葡萄糖酸锌糖片制剂及其制备方法

专利名称：葡萄糖酸锌糖片制剂及其制备方法
专利说明本发明涉及一种治疗感冒、减轻感冒的症状葡萄糖酸锌糖片药物制剂及其制备方 法，属于医药技术领域。
背景技术：
感冒是世界上最常见的疾病之一，也是人类面临的主要公共健康问题之一。据统 计感冒每年的发病率为10% _30%，全球各地每年都有成千上万的人感染。人生几乎没有 人未曾患过感冒，症状是鼻塞、流鼻涕、打喷嚏、咳嗽、发热、全身酸痛等。若治疗不及时可 诱发咽炎、中耳炎、支气管炎、肺炎、等疾病。在国内葡萄糖酸锌制剂大量作为补锌药，用于治疗感冒方面的产品很少，国内现 有儿家企业生产的葡萄糖酸锌喷鼻剂，由于喷鼻剂对鼻粘膜刺激性较强，并且有关资料报 道，使用葡萄糖酸锌喷鼻剂可能造成永久性失去嗅觉，临床上患者接受困难。中国专利文件CN1091638A(CN93101972. 9)公开了一种抗感冒锌可康，主药为葡 萄糖酸锌、布洛芬、扑尔敏，加工成片剂胶囊或冲剂，有关国内外报道葡萄糖酸锌直接胃肠 道口服治疗感冒疗效不理想。中国专利文件CN1100306A(CN94103818. 1)公开了治疗感冒的复方葡萄糖酸锌制 剂及其制备方法，主药为葡萄糖酸锌、布洛芬、扑尔敏，将与适当的药用辅料制成胶囊、片 齐U、颗粒冲剂或含片。该含片口感苦涩，由于葡萄糖酸锌在口腔内迅速释放锌离子，具有一 种特殊味道，含化时味感差，不适应患者的使用。以上发明技术为复方制剂，含有扑尔敏，并有嗜睡等副作用；因此驾驶员、操纵机 器或高空作业人员需慎用。由于以上各种不足，使得现有的葡萄糖酸锌感冒制剂产品在临 床应用上受到很大限制。

发明内容
本发明针对现有技术的不足，提供一种适于含化的治疗感冒、减轻感冒症状的葡 萄糖酸锌糖片制备方法。本发明的技术方案如下一种葡萄糖酸锌糖片制剂，由以下原料按质量份制成A 葡萄糖酸锌93. 24-160份；B 药用辅料白糖1460-2500份，麦芽糖浆或葡萄糖浆(折固形物)2910-5000份、 纯化水438-750份、甘氨酸30-52份、果味剂30-52份。优选的，一种葡萄糖酸锌糖片制剂，由以下原料按质量份制成A 葡萄糖酸锌93. 24-120份；B 药用辅料白糖1460-1880份、麦芽糖浆或葡萄糖浆(折固形物)2910-3750份、 纯化水438-565份、甘氨酸30-39份、果味剂适量30-39份。上述本发明的葡萄糖酸锌糖片制剂的制备方法，步骤如下
(1)按处方量称取葡萄糖酸锌、甘氨酸、白糖、麦芽糖浆或葡萄糖浆、纯化水以及调 味用的果味剂备用。(2)在溶解罐中加入白糖、麦芽糖浆或葡萄糖浆与纯化水，开启搅拌，加热升温至 80 90°C，使其完全溶解后；投入葡萄糖酸锌、甘氨酸，继续搅拌10分钟，完全溶解后，开启 真空泵，将溶解完全的糖液抽入真空熬糖蒸发器中，真空熬糖蒸发器先预热90 100°C。(3)开启真空熬糖蒸发器中的冷凝器循环水，开启蒸汽阀门，蒸汽压力控制在 0. 4 0. 6Mpa，升温；真空度控制在30 41kp，真空浓缩糖液的水分，当真空熬糖温度升至 125 128°C时，熬糖结束，糖膏水份控制在3wt%以下。(4)将熬制好的糖膏放入调和罐中，保温100 105°C，加入调味果味剂，揉和均
