存在很多问题，例如分瓶包装的成本较高，且使用较为不便。此外，由于维生素与其类似 物在理化性质方面存在不同，使得产品的组成也成为影响其稳定性的关键因素。众所周知， 消旋α -生育酚与维生素E互为类似物，并且与维生素E相比，α -生育酚具有更好的活性， 但是由于稳定性的问题使用较少，而维生素E为消旋α -生育酚的醋酸酯，其理化性质较消 旋α-生育酚稳定，因此，目前上市的国内外多种维生素注射剂中多用为更稳定的维生素 Ε。如果要提高复合维生素的活性，使用消旋α-生育酚代替维生素Ε，那么解决其稳定性就 成为必须要解决的关键问题。对此，目前国内外还没有实用、有效的方法。CN1879648虽然公开了一种以吐温80为增溶剂的含13种维生素的冻干粉针剂，但 其产品的稳定性问题仍没有解决。本发明的目的在于克服上述缺陷，提供一种使用消旋α -生育酚的稳定的复合维 生素组合物，本发明同时提供了该组合物的制备方法。
发明内容
本发明提供了一种稳定的复合维生素组合物及其制备方法，其制造成本低，可常 温贮存，稳定性优异，尤其可以使含高活性消旋α -生育酚的复合维生素稳定性提高。本发明在研究中发现，根据配制总体积的不同，聚山梨酯助溶剂含量也会有所不 同，聚山梨酯类助溶剂含量可根据复合维生素组合物的各成分及其类似物具体成分的不同 而不同。主要是消旋α-生育酚或其类似物的种类的变化对聚山梨酯类助溶剂含量影响 较大，试验发现，无论复合维生素组合物的其他成分及其类似物是否变化，当复合维生素组 合物使用维生素E时，聚山梨酯类助溶剂含量为0. 016g/mL时就能达到良好的制剂溶解状 态，并能制备得到质量符合要求的稳定的复合维生素制剂；而当复合维生素组合物使用消 旋α -生育酚时，其聚山梨酯类助溶剂含量为0. 018g/mL时其制剂均不能达到良好的溶解 澄清状态，溶液为浑浊液或乳状液。经前期的试验证明，甚至在0. 028g/mL时仍不太令人满 意。经试验证明，聚山梨酯助溶剂含量达到0. 029g/mL,制剂就能达到较好的溶解澄清状态， 制剂稳定性基本满足要求。但最令人意外的是当聚山梨酯助溶剂含量为0. 035g/mL以上， 制剂的稳定性得到显著提高。通过研究发现，当选择聚山梨酯作为组合物添加剂时，控制聚 山梨酯的含量达到0. 03g/mL时，药品满足一般需要；当达到0. 035g/mL时，不仅α-生育酚 的稳定性大大改善，与其混合存在的其他维生素类化合物也同时具有良好的稳定性。应用于本发明的聚山梨酯可为聚山梨酯80、聚山梨酯60、聚山梨酯40、聚山梨酯 20或其任意混合物。优选实施方式是聚山梨酯80。通过测定发现优选聚山梨酯含量为大 于 0. 035g/mL 较好，优选 0. 035 0. 105g/mL,更优选 0. 035 0. 06g/mL,最优选 0. 038 0. 05g/mL。在制备注射用制剂时，在冷冻干燥前需要先配置成溶液，聚山梨酯的用量以该溶 液的体积进行投料，在冻干后形成的疏松块状物的外观体积与溶液状态时的体积相同，因 此对于疏松块状物而言此时聚山梨酯的量仍以体积进行计算。因此，无论组合物是以液体 形式还是以固体形式存在，聚山梨酯的用量均以该组合物当前形态下的体积计算。
本发明首先提供了一种复合维生素水溶液组合物，该组合物用于制备注射用复合 维生素组合物，其中含有维生素A棕榈酸酯、维生素D3、维生素C、四水合辅羧酶、核黄素磷 酸钠、维生素 、维生素B12、叶酸、右泛醇、生物素、烟酰胺或上述化合物的类似物，任选组合 物中含有医学上可接受的辅料，其特征在于该组合物含有消旋α-生育酚和聚山梨酯，其 中聚山梨酯的用量大于0. 03g/mL。其中聚山梨酯可以为聚山梨酯80、聚山梨酯60、聚山梨 酯40、聚山梨酯20或其混合物，优选酯可以为聚山梨酯80、聚山梨酯60、聚山梨酯40、聚山 梨酯20或其混合物，优选为聚山梨酯80。聚山梨酯含量为大于0. 035g/mL，优选0. 035 0. 105g/mL,更优选 0. 035 0. 06g/mL,最优选 0. 038 0. 05g/mL。优选该水溶液组合物中含有的复合维生素由维生素A棕榈酸酯、维生素D3、维生素 C、四水合辅羧酶、核黄素磷酸钠、维生素 、维生素B12、叶酸、右泛醇、生物素、烟酰胺和消旋 α-生育酚组成。具体优选的实施方式是组合物中维生素和聚山梨酯满足以下比例关系
