专利名称：一种注射用硫辛酸组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种硫辛酸组合物，进一步的是一种注射用硫辛酸组合物，含有硫辛 酸、增溶剂、抗氧化剂，属于医药领域。
背景技术：
硫辛酸是从猪肝中分离出来的天然产物，研究发现其具有优异的抗氧化作用，被 誉为万能抗氧化剂。近年来多项研究发现硫辛酸对活性氧化自由基相关的多种疾病如糖尿 病、重金属中毒、放射性损伤、退行性神经病变等具有预防和治疗效果。糖尿病是一种综合 性的代谢紊乱，糖尿病外周神经性病变是最常见的慢性糖尿病并发症，严重影响病人生活 质量。实验证实，补充硫辛酸可以增加神经内膜血流量，增加谷胱甘肽浓度和改善神经末梢 的神经传导速度，从而有效改善糖尿病外周神经性病变病症。最早的上市药物硫辛酸源于德国，近年国内也批准了多种仿制的硫辛酸注射剂上 市，其处方组成为硫辛酸+氨丁三醇+亚硫酸钠或者是硫辛酸+乙二胺+苯甲醇，然而，上述 处方并不能有效地解决硫辛酸注射液的稳定性问题，长期存放会出现有关物质超标问题， 影响药效和药物安全性。针对这一问题，目前国内外已经有若干技术方案试图进行改进。如1992年的德国 专利申请EP0318891公开了一种硫辛酸注射液，将硫辛酸与氨丁三醇和精氨酸混合，该注 射液存在较大的缺陷，一方面精氨酸用量大(单位药物中需要30%的精氨酸，以摩尔量计 算)，单位摩尔量的注射液硫辛酸含量较低，导致临床使用时需要增大注射液用量；另一方 面该处方增加硫辛酸稳定性的效果并不令人满意。中国专利申请CN200510025601公开了 一种硫辛酸冻干粉针，采用的方案是将市面上已有的注射液改剂型，冻干粉针剂的制备工 艺与注射液相比要复杂，而且增加了制备成本。因此现有技术中依旧需要一种稳定的硫辛酸注射液。
发明内容
申请人:经长期研究发现，硫辛酸与甲硫氨酸的混合物组成的注射液，可以有效地 提高硫辛酸的稳定性，取得了意想不到的效果。并且进一步的研究发现在该基础上向其中 加入精氨酸，能够具有更优异的效果。基于上述发现，申请人完成了本发明。本发明提供了 一种注射用硫辛酸组合物，包含硫辛酸、增溶剂、抗氧化剂。其 中，三者的质量比为1 0.1-5 0.01-1;优选1 0.1-2 0. 03-0. 6 ；更优选 1 0. 5-1. 5 0. 06-0. 4。本发明中，硫辛酸，化学名为l，2-Dithiolane-3_Pentanoic acid，应用于本发明 的硫辛酸可以是R-硫辛酸，也可以是其光学异构体S-硫辛酸，或者是普通的消旋硫辛酸， 本发明并不限制所用硫辛酸的类型。本发明中，抗氧化剂的作用是防止硫辛酸的氧化分解，尽管增加抗氧化剂的用量 可以更好的防止硫辛酸被氧化，但是过多的抗氧化剂将会增加本发明组合物的安全风险。在本发明组合物中，所述的抗氧化剂包含甲硫氨酸；申请人在研究中发现，将甲硫氨酸作为 抗氧化剂时，向其中加入精氨酸具有更好的稳定效果，二者混合使用具有明显的协同效果。 因此本发明中抗氧化剂还可以包含甲硫氨酸和精氨酸的混合物。优选的，本发明使用甲硫 氨酸和精氨酸的混合物作为抗氧化剂。当本发明组合物使用甲硫氨酸和精氨酸的混合物作 为抗氧化剂时，二者的质量比例可以是1 0.01-1。需要指出的是，本领域技术人员公知，多数氨基酸，包括甲硫氨酸、精氨酸，均存在 其光学异构体，然而光学异构体对于具体的增溶、稳定等物理效应并无影响，因此本发明中 所述的甲硫氨酸可以是L-甲硫氨酸、D-甲硫氨酸或者是两种甲硫氨酸的混合物；所述的精 氨酸可以是D-精氨酸、L-精氨酸或者两种精氨酸的混合物。 