勻。
(5)将揉和均勻的糖膏温度控制在70 80°C，送入保温滚床机中滚成条状，然后 进入均条机中拉制成均勻合适的糖条并进入冲压机中，调节冲压机的压力及片重；冲压成型。(6)将冲压成型好的糖片冷却至常温后，进行分拣，去除外形缺损的糖片。最后，全检、包装、入库。本发明的葡萄糖酸锌糖片制剂的另一制备方法，步骤如下(1)称取葡萄糖酸锌、甘氨酸、白糖、麦芽糖浆或葡萄糖浆(折固形物)以及调味用 的果味剂。(2)在溶解罐中加入白糖、麦芽糖浆或葡萄糖浆与纯化水，开启搅拌，加热升温至 80 90°C，使其完全溶解后；投入葡萄糖酸锌、甘氨酸，继续搅拌10分钟，完全溶解后；力口 入调味果味剂。开启真空泵，将溶解完全的糖液抽入真空熬糖蒸发器中，真空熬糖蒸发器先 预热90 100"C。(3)开启真空熬糖蒸发器中的冷凝器循环水，开启蒸汽阀门，蒸汽压力控制在 0. 4 0. 6Mpa，升温；真空度控制在30 41kp，真空浓缩糖液的水分，当真空熬糖温度升至 125 128°C时，熬糖结束，糖膏水份控制在3wt%以下。(4)将熬制好液态的糖膏温度控制在105 110°C定量浇注入模型中，通过冷却隧 道；冷却至常温，定型。(5)将冷却定型好的糖片进行分拣，去除外形缺损的糖片。最后，全检、包装、入库。本发明的葡萄糖酸锌糖片药物制剂，采用葡萄糖酸锌为有效成分，与精选配制的 药用辅料通过高温化糖、真空熬糖、调和、拉条、冲压、成型或通过高温化糖、真空熬糖、浇 注、冷却、成型制成，所得产品剂型为半透明硬糖片，其中在本发明中，加入矫味剂甘氨酸， 甘氨酸与葡萄糖酸锌中的锌离子络合，在口腔里缓慢释放锌离子，一方面避免了锌离子的 金属味感，另一方面临床作用持续缓慢释放锌离子以达到延长药效目的，所以口感好，使人 们更乐于服用。经过口腔含化给药，糖片通过口腔含化，使锌离子能够渗入鼻、咽、和鼻窦部 敏感组织里与感冒病毒受体结合，使鼻、咽、鼻窦部粘膜里的锌离子形成了一道屏障，阻止 感冒病毒在细胞间进一步扩散而达到治疗感冒、减轻感冒的症状的目的。本发明的上述制备方法所得葡萄糖酸锌糖片质量可控。本发明所述的制备方法中葡萄糖酸锌糖片质量标准如下、但不限以下所述葡萄糖酸锌糖片标准。葡萄糖酸锌糖片质量标准
本品含葡萄糖酸锌(C12H22O14Zn)应为标示量的93. 0% 107. 0%。性状本品性状为橙色或褐色半透明片，味甜。鉴别(1)取本品1片(约相当于葡萄糖酸锌0.Ig)，加水50ml溶解后，加三氯化 铁试液1滴，应显深黄色。(2)本品的水溶液显锌盐的鉴别反应，照《中国药典2010年版二部(附录III)》检查含量均勻度取本品1片，置250ml锥形瓶中，加水100ml，微热溶解，加 氨-氯化铵缓冲液(PH10. 0)5ml与氟化铵0. 5g，溶解，再加铬黑T指示剂少许，用乙二胺四 醋酸二钠滴定液(0.05mol/L)滴定至溶液自紫红色转变为纯蓝色。每Iml乙二胺四醋酸二 钠滴定液(0. 05mol/L)相当于22. 78mg的C12H22O14Zru应符合规定《中国药典2010年版二 部(附录XE)》。