维生素A棕榈酸酯2800 4200IU
维生素D3176 乂264IU
维生素C110 --220mg
四水合辅羧酶5. 0 6. 6mg
核黄素磷酸钠5. 1 6. 3mg
维生素 4. 9 --6. 6mg
维生素B124. 8 7. 2yg
叶酸332 ^ 720 μ g
右泛醇14. 5 18. Omg
生物素55. 2 82. 8μ g
烟酰胺41. 4 50. 6mg
消旋α-生育酚9. 1 11. 3mg
聚山梨酯150 300mg
本发明还具体提供了--种注射用复合维生素组合物，含有维生素A棕榈酸酯、维生素D3、维生素C、四水合辅羧酶、核黄素磷酸钠、维生素 、维生素B12、叶酸、右泛醇、生物
素、烟酰胺或上述化合物的类似物，其特征在于该组合物含有消旋α-生育酚和聚山梨 酯，以冻干后的疏松块状物体积计算，其中聚山梨酯的用量大于0. 03g/mL，任选组合物中含 有医学上可接受的辅料。 组合物中的复合维生素优选的方式是由维生素A棕榈酸酯、维生素D3、维生素C、 四水合辅羧酶、核黄素磷酸钠、维生素 、维生素B12、叶酸、右泛醇、生物素、烟酰胺和消旋 α-生育酚组成。组合物中维生素和聚山梨酯优选满足以下比例关系
维生素A棕榈酸酯2800 4200IU
维生素D3176 264IU
维生素C110 )220mg
四水合辅羧酶5. 0 6. 6mg
核黄素磷酸钠5. 1 6. 3mg
维生素 维生素B12叶酸
4. 9 6. 6mg 4. 8 7· 2μ g 332 720 μ g 14. 5 18. Omg右泛醇生物素烟酰胺
41. 4 50. 6mg 9. 1 11. 3mg 150 300mg
55. 2 82. 8μ g消旋α -生育酚聚山梨酯本发明的复合维生素组合物，可含有医学上可接受的辅料。例如，可添加稳定剂， 稳定剂选自依地酸二钠、依地酸钙钠、龙胆酸乙醇胺之一种或多种，如0.01% (w/v)的依地 酸钙钠，0.02% (w/v)的依地酸二钠，2% (w/v)的龙胆酸乙醇胺，或者上述2种或3种溶液 的混合物。组合物也可含有赋形剂，赋形剂选自甘露醇、右旋糖酐40、右旋糖酐20、右旋糖 酐70、葡萄糖、甘氨酸之一种或多种；如甘露醇，右旋糖酐40，葡萄糖，甘氨酸单独成分作为 赋形剂，或如甘露醇、甘氨酸联合使用作为赋形剂；赋形剂用量可以为3% 15% (w/v)，如 4% (w/v)右旋糖酐40，9% (w/v)甘露醇，11% (w/v)甘氨酸等。本发明的组合物，还可含 PH值调节剂，pH值调节剂可以为盐酸、柠檬酸、氢氧化钠、柠檬酸钠之一种或多种。pH值调 节剂为将其溶液调节至适宜的PH值，如将pH值调节为5. 5 6. 5，为避免调解过于剧烈，pH 值调节剂实际应用多为如所述盐酸、柠檬酸、氢氧化钠、柠檬酸钠之一种或多种配制的一定 浓度水溶液，并缓慢加入，如0. lmol/L氢氧化钠溶液，饱和氢氧化钠溶液，0. Imol/盐酸溶 液等。为提高配制效率，也可以取适量PH值调节剂将部分原料先行溶解，如取适量0. Imol/ L氢氧化钠溶液溶解生物素、叶酸等，然后与其他成分溶液混合。本发明叙述中w/v在其他 医学上可接受的辅料和载体时表示意义指重量/体积。本发明的组合物可以通过将本发明提供的复合维生素水溶液按本领域常规的制 备冻干制剂的方法制备得到。