专利名称：利可瑞特化合物结晶形态、其制备方法及用途的制作方法
技术领域：
本发明属于药物化学领域。具体地，本发明涉及自身免疫调节药物6-(4-氯苯基)-2，2- 二甲基-7-苯基-2，3- 二氢基-吡咯哩嗪-5-乙酸硝酸丁酯的新结晶形态、其制备方法及其医药用途。
背景技术：
在目前的市场上风湿关节炎(rheumatoid arthritis,RA)是一种致残性较强的系统性自身免疫性疾病，如不积极有效的治疗，一般在1至2年内将发生关节侵蚀性病变。目前，RA治疗为两大类药物，非留体类抗炎镇痛药(NSAIDs)和改变病程抗风湿药(DMARDs)。 NSAIDs主要作用是减轻RA患者的关节疼痛、肿胀及改善关节功能，但其对胃肠道的严重不良反应限制了它的使用。为克服上述缺陷，天津药物研究研发了 6-(4-氯苯基)-2，2_ 二甲基-7-苯基-2，3- 二氢基-吡咯哩嗪-5-乙酸硝酸丁酯，它具有较强解热、镇痛、抗关节炎活性，且释放一氧化氮保护胃肠道粘膜。不仅降低或消除了非留体抗炎药(NSAIDs)不良反应，而且具有心肌保护作用，可修复心肌再灌注损伤。6-(4-氯苯基)-2，2- 二甲基-7-苯基-2，3- 二氢基-吡咯哩嗪-5-乙酸硝酸丁酯的药理学研究试验结果表明，在4个抗炎模型中，具有显著抗炎活性(ED300. 008mmol/kg)。在小鼠口服该品5000mg/kg、比格狗口服该品1000mg/kg急毒试验中，未见毒性反应。大鼠连续口服30天该品500mg/kg，比格狗连续口服20天该品100mg/kg，未见与药物相关的毒性反应。给予该品120mg/kg致畸敏感期试验，未发现胚胎发育毒性。在体内环境中，该品给药1小时后血清、胃粘膜NO量显著增加，3 小时后NO量继续增加。通过药理、药代动力学以及急性和长期毒性等初步试验研究，证明该化合物具有药物活性。6-(4-氯苯基)-2，2- 二甲基-7-苯基-2，3_ 二氢基-吡咯哩嗪_5_乙酸硝酸丁酯是一种已知化合物，英文名Licopyrinobuter，通用名暂定利可瑞特(简称ML-4000)，化学结构式为
权利要求
1.一种6-(4-氯苯基)-2，2_ 二甲基-7-苯基-2，3-二氢基-吡咯哩嗪-5-乙酸硝酸丁酯结晶形态，其特征在于，所述结晶形态使用Cu-Ka辐射、以度2 θ表示的X射线粉末衍射图谱在以下位置具有特征峰11. 76,13. 16,16. 70,18. 70,19. 76,20. 64,20. 94,21. 36、 22. 58。
2.如权利要求1所述的6-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3- 二氢基-吡咯哩嗪-5-乙酸硝酸丁酯结晶形态，其特征在于，所述X射线粉末衍射图谱还在以下位置具有特征峰5. 84,8. 28,23. 48,24. 54,25. 64 和 30. 74。
3.如权利要求1或2所述的6-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3- 二氢基-吡咯哩嗪-5-乙酸硝酸丁酯结晶形态，其特征在于，所述结晶形态其使用Cu-Ka辐射、以度2 θ 表示的X射线粉末衍射图谱如
图1-1所示。
4.一种6-(4-氯苯基)-2，2- 二甲基-7-苯基-2，3- 二氢基-吡咯哩嗪-5-乙酸硝酸丁酯结晶形态，其特征在于，所述结晶形态使用Cu-Ka辐射、以度2 θ表示的X射线粉末衍射图谱在以下位置具有特征峰:11. 70,18. 66,19. 72,20. 60,21. 23,22. 54。
5.如权利要求4所述的6-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3- 二氢基-吡咯哩嗪-5-乙酸硝酸丁酯结晶形态，其特征在于，所述X射线粉末衍射图谱还在以下位置具有特征峰5. 80,8. 24,9. 22,13. 12,16. 28,16. 66,18. 32,20. 90,23. 44,24. 52,25. 62,25. 98、 26. 60 和 30. 70。
6.如权利要求4或5所述的6-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3- 二氢基-吡咯哩嗪-5-乙酸硝酸丁酯结晶形态，其特征在于，所述结晶形态其使用Cu-Ka辐射、以度2 θ 表示的X射线粉末衍射图谱如图4-1所示。
7.如权利要求1-6任一项所述的6-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3- 二氢基-吡咯哩嗪-5-乙酸硝酸丁酯结晶形态，其特征在于，所述结晶形态的红外吸收光谱在以下位置具有特征性谱带；3432、2957、1727、1620、1280、1255、1098和lO^cnT1 ；优选地，其 DSC吸热转变在100-110°C。
8.一种制备权利要求1-3任一项所述6-(4-氯苯基)-2，2- 二甲基-7-苯基-2，3- 二氢基-吡咯哩嗪-5-乙酸硝酸丁酯结晶形态的方法，其特征在于将6-(4-氯苯基)-2，2_二甲基-7-苯基-2，3- 二氢基-吡咯哩嗪-5-乙酸硝酸丁酯原料加入到结晶化溶剂乙腈中， 加热、回流、过滤，滤液室温放置或冷冻18- 小时，过滤，滤饼洗涤，50-60°C减压干燥，即制得所述结晶形态。
9.一种制备权利要求4-6任一项所述6-(4-氯苯基)-2，2- 二甲基-7-苯基-2，3- 二氢基-吡咯哩嗪-5-乙酸硝酸丁酯结晶形态的方法，其特征在于将6-(4-氯苯基)-2，2_二甲基-7-苯基-2，3- 二氢基-吡咯哩嗪-5-乙酸硝酸丁酯原料加入到结晶化溶剂乙醚中， 加热、回流、过滤，滤液室温放置或冷冻18- 小时，过滤，滤饼洗涤，50-60°C减压干燥，即制得所述结晶形态。
10.一种药物组合物，其特征在于，所述组合物含1)权利要求1-7任一项所述的 6- (4-氯苯基)-2，2- 二甲基-7-苯基-2，3- 二氢基-吡咯哩嗪-5-乙酸硝酸丁酯结晶形态，和2、一种或多种药学上可接受的载体；优选地，所述组合物为片剂；进一步优选地，所述片剂为速释片。
11.权利要求1-7任一项所述的6- (4-氯苯基)-2，2- 二甲基-7-苯基-2，3- 二氢基-吡咯哩嗪-5-乙酸硝酸丁酯结晶形态在制备用于解热、镇痛和/或抗关节炎的药物中的应用。
全文摘要
本发明提供自身免疫调节药物6-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢基-吡咯哩嗪-5-乙酸硝酸丁酯(利可瑞特)的两种新结晶形态、所述结晶形态在制备用于解热、镇痛、抗关节炎药物方面的应用、含有所述结晶形态的药物组合物以及所述6-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢基-吡咯哩嗪-5-乙酸硝酸丁酯两种结晶形态的制备方法。
文档编号A61K31/407GK102464659SQ20101053665
公开日2012年5月23日 申请日期2010年11月5日 优先权日2010年11月5日
发明者丁银龙, 刘昌孝, 孙长海, 宋忠信, 张宗鹏, 张晓东, 梅林雨, 王杏林, 王 琦, 罗振福, 董凯, 郑志超, 高晶 申请人:天津红日药业股份有限公司, 天津药物研究院