溶出度取本品，照《中国药典2010年版二部(附录XC)第二法》，以水IOOOml为 溶出介质，转速为每分钟75转士5转，依法操作，经30分钟时，取溶液适量，滤过，取续滤液 作为供试品溶液；另取干燥至恒重的葡萄酸锌对照品约50mg，精密称定，加水适量使溶解 并稀释至1000ml，作为对照品溶液。精密量取供试品溶液3ml与对照品溶液5ml，分别置 50ml量瓶中，各加硼酸氯化钾缓冲液(pH9. 0) IOml后，精密加入新配制的锌试液(取锌试剂 0. 13g，加lmol/L氢氧化钠溶液2ml溶解后，加水使成100ml) 3ml，摇勻，用水稀释至刻度，摇 勻，照《中国药典2000年版二部(附录IVA)》分光光度法，在620nm的波长处测定吸光度， 计算每片的溶出量，限度为标示量的75%，应符合规定。其他应符合片剂项下有关的各项规定《中国药典2010年版二部(附录I A)》。含量测定取本品20片，精密称定，然后取其中任意3片(约相当于葡萄糖酸 锌0. 3g)，再精密称定，并加水100ml，微热溶解，加氨-氯化铵缓冲液(ρΗΙΟ. 0) 5ml与氟化 铵0. 5g，再加铬黑T指示剂少许，用乙二胺四醋酸二钠滴定液(0.05mol/L)滴定至溶液自 紫红色转变为纯蓝色。每Iml乙二胺四醋酸二钠滴定液(0. 05mol/L)相当于22. 78mg的
Cl2H220i4Zno本发明的葡萄糖酸锌糖片制剂安全、高效，质量可控、使用方便，该糖片与已有葡 萄糖酸锌感冒药物相比不论是配方、剂型、还是在制备方法中都有显著的独到之处。具体 为1、本发明的葡萄糖酸锌糖片制剂配方中不含扑尔敏，患者服用后无嗜睡性，适合 各种工作环境的人们使用。2、本发明中加入矫味剂甘氨酸，甘氨酸与葡萄糖酸锌中的锌离子络合，在口腔里 缓慢释放锌离子，一方面避免了锌离子的金属味感，另一方面临床作用持续缓慢释放锌离 子以达到延长药效目的；葡萄糖酸锌糖片制剂的剂型为半透明硬糖片，外形美观、口感好、 顺从性强、患者乐意接受，尤其适合于老人和儿童使用。3、本发明葡萄糖酸锌糖片通过口腔含化，使锌离子能够渗入鼻、咽、和鼻窦部敏感 组织而与ICAM-I病毒受体结合，这样鼻、咽、鼻窦部粘膜里的锌离子形成了一道屏障，阻止 感冒病毒在细胞间进一步扩散而达到治疗感冒、减轻感冒的症状的目的。


图1是本发明的葡萄糖 酸锌糖片与利巴韦林含片的临床疗效对照，葡萄糖酸锌糖 片为实施例4的产品，参见实施例8。
具体实施例方式下面结合实施例对本发明做进一步的说明，但不限于此。实施例中原辅料来源说明如下葡萄糖酸锌上海德胜科技集团(安庆)制药有限公司。白糖湖南尔康制药有限公司。纯化水山东司邦得制药有限公司。甘氨酸晋州冀荣氨基酸有限公司，以上原辅料均符合中国药典2010年版二部标 准。麦芽糖浆、葡萄糖浆鲁洲生物科技(山东)有限公司。符合国家标准(GB/ T20883-2007)、 (GB/T 20885-2007)。果味剂北京宝得瑞食品有限公司，符合国家标准(GB2760-2007)。实施例中所涉及的装置和设备均为硬水果糖生产通用设备，市场可购。说明如 下溶解罐200L 山东新华医疗器械有限公司。真空熬糖蒸发器(型号ELGA200)、调和罐(型号EYT150)、保温滚床机(型号 GCH150)、均条机(型号DHJT40)宁波东海机械制造有限公司。冲压机(型号CYJ1000)、浇注成型机(型号JH-880):宁波伊特赛机械制造有限公司。冷却隧道(型号TLQ-WJD450)成都天旺食品工业公司。分拣机(型号FJ150)山东青州恒盛食品机械厂。
