专利名称：大环内酯类免疫抑制剂纳米载药胶束及其制备方法
技术领域：
本发明涉及药物制剂技术，特别涉及大环内酯类免疫抑制剂药物的水溶性载药胶束及其制备方法。
背景技术：
大环内酯类免疫抑制剂药物是一类重要的器官移植临床用药。这一类药物是微生物的代谢产物，通常采用生物发酵制得。这类药物主要包括西罗莫司(Sirolimus)，又称雷帕霉素(Rapamycin)、他克莫司(Tacrolimus，FK506)、依维莫司(Everolimus)、替莫西罗莫司(Temsirolimus, CCI-779)、子囊霉素(Ascomycin, FK520)和吡美莫司(Pimecrolimus) (分子结构如下所示)。其中依维莫司和替莫西罗莫司是西罗莫司经过化学修饰获得的衍生物。而他克莫司和子囊霉素共同享有相同的环状结构，吡美莫司是子囊霉素经化学修饰获得的衍生物。
权利要求
1.一种水溶性大环内酯免疫抑制剂载药胶束，其含有(1)治疗有效量的大环内酯免疫抑制剂药物；(2)与药物一起构成载药胶束的由聚乙二醇亲水部和疏水部组成的表面活性剂药用辅料分子。
2.权利要求1所述的水溶性大环内酯免疫抑制剂载药胶束，其中所述的大环内酯免疫抑制剂药物是西罗莫司、依维莫司、替莫西罗莫司、他克莫司、子囊霉素和吡美莫司中的一种或者其中两种以上的混合物。
3.权利要求1所述的水溶性大环内酯免疫抑制剂载药胶束，其中所述的治疗有效量为 1 μ g/ml-100mg/ml，优选 0. l_50mg/ml，更优选为 0. 25_25mg/ml。
4.权利要求1所述的水溶性大环内酯免疫抑制剂载药胶束，其中所述的表面活性剂辅料分子是由亲水部和疏水部组成的两嵌段或多嵌段的两亲分子。
5.权利要求1所述的水溶性大环内酯免疫抑制剂载药胶束，其中所述的亲水部是分子量范围为100-20000的聚乙二醇片段。
6.权利要求1所述的水溶性大环内酯免疫抑制剂载药胶束，其中所述的疏水部由长链高分子疏水聚合物构成或由短链的脂类疏水分子构成。
7.权利要求6所述的水溶性大环内酯免疫抑制剂载药胶束，其中所述的脂类疏水分子为磷脂、疏水性维生素或脂肪酸。
8.权利要求7所述的水溶性大环内酯免疫抑制剂载药胶束，其中所述的磷脂为甘油磷月旨，并且所述甘油磷脂的亲水极性头是磷脂酰乙醇胺、磷脂酰胆碱、磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸或二磷脂酰甘油。
9.权利要求7所述的水溶性大环内酯免疫抑制剂载药胶束，其中所述的脂肪酸为十二羟基硬脂酸，并且所述的脂肪酸与聚乙二醇构成的表面活性剂分子为聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯(Solutol HS-15)。
10.权利要求7所述的水溶性大环内酯免疫抑制剂载药胶束，其中所述的疏水性维生素为维生素E琥珀酸衍生物，并且疏水性维生素与聚乙二醇构成的表面活性剂分子为维生素 E 聚乙二醇 1000 琥珀酸酯(D-alpha-tocopheryl polyethyleneglycol 1000 succinate, TPGS)。
11.权利要求6所述的水溶性大环内酯免疫抑制剂载药胶束，其中所述的长链高分子聚合物为聚酯或聚氧丙烯，并且亲水部与疏水部的分子量比大于1 1。
12.权利要求11所述的水溶性大环内酯免疫抑制剂载药胶束，其中所述的聚酯包括聚丙交酯、聚乙交酯、聚己内酯、聚乳酸和聚乳酸乙醇酸酯，并且所述的聚酯的分子量范围为 100-20000，优选为 500-10000，更优选为 1000-5000。
13.权利要求11所述的水溶性大环内酯免疫抑制剂载药胶束，其中所述的聚氧丙烯与聚乙二醇形成的聚合物包括泊洛沙姆124、188、237、388和407，其中优选泊洛沙姆188。
14.权利要求1所述的水溶性大环内酯免疫抑制剂载药胶束，其中所述的表面活性剂辅料与药物的比例(w/w)范围为1 1到400 1，优选1 1到40 1，更优选2 1到 20 1。
15.权利要求1所述的水溶性大环内酯免疫抑制剂载药胶束，其中所述的表面活性剂辅料由一种以上的表面活性剂组成。
16.权利要求1所述的水溶性大环内酯免疫抑制剂载药胶束，其中所述的胶束还含有以下的其他辅助材料(1)用于调节药物释放的药用辅料；(2)用于冻干制剂的骨架材料。
17.权利要求16所述的水溶性大环内酯免疫抑制剂载药胶束，其中所述的用于调节药物释放的药用辅料包括磷脂、脂肪酸、胆固醇和脂溶性维生素。
18.权利要求16所述的水溶性大环内酯免疫抑制剂载药胶束，其中所述的用于冻干制剂的骨架材料包括甘露醇、葡萄糖、蔗糖、维生素C、葡聚糖和水溶性纤维素。
19.权利要求1所述的水溶性大环内酯免疫抑制剂载药胶束，其中所述的纳米胶束的尺寸 < lOOOnm，优选< 200nm，更优选< lOOnm。
20.权利要求1所述的水溶性大环内酯免疫抑制剂载药胶束是水溶液或冻干粉形式。
21.制备上述权利要求中任何一项所述的水溶性大环内酯免疫抑制剂载药胶束的方法，所述方法包括将药物和表面活性剂辅料，以及任选的用于调节药物释放的药用辅料溶于共同的有机溶剂中，然后除去有机溶剂以形成薄膜，然后加入无菌水进行水化，直至形成澄清溶液。
22.根据权利要求21所述的方法，其还包括加入任选的用于冻干制剂的骨架材料，过滤除菌，冻干。
全文摘要
本发明公开了一种大环内酯类免疫抑制剂纳米载药胶束。该载药系统是选用合适的药用表面活性剂分子，以及其他药用辅料按一定比例与药物配合，制成可在水中均匀分散的稳定的纳米尺寸的载药胶束。该载药胶束系统具有水溶性好，粒子尺寸小，且分布均一的特点。而且，该载药胶束具有很好的冻干稳定性。冻干粉可重新复溶，形成与冻干前具有相近粒子尺寸的药物水溶液。本发明的纳米胶束载药系统为解决大环内酯类药物水溶性差、制剂复杂等问题提供了简便有效的解决办法。
文档编号A61K9/00GK102462656SQ201010537960
公开日2012年5月23日 申请日期2010年11月4日 优先权日2010年11月4日
发明者刘伟, 刘浩富 申请人:天津德兰玮诚生物技术有限公司