具体可以按以下方法操作，方法包括以下步骤取维生素A棕榈酸酯、维生素D3或两种物质的类似物，以及消旋α-生育酚、聚山 梨酯，和任选的医学上可接受的辅料，混合使溶解，加入注射用水适量，得脂溶性维生素溶 液，备用；取其余各维生素原料或它们的类似物，和任选的医学上可接受的辅料，分别或合 并与注射用水溶解，用PH值调节剂调节pH值5. 5 6. 5，并与上述脂溶性维生素溶液混合；加入活性炭，搅拌，过滤，加注射用水至全量，精滤，灌装，冷冻干燥。或者也可以按以下方法操作，方法包括以下步骤取维生素A棕榈酸酯、维生素D3或它们的类似物、消旋α -生育酚、聚山梨酯和任 选的医学上可接受的辅料，混合使溶解，加入注射用水适量，得脂溶性维生素溶液，备用；取叶酸、生物素或它们的类似物，和任选的医学上可接受的辅料，加适量氢氧化钠 溶液溶解，备用；取其余各维生素或它们的类似物，和任选的医学上可接受的辅料，用注射用水溶 解，用PH值调节剂调节pH值5. 5 6. 5，并与上述两个备用液混合，加入活性炭，搅拌，过 滤，加注射用水至全量，精滤，灌装，冷冻干燥。
由于维生素理化性质的不稳定性，制备过程优选在避光条件下进行，并尽可能在 配制过程中充惰性气体以避免氧的影响，如充氮气；各维生素原料在配制过程中，为提高效 率，可以根据其不同理化性质单独配制或部分性质类似的合在一起配制，如维生素D3及其 类似物用适量乙醇溶解后加入至维生素A棕榈酸酯、消旋α-生育酚或它们的类似物和聚 山梨酯类助溶剂的溶解液中；如叶酸、生物素先用适量PH值调节剂(如氢氧化钠溶液)溶 解备用；维生素B12最后加入至其他各种维生素、赋形剂均配制混合好的溶液中以提高稳定 性。活性炭用量一般为0.01% 0. 1% (w/v)；冷冻干燥工艺为一般的工艺，为本领域 技术人员公知技术，可根据不同的生产设备、不同的赋形剂等作相应调整。本发明组合物中含有的活性成分中维生素A棕榈酸酯及其类似物可以是维生素A的酯，维生素A醇，优选维生素A棕 榈酸酯、维生素A醋酸酯等。维生素D3及其类似物可以是维生素D2、维生素D3及阿法骨化醇等。维生素C及其类似物可以是抗坏血酸及其相应的盐或酯等。四水合辅羧酶及其类似物可以是硫胺素、盐酸硫胺素、硝酸硫胺素、磷酸硫胺素、 四水合辅羧酶等。核黄素磷酸钠及其类似物可以是核黄素、核黄素磷酸钠、核黄素5 ‘_( 二氢磷酸 酯)单钠盐二水合物等。维生素 及其类似物可以是盐酸吡多辛、吡多辛、比多醛、比多胺等。维生素B12及其类似物可以是钴胺素、氰钴胺素、羟钴胺素、甲钴胺素和5 ‘_脱氧 腺苷钴胺素等。右泛醇及其类似物可以是泛酸、泛酸钠、泛酸钙、泛醇、右泛醇等。烟酰胺及其类似物可以是烟酰胺、烟酸等。本发明的复合维生素组合物主要成分含量测定方法可按以下方法进行1)维生素A棕榈酸酯、维生素D3与消旋α-生育酚照高效液相色谱法(中国药 典2010年版二部附录V D)测定。(避光操作)色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂6X 150mm)， 柱温25°C，以甲醇-乙醇(15 25)为流动相A，以乙腈-水(60 5)为流动相B，按下列 程序进行梯度洗脱时间(min)流动相A(%)i
0. Ol3862
20. OO3862
30. OO1000
40. OO1000
40. 103862
45. OOSTOP 总流速为1. Oml/min，检测波长为^5nm，理论塔板数按维生素A棕榈酸酯峰计算， 应不低于4000，维生素D3峰与消旋α-生育酚峰以及维生素A棕榈酸酯峰与消旋α -生育 酚峰之间的分离度均应符合要求。维生素D3峰、维生素A棕榈酸酯峰与消旋α-生育酚峰的相对保留时间分别约为0. 8，1. 6。对照品溶液的制备取维生素D3对照品约5. 