专利名称：中药莽草酸粉针剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种中药的粉针剂，特别涉及中药莽草酸的粉针剂及其制备方法。
背景技术：
莽草酸(Shikmicacid，SA-I,)，为中草药木兰科八角属多种植物果实中含有的药 效成分，其来源由八角科多蕊红茴香Illicium henrvivar. multistamineum的果实及角属 其它植物的成熟果实经甲醇等溶剂提取，精制而成。其分子式为C7HltlO5，分子量为174. 15。 近年来，对血栓形成机制的研究及抗血栓药物的开发深受各国医药界的关注，并已有部分 有效化合物处于临床和临床前研究阶段。异亚丙基莽草酸(3，4-oxo-isopropylidene-shikimicacid, ISA)是从中药木兰 科植物八角茴香(Fructus Anisi stellati)中提取的有效成分莽草酸的活性衍生物之一， 中文名3，4-0-异亚丙基莽草酸，分子式及分子量C10H1405，214，化学名3，4_0_异亚丙 基莽草酸英文化学名3，4-oxo-isopropylidene-shikimic acid。异亚丙基莽草酸用于治 疗脑血栓、脑梗塞及抗血栓。异亚丙基莽草酸主要用于血栓性疾病的治疗，在血栓性疾病的治疗中，采用非血 管给药存在着吸收等过程，使得进入血液的药物浓度降低，加之异亚丙基莽草酸不稳定，故 在制备口服制剂时，还存在着在胃中易分解的问题。由于异亚丙基莽草酸不稳定的特点，制 备注射制剂存在更大的困难。
发明内容
本发明一个目的在于公开一种具有高稳定性的3，4-0_异亚丙基莽草酸的粉针 剂。本发明另一个目的在于公开一种具有高稳定性的3，4-0_异亚丙基莽草酸的粉针 剂的制备方法。本发明第一个目的是通过如下技术方案实现的一种3，4-0-异亚丙基莽草酸的粉针剂，由如下重量比的原料及注射用水制成3，4-0_异亚丙基莽草酸10重量份氢氧化钠2-5重量份磷酸二氢钠7-10重量份磷酸氢二钠3-6重量份注射用水100-1000重量份。所述3，4-0_异亚丙基莽草酸的粉针剂由如下优选重量比的原料制成3，4-0-异亚丙基莽草酸10重量份氢氧化钠2. 37重量份磷酸二氢钠8. 44重量份磷酸氢二钠4. 6重量份注射用水300-900重量份。
本发明所述的3，4-0-异亚丙基莽草酸的粉针剂，是由如下方法制备的取3，4-0-异亚丙基莽草酸10重量份，加注射用水溶解，按组方量加入氢氧化钠、 磷酸二氢钠、磷酸氢二钠，110-140°C压力条件为0. 2-1. 4kg/cm2灭菌20-50分钟，微孔滤膜 过滤后超滤，超滤液冷冻干燥。所述灭菌条件优选121°C热压(0. 7kg/cm2)，30分钟；所述冷冻干燥的方法为在冷冻干燥箱中，冻至_35°C以下，保温3小时；开启真空 泵，进入升华阶段，升华的最高温度控制在_14°C以下；待冰晶完全消失后，转入干燥阶段， 最高温度不超过35°C。其中干燥温度最佳为30°C。本发明第二个目的是通过如下技术方案实现的一种具有高稳定性的3，4-0-异亚丙基莽草酸的粉针剂的制备方法，该方法包括 如下步骤取3，4-0-异亚丙基莽草酸10重量份，加注射用水100-1000重量份溶解，调节pH 值5以上，在温度条件为110-140°C、压力条件为0. 2-1. 4kg/cm2灭菌20-50分钟，微孔滤 膜过滤后超滤，超滤液冷冻干燥。所述pH值优选5-8 ；pH值最优选7 ；所述灭菌条件优选121°C热压(0. 7kg/cm2)，30分钟；所述冷冻干燥的方法为在冷冻干燥箱中，冻至_35°C以下，保温3小时；开启真空 泵，进入升华阶段，升华的最高温度控制在_14°C以下；待冰晶完全消失后，转入干燥阶段， 最高温度不超过35°C。其中干燥温度最佳为30°C。调节pH值可以采用常规的加入碱进行调节，如加入氢氧化钠2-5重量份，也可以 采用加入碱与缓冲盐；其中缓冲盐选自氢氧化钠-磷酸二氢钠；磷酸氢二钠-磷酸二氢 钠；三羟甲基氨基甲烷缓冲液；巴比妥缓冲液、巴比妥_氯化钠缓冲液、氨_氯化铵缓冲液、 硼砂_氯化钙缓冲液、磷酸二氢钾_氢氧化钠、磷酸氢二钠_磷酸二氢钾、磷酸二氢钾_磷 酸氢二钾。优选磷酸氢二钠-磷酸二氢钠(PH7)作为缓冲剂。其中缓冲盐用量可以通过 渗透压原理计算得出，例如使用FM28型全自动冰点渗透压计(上海医科大学仪器厂)，精 称IOOmg抗栓素，加入Imol · ml-lNaOH 590 μ 1调节pH值为7，加入不同体积的pH值7的 0. 