本发明组合物中，增溶剂提高硫辛酸的水溶性，并调节组合物的PH环境，从而使 硫辛酸更稳定。本发明中，适合的PH范围是7-10，所用的增溶剂可以是氢氧化钠或氨丁三 醇，优选的使用氨丁三醇。进一步的，本发明还提供了所述组合物的制备方法，包括如下步骤1.将硫辛酸、增溶剂、抗氧化剂加入到适量的注射用水或者含有药物辅料的水溶 液中，混合均勻，可以通过调节增溶剂的用量是本发明组合物溶液达到合适的PH值。2.将步骤1的溶液通过合适的滤膜进行滤过，封装后灭菌。在步骤1中，为了防止制备过程中硫辛酸被氧化，通常在氮气保护和避光的条件 下进行。在本发明制备步骤1中，可以使用水溶解增溶剂和抗氧化剂，但是优选的使用包 含亲水溶剂的水溶液，例如含有多元醇的水溶液，更优选的使用聚乙二醇水溶液。在本发明步骤1中，所述的含有药物辅料的水溶液是指出于制剂的需要，本领域 技术人员可以将适当的药用辅料溶解于水中得到的溶液。对于本领域技术人员而言，通过 使用不同的辅料从而制备不同的药物制剂是容易得知的，在理解本发明实质的基础上，可 以通过不同的实验获知适用于本发明组合物的辅料，这是显而易见的改进，依旧属于本发 明的范围。在本发明制备步骤2中，对组合物溶液进行滤过可以使用本领域常用的滤过方 法，例如使用0. 45um或者0. 22um规格的滤膜进行滤过。灭菌方法可以采用常见的溶液灭 菌方法，例如在100-130°C加热5-50min。最后，本发明提供了上述组合物在制备药品、化妆品、食品中的用途，使用相关领 域常用的制备方法即可将本发明组合物制备成药品、化妆品、食品，对于本领域技术人员而 言，这是显而易见的。上述本发明组合物制备的药品，可以是本领域常见的注射用剂型，例如可以是在 灭菌以后封装成注射液；可以是向组合物溶液中加入适量的支持剂如甘露醇、乳糖等然后 冷冻干燥制备成冻干粉针.对于本领域技术人员，这些注射剂型都是显而易见的.
具体实施例方式下述实施方法仅用于说明本发明的实施方式，并不限制本发明组合物仅用下述方 案实现。本领域技术人员在本发明实质的基础上根据现有技术可以对下述实施方式进行改 进和变更，依旧属于本发明的保护范围。
在下述实施例中，所用的硫辛酸均为消旋的α _硫辛酸，申请人在这里指出，将其 替换为R或者S硫辛酸同样适用。实施例1硫辛酸3g氨丁三醇3g
甲硫氨酸 0. 07g在氮气和避光的条件下，取上述量的氨丁三醇加入适量水中溶解后依次加入硫辛 酸、甲硫氨酸，混合搅拌均勻后加注射用水至100ml，并经过0. 22um微孔滤膜过滤后封装成 20 瓶，在 121°C灭菌 20min。实施例2硫辛酸5g氨丁三醇7g氢氧化钠0. 2g甲硫氨酸0. 15g精氨酸0. 15g在氮气和避光的条件下，取上述量的氨丁三醇加入适量水中溶解后依次加入硫辛 酸、甲硫氨酸、精氨酸、氢氧化钠，混合搅拌均勻后加注射用水至200ml，并经过0. 22um微孔 滤膜过滤后封装成20瓶，在121°C灭菌20min。实施例3硫辛酸3g氨丁三醇3g甲硫氨酸0. Ig精氨酸0. 05g在氮气和避光的条件下，取上述量的氨丁三醇加入适量水中溶解后依次加入硫辛 酸、甲硫氨酸、精氨酸，混合搅拌均勻后加注射用水至100ml，并经过0. 22um微孔滤膜过滤 后封装成20瓶，在121°C灭菌20min。实施例4硫辛酸5g氨丁三醇 4g甲硫氨酸 0. 15g精氨酸0. Ig甘露醇Ig在氮气和避光的条件下，取上述量的氨丁三醇加入适量水中溶解后依次加入硫辛 酸、甲硫氨酸、精氨酸、甘露醇，混合搅拌均勻后加注射用水至200ml，并经过0.22um微孔滤 膜过滤后装成40瓶，经冷冻干燥机冻干、箱内压胶塞，出箱锁铝盖即得冻干粉针。实施例5R-硫辛酸 3g氨丁三醇 5g甲硫氨酸 0. Ig