包装机(型号JH-880)温岭市金鸿食品机械有限公司。实施例1、葡萄糖酸锌糖片的制备1、原辅材料投料量配比葡萄糖酸锌白糖麦芽糖浆甘氨酸果味剂纯化水= 93.24 1460 2910 (折固形物)30 30 438(质量比 W/W)2、制备方法，步骤如下(1)按处方量称取葡萄糖酸锌1. 865kg、甘氨酸0. 6kg、白糖29. 2kg、麦芽糖浆 58. 2kg (折固形物)、纯化水8. 76kg以及调味用的果味剂0. 6kg备用。(2)在溶解罐中加入已称取白糖、麦芽糖浆与纯化水，开启搅拌，加热升温至80 90°C，使其完全溶解后；投入备用的葡萄糖酸锌、甘氨酸，继续搅拌10分钟，完全溶解后。开 启真空泵，将溶解完全的糖液抽入真空熬糖蒸发器中(已先预热90 100°C )。(3)开启真空熬糖蒸发器中的冷凝器循环水，开启蒸汽阀门，蒸汽压力控制在 0. 4 0. 6Mpa，升温；真空度控制在30 41kp，真空浓缩糖液的水分，当真空熬糖温度升至 125 128°C时，熬糖结束，糖膏水份控制在3% (W/W)以下。(4)将熬制好的糖膏放入调和罐中，保温100 105°C，加入调味果味剂，揉和均勻。(5)将揉和均勻的糖膏温度控制在70 80°C，送入保温滚床机中滚成条状，然后 进入均条机中拉制成均勻合适的糖条并进入冲压机中，调节冲压机的压力及片重为4. 5g/ 片(含葡萄糖酸锌93. 24mg/片)；冲压成型。(6)将冲压成型好的糖片冷却常温后，进入分拣机中，去除外形缺损的糖片。最后，进行全检、包装、入库。产品批号20100301。实施例2、葡萄糖酸锌糖片的制备
1、原辅材料投料量配比葡萄糖酸锌白糖麦芽糖浆甘氨酸果味剂纯化水= 93.24 1880 3750 (折固形物)39 39 565(质量比 W/W)2、制备方法，步骤如下1)按处方量称取葡萄糖酸锌1. 865kg、甘氨酸0. 78kg、白糖37. 6kg、麦芽糖浆 75kg(折固形物)、纯化水11. 3kg以及调味用的果味剂0. 78kg备用。2)在溶解罐中加入已称取白糖、麦芽糖浆与纯化水，开启搅拌，加热升温至80 90°C，使其完全溶解后；投入备用的葡萄糖酸锌、甘氨酸，继续搅拌10分钟，完全溶解后；力口 入调味果味剂。开启真空泵，将溶解完全的糖液抽入真空熬糖蒸发器中(已先预热90 IOO0C )。3)开启真空熬糖蒸发器中的冷凝器循环水，开启蒸汽阀门，蒸汽压力控制在 0. 4 0. 6Mpa，升温；真空度控制在30 41kp，真空浓缩糖液的水分，当真空熬糖温度升至 125 128°C时，熬糖结束，糖膏水份控制在3% (W/W)以下。4)将熬制好液态的糖膏温度控制在105 110°C定量浇注入模型中，片重为5. Sg/ 片(含葡萄糖酸锌93. 24mg/片)，通过冷却隧道；冷却常温定型。5)将冷却定型好的糖片进入分拣机中，去除外形缺损的糖片。最后，进行全检、包装、入库。产品批号20100302。