5mg,精密称定，置IOOml量瓶中，加正 己烷适量，振摇使溶解并稀释至刻度，摇勻，精密量取2ml，置IOml量瓶中，加正己烷稀释至 刻度，摇勻，作为维生素D3对照品储备液；取维生素A棕榈酸酯对照品约21. Omg，精密称定， 置25ml量瓶中，加正己烷适量，振摇使溶解并稀释至刻度，摇勻，作为维生素A棕榈酸酯对 照品储备液；精密量取维生素D3对照品储备液Iml与维生素A棕榈酸酯对照品储备液5ml， 置50ml量瓶中，另取消旋α -生育酚对照品约20. %ig，精密称定，置上述同一量瓶中，加正 己烷适量振摇使溶解并稀释至刻度，摇勻，作为对照品溶液。样品溶液的制备取本品装量差异项下的内容物，研细，取细粉约一瓶的量，精密称 定，用65%的乙醇50ml分次转移至250ml分液漏斗中，精密加正己烷25ml，振摇，提取，放 置至上层澄清，取上层澄清液作为样品溶液。测定法精密量取对照品溶液与样品溶液各20 μ 1分别注入液相色谱仪，记录色谱 图；按外标法以峰面积计算，即得。2)四水合辅羧酶、核黄素磷酸钠、维生素 、维生素C、烟酰胺、叶酸、右泛醇照高效 液相色谱法(中国药典2010年版二部附录V D)测定。(避光操作)色谱条件与系统适用性试验用hertsil 5 μ 0DS2 4. 6Χ 150mm色谱柱，柱温 400C，以0. 005mol/L戊烷磺酸钠的0. 1 %磷酸溶液为流动相A，以0. 005mol/L戊烷磺酸钠 的0. 1 %磷酸溶液-乙腈QO 80)为流动相B，按下列程序进行梯度洗脱时间(min) 流动相A (% ) 流动相B (% )0. 0194. 55. 56. 0094. 55. 534. 0070. O30. O39. 0020. O80. O39. 1094. 55. 545. 00STOP总流速为1. Oml/min，检测波长为210nm，理论塔板数按核黄素磷酸钠峰计算应不 低于15000，核黄素磷酸钠峰与叶酸峰之间的分离度应大于4.0。四水合辅羧酶峰、维生素 C峰、烟酰胺峰、维生素 峰、右泛醇峰、叶酸峰与核黄素磷酸钠峰的相对保留时间分别约为 0. 11,0. 13,0. 18,0. 36,0. 42，1. 10。对照品溶液的制备取四水合辅羧酶对照品约11. 6mg、核黄素磷酸钠对照品约 11. 3%ig、维生素 对照品约11. Omg，精密称定，置IOml量瓶中，加水适量，振摇使溶解并稀 释至刻度，摇勻，作为对照品储备液A ；取叶酸对照品约8. 28mg,精密称定，置IOOml量瓶中， 加水适量及氢氧化钠试液少许，振摇使溶解并用水稀释至刻度，摇勻，作为对照品储备液B ； 取右泛醇对照品约16. 16mg，精密称定，置IOml量瓶中，加水适量，振摇使溶解并稀释至刻 度，摇勻，作为对照品储备液C ；精密量取对照品储备液A、B各Iml与对照品储备液C 2ml, 置50ml量瓶中，另取维生素C对照品约25. Omg与烟酰胺对照品约9. 2mg,精密称定，置上述 同一量瓶中，加水适量振摇使溶解并稀释至刻度，摇勻，作为对照品溶液。样品溶液的制备取本品装量差异项下的内容物，研细，取细粉约一瓶的量，精密称 定，至50ml容量瓶中，加水适量使溶解并稀释至刻度，摇勻，精密量取溶液5ml，置25ml容量瓶中，用水稀释至刻度，摇勻，作为样品溶液。测定法精密量取对照品溶液与样品溶液各20 μ 1分别注入液相色谱仪，记录色谱 图；按外标法以峰面积计算，即得。3)维生素B12与生物素照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录V D) 测定。色谱条件与系统适用性试验用^6汁^15110032 4.6\150111111色谱柱，柱温 40°C，以0.0015mol/L己烷磺酸钠-甲醇(83 17)(用磷酸溶液(1 — 10)调节pH至 2. 65士0.05)为流动相(根据色谱柱情况可适当调整比例)，检测波长为210nm。理论塔板 数按维生素B12峰计算应不低于1800，生物素峰与维生素B12峰之间的分离度应符合要求， 生物素峰与维生素B12峰的相对保留时间约为0. 87。