2mol · L的磷酸氢二钠-磷酸二氢钠缓冲液，以水定容至IOml ；按照中国药典2005年二 部附录IXG，采用渗透压摩尔浓度测定法，分别测定不同浓度缓冲液的抗栓素溶液的渗透 压；以缓冲液加入量对渗透压作图，拟合方程为:y = 39. 13x+99. 481，|r| = 0. 9991，经测 定，0. 9%氯化钠注射液的渗透压为280mmol · L_l，计算调节等渗需要加入的缓冲盐体积为 4. 61ml。所述3，4-0_异亚丙基莽草酸的合成可以根据专利号ZL02130773. 3发明名称为 一种ISA的制备方法及新用途所记载的方法制备。本发明中所述抗栓素即为3，4-0_异亚
丙基莽草酸。实验研究表明3，4-0-异亚丙基莽草酸在水溶液中不稳定，莽草酸衍生物在制备 粉针剂的过程中，一直以来困扰的问题是解决活性成分的稳定性问题。本发明技术方案1 通过特定比例的原料，控制了 3，4-0_异亚丙基莽草酸溶液Ph值在5以上，同本发明第二 个技术方案都有效解决了 3，4-0_异亚丙基莽草酸制备成粉针剂的稳定性问题。同时意想 不到的发现不使用任何注射剂骨架材料，3，4-0-异亚丙基莽草酸仍然符合粉针剂的制剂要求，从而更节约了生产成本，也避免因骨架材料的使用所可能导致的安全性问题。下述实施例均能实现上述实验例所述的效果。实验例1不同pH值条件下3，4-0-异亚丙基莽草酸溶液稳定性实验(一 )实验方法1、原理在药物稳定性试验中，不仅要考虑H+或0H_的专属酸碱催化，还要考虑缓 冲液组成，即一般酸碱催化对药物水解速率的影响。这两种催化类型结合可以将表观水解 速率K。bs描述如下
权利要求
一种中药莽草酸的粉针剂，其特征在于由如下重量比的原料制成3，4 O 异亚丙基莽草酸10重量份、氢氧化钠2 5重量份、磷酸二氢钠7 10重量份、磷酸氢二钠3 6重量份注射用水100 1000重量份。
2.如权利要求1所述的粉针剂，其特征在于由如下重量比的原料制成'3，4-0-异亚丙基莽草酸10重量份氢氧化钠2. 37重量份磷酸二氢钠8. 44重量份磷酸氢二钠4. 6重量份注射用水300-900重量份。
3.如权利要求1或2所述的粉针剂的制备方法，其特征在于该方法为取3，4-0-异亚丙基莽草酸10重量份，加注射用水溶解，按组方量加入氢氧化钠、磷酸 二氢钠、磷酸氢二钠，110-140°C压力条件为0. 2-1. 4kg/cm2灭菌20-50分钟，微孔滤膜过滤 后超滤，超滤液冷冻干燥。
4.如权利要求3所述的粉针剂的制备方法，其特征在于该制备方法中灭菌条件为 121 "C、压力为0. 7kg/cm2，灭菌30分钟。
5.如权利要求3所述的粉针剂的制备方法，其特征在于该方法中冷冻干燥的方法为 在冷冻干燥箱中，冻至-35X以下，保温3小时；开启真空泵，进入升华阶段，升华的最高温 度控制在_14°C以下；待冰晶完全消失后，转入干燥阶段，最高温度不超过35°C。
6.如权利要求5所述的粉针剂的制备方法，其特征在于干燥温度为30°C。
7.3，4-0-异亚丙基莽草酸的粉针剂的制备方法，该方法包括如下步骤取3，4-0-异亚丙基莽草酸10重量份，加注射用水100-1000重量份溶解，调节pH值5 以上，在温度条件为110-140°C、压力条件为0. 2-1. 4kg/cm2灭菌20-50分钟，微孔滤膜过 滤后超滤，超滤液冷冻干燥。
8.如权利要求7所述的3，4-0-异亚丙基莽草酸的粉针剂的制备方法，其中调节pH值 为 5-8。
9.如权利要求8所述的粉针剂的制备方法，其中调节pH值为7。
10.如权利要求7所述的粉针剂的制备方法，其特征在于该制备方法中灭菌条件为 121 "C、压力为0. 7kg/cm2，灭菌30分钟。
全文摘要
本发明公开了一种中药莽草酸的粉针剂，由如下方法制备3，4-O-异亚丙基莽草酸10重量份，加注射用水溶解，加入氢氧化钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠，110-140℃压力条件为0.2-1.4kg/cm2灭菌20-50分钟，微孔滤膜过滤后超滤，超滤液冷冻干燥制的；本发明解决了3，4-O-异亚丙基莽草酸制备成粉针剂的稳定性问题，更节约了生产成本，也避免因骨架材料的使用所可能导致的安全性问题。
文档编号A61P7/02GK101940552SQ20101029237
公开日2011年1月12日 申请日期2008年9月16日 优先权日2008年9月16日
发明者倪健, 孙建宁, 郭亚建 申请人:倪健