实施例3、葡萄糖酸锌糖片的制备1、原辅材料投料量配比葡萄糖酸锌白糖葡萄糖浆甘氨酸果味剂纯化水= 93.24 1670 3330 (折固形物)35 35 502(质量比 W/W)2、制备方法，步骤如下(1)按处方量称取葡萄糖酸锌1. 865kg、甘氨酸0. 7kg、白糖33. 4kg、葡萄糖浆 66. 6kg (折固形物)、纯化水IOkg以及调味用的果味剂0. 7kg备用。(2) (4)的操作与实施例1的相应步骤(2) (4)相同。(5)将揉和均勻的糖膏温度控制在70 80°C，送入保温滚床机中滚成条状，然后 进入均条机中拉制成均勻合适的糖条并进入冲压机中，调节冲压机的压力及片重为5. 2g/ 片(含葡萄糖酸锌93. 24mg/片)；冲压成型。(6)将冲压成型好的糖片冷却常温后，进入分拣机中，去除外形缺损的糖片。最后，进行全检、包装、入库。产品批号20100303。实施例4、葡萄糖酸锌糖片的制备1、原辅材料投料量配比
葡萄糖酸锌白糖葡萄糖浆甘氨酸果味剂纯化水= 93.24 1565 3120 (折固形物)33 33 470(质量比 W/W)。2、制备方法，步骤如下
(1)按处方量称取葡萄糖酸锌1. 865kg、甘氨酸0. 66kg、白糖31. 3kg、葡萄糖浆 62. 4kg(折固形物)、纯化水9. 4kg以及调味用的果味剂0. 66kg备用。(2) (3)的操作与实施例2的相应步骤(2) (3)相同。(4)将熬制好液态的糖膏温度控制在105 110°C定量浇注入模型中，片重为 4. Sg/片(含葡萄糖酸锌93. 24mg/片)，通过冷却隧道；冷却至常温定型。(5)将冷却定型好的糖片进入分拣机中，去除外形缺损的糖片。最后，进行全检、包装、入库。产品批号20100304。实施例5、葡萄糖酸锌糖片口腔黏膜刺激性试验1、试验材料(1)药物葡萄糖酸锌糖片，实施例1制备的葡萄糖酸锌糖片(批号20100301)，每 片重量4. 5g(含葡萄糖酸锌93. 24mg/片)；置于研钵中研成细颗粒；待用。赋形剂(空白糖片)用实施例1的辅料，按实施例1的制备方法，不加葡萄糖酸 锌，制得的半透明空白糖片，置于研钵中研成细颗粒，待用。(2)动物金黄地鼠，等级为普通级，由山东大学实验动物中心提供，24只雄性，体 重 120g士20g。2、口腔黏膜刺激性试验方法分组取禁食12h金黄地鼠24只，按体重随机分成葡萄糖酸锌糖片完整黏膜组，葡 萄糖酸锌糖片破损黏膜组，赋形剂(空白糖片)完整黏膜组，赋形剂(空白糖片)破损黏膜 组，每组6只。自身左右侧黏膜对照，左侧给药，右侧作为空白对照。给药前24h无菌大头 针划破黏膜组金黄地鼠左右两侧口颊黏膜。给药将金黄地鼠取仰卧位固定，葡萄糖酸锌糖片组取准确称量葡萄糖酸锌糖片 16mg放入其口腔左侧颊囊内，赋形剂(空白糖片)组取赋形剂16mg放入其口腔左侧颊囊 内。每日给药3次，连续3d，葡萄糖酸锌糖片对金黄地鼠口腔黏膜的刺激性，观察评价和组 织学评价。光学镜下观察组织形态学改变按表1进行评分；观察并记录与药物接触的粘膜有无红斑、糜烂和水肿等按表2进行评分；表1. 口腔组织反应显微镜评分标准
权利要求
一种葡萄糖酸锌糖片制剂，其特征在于由以下原料按质量份制成A葡萄糖酸锌93.24 160份；B药用辅料白糖1460 2500份、麦芽糖浆或葡萄糖浆2910 5000(折固形物)份、甘氨酸30 52份、纯化水438 750份、果味剂30 52份。