对照品溶液的制备取维生素B12对照品约18mg，精密称定，置500ml量瓶中，加 水适量，振摇使溶解并稀释至刻度，摇勻，作为维生素B12对照品储备液；取生物素对照品约 20. 7mg，精密称定，置50ml量瓶中，加水适量及氢氧化钠试液少许，振摇使溶解并用水稀释 至刻度，摇勻，作为生物素对照品储备液；精密量取上述两种储备液各Iml于IOOml量瓶中， 加水适量稀释至刻度，摇勻，作为对照品溶液。样品溶液的制备取本品装量差异项下的内容物，研细，取细粉约一瓶的量，精密 称定，精密加水5ml，振摇溶解，精密量取:3ml，置IOml容量瓶中，用水稀释至刻度，摇勻，作 为样品溶液。测定法精密量取对照品溶液与样品溶液各20 μ 1分别注入液相色谱仪，记录色 谱图；按外标法以峰面积计算，即得。
实施例根据表7所示处方，制备注射用复合维生素。实施例1(1)在避光的操作间内，称取维生素A棕榈酸酯、消旋α-生育酚、维生素D3，加入 聚山梨酯80中，充入氮气，搅拌使溶解，加入注射用水搅拌，放置备用。(2)取叶酸、生物素，加入适量氢氧化钠溶液溶解，备用。(3)取维生素C、烟酰胺、四水合辅羧酶、维生素 、右泛醇、核黄素磷酸钠、维生素 B12、甘氨酸，加入注射用水搅拌溶解，用10%氢氧化钠调ρΗ至5. 5 6. 5，备用。(4)将上述(1)、⑵、⑶混合均勻，加入0.05%活性炭，搅拌30分钟，过滤，补注 射用水至全量，测定中间体含量、PH值，精滤，灌装。(5)样品冷冻干燥，即得。实施例2除将甘露醇替换甘氨酸外，其他如实施例1工艺制备，即得。实施例3(1)在避光的操作间内，称取维生素A棕榈酸酯、消旋α-生育酚、维生素D3，加入 聚山梨酯80中，充入氮气，搅拌使溶解，加入注射用水搅拌，放置备用。(2)取叶酸、生物素，加入适量氢氧化钠溶液溶解，备用。(3)取右旋糖酐40，加入80°C的水搅拌使溶解，冷却，加入取维生素C、烟酰胺、四水合辅羧酶、维生素 、右泛醇、核黄素磷酸钠、维生素B12，加入注射用水搅拌溶解，用10% 氢氧化钠调PH至5. 5 6. 5，备用。(4)将上述(1)、⑵、⑶混合均勻，加入0.05%活性炭，搅拌30分钟，过滤，补注 射用水至全量，测定中间体含量、PH值，精滤，灌装。(5)样品冷冻干燥，即得。实施例4除将聚山梨酯20与聚山梨酯80先混合及甘露醇替换甘氨酸外，其他如实施例1 工艺制备，即得。实施例5(1)在避光的操作间内，称取维生素A棕榈酸酯、消旋α-生育酚、维生素D3，加入 聚山梨酯80中，充入氮气，搅拌使溶解，加入注射用水搅拌，放置备用。(2)取叶酸、生物素，加入适量氢氧化钠溶液溶解，备用。(3)取依地酸二钠、维生素C、烟酰胺、四水合辅羧酶、维生素 、右泛醇、核黄素磷 酸钠、维生素B12、甘露醇，加入注射用水搅拌溶解，用10%氢氧化钠调ρΗ至5. 5 6. 5，备用。(4)将上述(1)、⑵、⑶混合均勻，加入0.05%活性炭，搅拌30分钟，过滤，补注 射用水至全量，测定中间体含量、PH值，精滤，灌装。(5)样品冷冻干燥，即得。实施例6除将依地酸二钠替换成依地酸钙钠外，同实施例5同法制备，即得。实施例7(1)在避光的操作间内，称取维生素A棕榈酸酯、消旋α-生育酚、维生素D3，加入 聚山梨酯80中，充入氮气，搅拌使溶解，加入注射用水搅拌，放置备用。(2)取叶酸、生物素，加入适量氢氧化钠溶液溶解，备用。(3)取维生素C、烟酰胺、四水合辅羧酶、维生素 、右泛醇、核黄素磷酸钠、维生素 B12、甘氨酸、龙胆酸乙醇胺，加入注射用水搅拌溶解，用10%氢氧化钠调ρΗ至5. 5 6. 5，备用。(4)将上述(1)、⑵、⑶混合均勻，加入0.05%活性炭，搅拌30分钟，过滤，补注 射用水至全量，测定中间体含量、PH值，精滤，灌装。(5)样品冷冻干燥，即得。实施例8(1)在避光的操作间内，称取维生素A醋酸酯、消旋α-生育酚、维生素D3,加入聚 山梨酯80中，充入氮气，搅拌使溶解，加入注射用水搅拌，放置备用。(2)取叶酸、生物素，加入适量氢氧化钠溶液溶解，备用。(3)取维生素C、烟酰胺、四水合辅羧酶、维生素 、右泛醇、核黄素磷酸钠、维生素 B12、甘氨酸、甘露醇，加入注射用水搅拌溶解，用10%氢氧化钠调ρΗ至5. 5 6. 5，备用。(4)将上述(1)、⑵、⑶混合均勻，加入0.05%活性炭，搅拌30分钟，过滤，补注 射用水至全量，测定中间体含量、PH值，精滤，灌装。(5)样品冷冻干燥，即得。