在氮气和避光的条件下，取上述量的氨丁三醇加入适量水中溶解后依次加入 R-硫辛酸、甲硫氨酸，混合搅拌均勻后加注射用水至100ml，并经过0. 22um微孔滤膜过滤后 封装成20瓶，在121°C灭菌20min。实施例6S-硫辛酸 3g氨丁三醇 2g氢氧化钠 0. 02g甲硫氨酸 0. Ig精氨酸0. Ig在氮气和避光的条件下，取上述量的氨丁三醇、氢氧化钠加入适量水中溶解后依 次加入S-硫辛酸、甲硫氨酸、精氨酸，混合搅拌均勻后加注射用水至100ml，并经过0. 22um 微孔滤膜过滤后封装成20瓶，在121°C灭菌20min。对比实施例1硫辛酸 3g氨丁三醇 3g精氨酸0. Ig在氮气和避光的条件下，取上述量的氨丁三醇加入适量水中溶解后依次加入硫辛 酸、精氨酸，混合搅拌均勻后加注射用水至100ml，并经过0. 22um微孔滤膜过滤后封装成20 瓶，在121°C灭菌20min。对比实施例2硫辛酸 3g氨丁三醇 3g亚硫酸钠 0. Ig在氮气和避光的条件下，取上述量的氨丁三醇加入适量水中溶解后依次加入硫辛 酸、亚硫酸钠，混合搅拌均勻后加注射用水至100ml，并经过0. 22um微孔滤膜过滤后封装成 20 瓶，在 121°C灭菌 20min。稳定性试验分别取实施例1、3和对比实施例1、2的注射液，在60°C下放置10天，然后采用 HPLC方法测定其硫辛酸含量和有关物质含量，所得结果如下表表1 不同抗氧化剂效果比较
权利要求
一种注射用硫辛酸组合物，含有硫辛酸、增溶剂、抗氧化剂，所述抗氧化剂包含甲硫氨酸。
2.根据权利要求1的硫辛酸组合物，所述硫辛酸是R-硫辛酸。
3.根据权利要求1的硫辛酸组合物，所述硫辛酸是S-硫辛酸。
4.根据权利要求1的硫辛酸组合物，所述甲硫氨酸是L-甲硫氨酸。
5.根据权利要求1的硫辛酸组合物，所述甲硫氨酸是D-甲硫氨酸。
6.根据权利要求1的硫辛酸组合物，抗氧化剂中还含有精氨酸。
7.根据权利要求6的硫辛酸组合物，所述精氨酸是D-精氨酸。
8.根据权利要求6的硫辛酸组合物，所述精氨酸是L-精氨酸。
9.根据权利要求1的硫辛酸组合物，所述增溶剂选自氢氧化钠或者氨丁三醇。
10.根据权利要求9的硫辛酸组合物，所述的增溶剂是氨丁三醇。
11.根据权利要求9的硫辛酸组合物，其pH值为7-10。
12.以上任一权利要求所述的组合物，其中硫辛酸、增溶剂、抗氧化剂的质量比为 1 0. 1-5 0. 01-1。
13.根据权利要求12的组合物，其中硫辛酸、增溶剂、抗氧化剂的质量比为 1 0. 1-2 0. 030. 6。
14.根据权利要求12的组合物，其中硫辛酸、增溶剂、抗氧化剂的质量比为 1 0. 5-1. 5 0. 06-0. 4。
15.上述任一权利要求所述的组合物的制备方法，包括下述步骤 将硫辛酸、增溶剂、抗氧化剂混合溶解于水中，搅拌均勻后，滤过。
全文摘要
本发明公开了一种硫辛酸组合物，是一种注射剂，含有硫辛酸、增溶剂、抗氧化剂。本发明公开的硫辛酸组合物通过使用甲硫氨酸作为抗氧化剂获得了良好的稳定性。
文档编号A61K31/385GK101961312SQ201010293789
公开日2011年2月2日 申请日期2010年9月28日 优先权日2010年9月28日
发明者王雷波, 郝守祝 申请人:北京世纪博康医药科技有限公司