2.如权利要求1所述的葡萄糖酸锌糖片制剂，其特征在于由以下原料按质量份制成A 葡萄糖酸锌93. 24-120份;B 药用辅料白糖1460-1880份、麦芽糖浆或葡萄糖浆2910-3750 (折固形物)份、甘氨 酸3039份、纯化水438-565份、果味剂30-39份。
3.权利要求1或2所述的葡萄糖酸锌糖片制剂的制备方法，步骤如下(1)称取葡萄糖酸锌、甘氨酸、白糖、麦芽糖浆或葡萄糖浆以及果味剂备用；(2)在溶解罐中加入白糖、麦芽糖浆与纯化水，开启搅拌，加热升温至80 90°C，使其 完全溶解后；投入葡萄糖酸锌、甘氨酸，继续搅拌10分钟，完全溶解后；开启真空泵，将溶解 完全的糖液抽入已先预热90 100°C的真空熬糖蒸发器中；(3)开启真空熬糖蒸发器中的冷凝器循环水，开启蒸汽阀门，蒸汽压力控制在0.4 0. 6Mpa，升温；真空度控制在30 41kp，真空浓缩糖液的水分，当真空熬糖温度升至125 128°C时，熬糖结束，糖膏水份控制在3% (W/W)以下；(4)将熬制好的糖膏放入调和罐中，保温100 105°C，加入调味果味剂，揉和均勻；(5)将揉和均勻的糖膏温度控制在70 80°C，送入保温滚床机中滚成条状，然后进入 均条机中拉制成均勻合适的糖条并进入冲压机中，调节冲压机的压力及片重；冲压成型；(6)将冲压成型好的糖片冷却常温后，进行分拣。
4.权利要求1或2所述的葡萄糖酸锌糖片制剂的制备方法，步骤如下1)按称取葡萄糖酸锌、甘氨酸、白糖、麦芽糖浆或葡萄糖浆以及果味剂备用。2)在溶解罐中加入白糖、麦芽糖浆与纯化水，开启搅拌，加热升温至80 90°C，使其完 全溶解后；投入葡萄糖酸锌、甘氨酸，继续搅拌10分钟，完全溶解后；加入调味果味剂。开启 真空泵，将溶解完全的糖液抽入已先预热90 100°C的真空熬糖蒸发器中；3)开启真空熬糖蒸发器中的冷凝器循环水，开启蒸汽阀门，蒸汽压力控制在0.4 0. 6Mpa，升温；真空度控制在30 41kp，真空浓缩糖液的水分，当真空熬糖温度升至125 128°C时，熬糖结束，糖膏水份控制在3% (W/W)以下；4)将熬制好液态的糖膏温度控制在105 110°C定量浇注入模型中，通过冷却隧道；7令 却常温定型；5)将冷却定型好的糖片进行分拣。
全文摘要
本发明涉及一种葡萄糖酸锌糖片制剂及其制备方法。该糖片组分按质量配比为葡萄糖酸锌93.24-160份；药用辅料白糖1460-2500份、麦芽糖浆或葡萄糖浆2910-5000份、甘氨酸30-52份、纯化水438-750份、果味剂30-52份。通过高温化糖、真空熬糖等步骤制成，其剂型为半透明硬糖片，经过口腔含化给药，糖片通过口腔含化，使锌离子能够渗入鼻、咽、和鼻窦部敏感组织里与感冒病毒受体结合，阻止感冒病毒在细胞间进一步扩散而达到治疗感冒、减轻感冒的症状的目的。
文档编号A61K9/20GK101961321SQ20101028520
公开日2011年2月2日 申请日期2010年9月17日 优先权日2010年9月17日
发明者乔敏, 滕学厚 申请人:山东居仁生物医药技术研究所