实施例9同实施例1工艺制备，即得。实施例10同实施例5方法制备，即得。实施例11(1)在避光的操作间内，称取维生素A棕榈酸酯、消旋α-生育酚、维生素D3，加入 聚山梨酯80中，充入氮气，搅拌使溶解，加入注射用水搅拌，放置备用。(2)取叶酸、生物素，加入适量氢氧化钠溶液溶解，备用。(3)取右旋糖酐40，加入80°C的水搅拌使溶解，冷却，加入取维生素C、烟酰胺、四 水合辅羧酶、维生素 、右泛醇、核黄素磷酸钠、维生素B12、依地酸钙钠，加入注射用水搅拌 溶解，用10%氢氧化钠调pH至5. 5 6. 5，备用。(4)将上述(1)、⑵、⑶混合均勻，加入0.05%活性炭，搅拌30分钟，过滤，补注 射用水至全量，测定中间体含量、PH值，精滤，灌装。(5)样品冷冻干燥，即得。实施例12除将甘氨酸换成葡萄糖外，同实施例1方法制备，即得。实施例13(1)在避光的操作间内，称取维生素A醋酸酯、消旋α-生育酚、维生素D2,加入聚 山梨酯80中，充入氮气，搅拌使溶解，加入注射用水搅拌，放置备用。(2)取叶酸、生物素，加入适量氢氧化钠溶液溶解，备用。(3)取维生素C、烟酰胺、四水合辅羧酶、维生素 、右泛醇、核黄素磷酸钠、维生素 B12、甘露醇，加入注射用水搅拌溶解，用10%氢氧化钠调ρΗ至5. 5 6. 5，备用。(4)将上述(1)、⑵、⑶混合均勻，加入0.05%活性炭，搅拌30分钟，过滤，补注 射用水至全量，测定中间体含量、PH值，精滤，灌装。(5)样品冷冻干燥，即得。实施例14(1)在避光的操作间内，称取维生素A棕榈酸酯、消旋α-生育酚、维生素D3，加入 聚山梨酯80、聚山梨酯20混合液中，充入氮气，搅拌使溶解，加入注射用水搅拌，放置备用。(2)取叶酸、生物素，加入适量氢氧化钠溶液溶解，备用。(3)取维生素C、烟酰胺、四水合辅羧酶、维生素 、右泛醇、核黄素磷酸钠、维生素 B12、甘露醇，加入注射用水搅拌溶解，用10%氢氧化钠调ρΗ至5. 5 6. 5，备用。(4)将上述(1)、⑵、⑶混合均勻，加入0.05%活性炭，搅拌30分钟，过滤，补注 射用水至全量，测定中间体含量、PH值，精滤，灌装。(5)样品冷冻干燥，即得。实施例15(1)在避光的操作间内，称取维生素A棕榈酸酯、消旋α-生育酚、维生素D3，加入 聚山梨酯80中，充入氮气，搅拌使溶解，加入注射用水搅拌，放置备用。(2)取叶酸、生物素，加入适量氢氧化钠溶液溶解，备用。(3)取维生素C、烟酰胺、四水合辅羧酶、维生素 、右泛醇、核黄素磷酸钠、维生素B12、依地酸钙钠、甘氨酸、甘露醇，加入注射用水搅拌溶解，用10%氢氧化钠调pH至5. 5 6. 5，备用。(4)将上述(1)、⑵、⑶混合均勻，加入0.05%活性炭，搅拌30分钟，过滤，补注 射用水至全量，测定中间体含量、PH值，精滤，灌装。(5)样品冷冻干燥，即得。实施例16处方同实施例1。(1)在避光的操作间内，称取维生素A棕榈酸酯、消旋α-生育酚、维生素D3，加入 聚山梨酯80中，充入氮气，搅拌使溶解，加入注射用水搅拌，放置备用。( 取叶酸、生物素、维生素C、烟酰胺、四水合辅羧酶、维生素 、右泛醇、核黄素磷 酸钠、维生素B12、甘氨酸，加入注射用水搅拌，用10%氢氧化钠调pH至5. 5 6. 5，备用。(3)将上述(1)、(2)混合均勻，加入0.05%活性炭，搅拌30分钟，过滤，补注射用 水至全量，测定中间体含量、PH值，精滤，灌装。(4)样品冷冻干燥，即得。实施例17处方同实施例2。除将甘露醇替换甘氨酸外，其他同实施例16制备，即得。实施例18(1)在避光的操作间内，称取维生素A棕榈酸酯、消旋α-生育酚、维生素D3，加入 聚山梨酯80中，充入氮气，搅拌使溶解，加入注射用水搅拌，放置备用。(2)取叶酸、生物素，加入适量氢氧化钠溶液溶解，备用。(3)取维生素C、烟酰胺、四水合辅羧酶、维生素 、右泛醇、核黄素磷酸钠、维生素 B12、甘露醇，加入注射用水搅拌溶解，用10%氢氧化钠调pH至5. 5 6. 5，备用。(4)将上述(1)、⑵、⑶混合均勻，加入0.05%活性炭，搅拌30分钟，过滤，补注 射用水至全量，测定中间体含量、PH值，精滤，灌装。(5)样品冷冻干燥，即得。实施例19、20制备工艺同实施例18。实施例21制备工艺除聚山梨酯80替换为聚山梨酉实施例22制备工艺除聚山梨酯80替换为聚山梨酉实施例23制备工艺除聚山梨酯80替换为聚山梨酉实施例M制备工艺同实施例18。稳定性试验试验方法将被测样品在某一环境中放置，测定其放置后不同时间的各主药成分含量，并同 时观察其外观等指标，以初始0天的检测结果为100%作为参比，计算放置后样品的含量。
旨20外，其他同实施例18。 旨40外，其他同实施例20。 旨60外，其他同实施例20。
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1.高温50°C试验将样品在高温50°C的条件下放置30天进行考察。表1-150°C放置30天试验含量结果
权利要求
1.一种复合维生素水溶液组合物，含有维生素A棕榈酸酯、维生素D3、维生素C、四水合 辅羧酶、核黄素磷酸钠、维生素 、维生素B12、叶酸、右泛醇、生物素、烟酰胺或上述化合物的 类似物，任选组合物中含有医学上可接受的辅料，其特征在于该组合物含有消旋α-生育 酚和聚山梨酯，其中聚山梨酯的用量大于0. 03g/mL。
2.根据权利要求1所述的复合维生素水溶液组合物，其特征在于所述的聚山梨酯含 量为大于0. 035g/mL,优选0. 035 0. 105g/mL,更优选0. 035 0. 06g/mL,最优选0. 038 0.05g/mLo
3.根据权利要求1或2所述的复合维生素水溶液组合物，其特征在于所述的聚山梨 酯为聚山梨酯80、聚山梨酯60、聚山梨酯40、聚山梨酯20或其混合物，优选为聚山梨酯80。
4.根据权利要求1-3之一所述的复合维生素水溶液组合物，其特征在于所述组合物 中含有的复合维生素由维生素A棕榈酸酯、维生素D3、维生素C、四水合辅羧酶、核黄素磷酸 钠、维生素 、维生素B12、叶酸、右泛醇、生物素、烟酰胺和消旋α-生育酚组成。
5.根据权利要求1-4之一所述的复合维生素水溶液组合物，其特征在于所述组合物 中维生素和聚山梨酯满足以下比例关系维生素A棕榈酸酯2800 4200IU维生素D3176 264IU维生素C110 )220mg四水合辅羧酶5. 0 6. 6mg核黄素磷酸钠5. 1 6. 3mg维生素 4. 9 6. 6mg维生素B124. 8 7. 2yg叶酸332 720 μ g右泛醇14. 5 --18. Omg生物素55. 2 --82. 8μ g烟酰胺41. 4 -一 50. 6mg消旋α-生育酚9. 1 -一 11. 3mg聚山梨酯150 300mg
6.权利要求1-5任意一项复合维生素水溶液组合物的用途，其特征在于所述复合维生 素水溶液组合物用于通过冷冻干燥工艺制备注射用复合维生素组合物。
7.—种注射用复合维生素组合物，含有维生素A棕榈酸酯、维生素D3、维生素C、四水合 辅羧酶、核黄素磷酸钠、维生素 、维生素B12、叶酸、右泛醇、生物素、烟酰胺或上述化合物的 类似物，其特征在于该组合物含有消旋α -生育酚和聚山梨酯，其中聚山梨酯的用量大于 0. 03g/mL，任选组合物中含有医学上可接受的辅料。
8.根据权利要求7-10之一所述的注射用复合维生素组合物，其特征在于所述的聚山 梨酯含量为大于0. 035g/mL,优选0. 035 0. 105g/mL,更优选0. 035 0. 06g/mL,最优选 0.038 0. 05g/mL。
9.根据权利要求7或8所述的注射用复合维生素组合物，其特征在于所述的聚山梨 酯为聚山梨酯80、聚山梨酯60、聚山梨酯40、聚山梨酯20或其混合物，优选为聚山梨酯80。
10.根据权利要求9所述的注射用复合维生素组合物，其特征在于所述组合物中含有的复合维生素由维生素A棕榈酸酯、维生素D3、维生素C、四水合辅羧酶、核黄素磷酸钠、维 生素 、维生素B12、叶酸、右泛醇、生物素、烟酰胺和消旋α -生育酚组成。
11.根据权利要求7-11之一所述的注射用复合维生素组合物，其特征在于所述组合 物中维生素和聚山梨酯满足以下比例关系维生素A棕榈酸酯2800 4200IU维生素D3176 264IU维生素C110 )220mg四水合辅羧酶5. 0 6. 6mg核黄素磷酸钠5. 1 6. 3mg维生素 4. 9 6. 6mg维生素B124. 8 7. 2yg叶酸332 720 μ g右泛醇14. 5 --18. Omg生物素55. 2 --82. 8μ g烟酰胺41. 4 -w 50. 6mg消旋α-生育酚9. 1 -w 11. 3mg聚山梨酯150 300mg
12.根据权利要求7-11之一所述的注射用复合维生素组合物，其特征在于所述的医 学上可接受的辅料包括稳定剂和/或赋形剂，稳定剂选自依地酸二钠、依地酸钙钠、龙胆酸 乙醇胺之一种或多种；赋形剂选自甘露醇、右旋糖酐40、右旋糖酐20、右旋糖酐70、葡萄糖、 甘氨酸之一种或多种。
13.一种注射用复合维生素组合物，其特征在于所述的注射用复合维生素组合物是 使用权利要求1-5任意一项复合维生素水溶液组合物冷冻干燥制备得到。
14.根据权利要求8-12之一所述的注射用复合维生素组合物的制备方法，该方法包括 将权利要求1-5任意一项水溶液进行冷冻干燥的过程。
15.根据权利要求14所述的注射用复合维生素组合物的制备方法包括以下步骤取维生素A棕榈酸酯、维生素1)3或两种物质的类似物，以及消旋α -生育酚、聚山梨酯， 和任选的医学上可接受的辅料，混合使溶解，加入注射用水适量，得脂溶性维生素溶液，备 用；取其余各维生素原料或它们的类似物，和任选的医学上可接受的辅料，分别或合并与 注射用水溶解，用PH值调节剂调节ρΗ值5. 5 6. 5，并与上述脂溶性维生素溶液混合；加入活性炭，搅拌，过滤，加注射用水至全量，精滤，灌装，冷冻干燥。
16.根据权利要求14之一所述的稳定的注射用复合维生素组合物的制备方法，包括以 下步骤取维生素A棕榈酸酯、维生素D3或它们的类似物、消旋α-生育酚、聚山梨酯和任 选的医学上可接受的辅料，混合使溶解，加入注射用水适量，得脂溶性维生素溶液，备用；取叶酸、生物素或它们的类似物，和任选的医学上可接受的辅料，加适量氢氧化钠溶液 溶解，备用；取其余各维生素或它们的类似物，和任选的医学上可接受的辅料，用注射用水溶解，用 PH值调节剂调节ρΗ值5. 5 6. 5，并与上述两个备用液混合，加入活性炭，搅拌，过滤，加注射用水至全量，精滤，灌装，冷冻干燥。
全文摘要
本发明涉及一种用于制备稳定的复合维生素组合物的水溶液，以及复合维生素组合物注射剂及其制备方法。组合物中含有维生素A棕榈酸酯、维生素D3、维生素C、四水合辅羧酶、核黄素磷酸钠、维生素B6、维生素B12、叶酸、右泛醇、生物素、烟酰胺等11种维生素或它们的类似物和消旋α-生育酚、聚山梨酯及医学上可接受的辅料经冷冻干燥工艺制备而成，与现有技术相比，本发明的组合物具有更好的稳定性。
文档编号A61K31/23GK102068453SQ201010273979
公开日2011年5月25日 申请日期2010年9月7日 优先权日2009年11月23日
发明者刘烽, 张勇, 胡军, 谷景斌 申请人:北京京卫信康医药科技发展有限公司