专利名称：含诺卡沙星抗生素的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明属于药物组合物，具体涉及含诺卡沙星抗生素的药物组合物的溶液剂及 其相应的凝胶剂。
背景技术：
在人类与疾病抗争的历史中，细菌感染一直都是导致人类死亡的第一大杀手， 随着人们应用越来越多抗生素治疗疾病的同时，也锻炼了细菌的耐药能力，于是随着抗 生素的滥用以及病原性细菌的快速进化，临床上已经出现了越来越多的耐药菌株，特别 是对多种抗生素都有抗性的菌株如耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(MRSA)、耐青霉素的 肺炎链球菌(PRSP)，以至近来发现的“超级细菌”，人们面对这类致病菌的快速感染 率往往显得束手无策。另外，随着临床上耐万古霉素的革兰氏阳性菌的逐渐增多，万古 霉素等糖肽类的抗生素一直以来被作为抗耐药菌的最后防线的地位也变得岌岌可危。于 是，寻求并且开发一些结构新颖、活性显著的新型抗耐药菌的药物已经成为新药研究的 热点和难点。诺卡沙星是一类从土壤中分离得到的，具有新颖的结构和显著的抗菌活性 的新型抗耐药菌药物，他是硫肽类抗生素中最具有临床应用前景的一员(参见 J.Antibiot.2003, 26: 232 242)。诺卡沙星具有独特的化学结构，通过与核糖体50S大 亚基的23SrRNA以及Lll蛋白形成复合物，从而影响Lll蛋白质的构象转化，进而抑制 蛋白质的合成而达到强大的杀菌作用(参见NatProdRep，1999，16(2) 249 263)。 诺卡沙星作为最新发现的硫肽类抗生素，在低于μ g/ml的水平便对绝大多数革兰氏阳 性菌特别是耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(MRSA)、耐青霉素的肺炎链球菌(PRSP)、 耐万古霉素的肠球菌(VRE)以及具有耐药性的结核杆菌有着超强的杀菌活性(参见 J.Antibiot.2003, 56 226 231)，并且有报道指出诺卡沙星由于其具有独特的二甲氨基 糖环残基，从而对金黄色葡萄球菌感染的小鼠模型也呈现出了显著的治愈效果(参见 Antimicrob Agents Chemother, 2004，48(10) 3697 3701)。作为硫肽类抗生素的共同特征，诺卡沙星与其他同类抗生素一样具有特殊的强 疏水性多环结构，导致其极差的水溶性，从而限制了其药用价值。为了改善诺卡沙星 的水溶性，进行了大量针对其脱氢丙氨酸侧链、吲哚和吡啶环上羟基的一系列化学与生 物修饰改造研究，但都因制备复杂和导致安全性问题等因素而没有成功(参见JOrg Chem, 2002，67(24) 8699 8702; J Nat Prod, 2005，68(4) 550 553; Bioorg Med Chem Lett, 2004，14(14) 3743 3746)。于是，寻找更有效提高诺卡沙星水溶性 的方法，对增强其开发前景和临床应用具有重要的价值和意义。
发明内容
本发明目的是提供一种含诺卡沙星抗生素的药物组合物，利用经济易得的材料 和配方，通过简单易行的工艺，制成临床上可用的诺卡沙星的溶液剂型或凝胶剂型，以增加诺卡沙星抗生素在生理溶解介质中溶解度，从而解决其低水溶性造成的应用限制。为达到上述目的，本发明采用的技术方案是一种含诺卡沙星抗生素的药物组 合物，包括诺卡沙星和药物载体，还包括亲水性物质，所述亲水性物质选自潜溶剂或增 溶剂；所述药物载体为pH4 9的生理溶解介质；所述潜溶剂选自乙醇、丙二醇、 甘油或聚乙二醇中的一种或两种以上(包括两种)的混合物，含量为药物组合物体积的 0% 80%;所述增溶剂选自脂肪酸山梨坦、聚山梨酯、聚维酮、泊洛沙姆和卵磷脂中 的一种或两种以上(包括两种)的混合物，含量为药物组合物体积的0% 5% ；并且， 潜溶剂与增溶剂的含量不同时为0。上述技术方案中，所述生理溶解介质选自纯化水、注射用水、灭菌注射用 水、药用水、质量分数为0.9%的氯化钠溶液或质量分数为5%的葡萄糖溶液中的一种。上述技术方案中，所述潜溶剂的含量优选为药物组合物体积的0% 50%;所述 增溶剂的含量优选为药物组合物体积的的0% 1%;所述“药物组合物体积”是指所有 组分混合后的体积。上述技术方案中，每ImL药物组合物含有O.lmg以上的主药诺卡沙星，制成溶 液剂后，主药诺卡沙星的含量大于其药用的最低有效剂量；优选的技术方案中，制成溶 液剂后，主药诺卡沙星的溶解度可高达约9mg/mL，同时，本领域技术人员应理解，既 然主药诺卡沙星的溶解度可高达约9mg/mL，那么溶解度小于9mg/mL也是可以实现的。上述技术方案中，所述诺卡沙星(英文通用名为Nocathiacin)选自诺卡沙星 I、诺卡沙星II或诺卡沙星III，所述诺卡沙星的结构通式如下所示
权利要求
1.一种含诺卡沙星抗生素的药物组合物，包括诺卡沙星和药物载体，其特征在于 还包括亲水性物质，所述亲水性物质选自潜溶剂或增溶剂；所述药物载体为PH4 9的 生理溶解介质；所述潜溶剂选自乙醇、丙二醇、甘油或聚乙二醇中的一种或两种以上 的混合物，含量为药物组合物体积的0% 80% ；所述增溶剂选自脂肪酸山梨坦、聚 山梨酯、聚维酮、泊洛沙姆和卵磷脂中的一种或两种以上的混合物，含量为药物组合物 体积的0% 5%;并且，潜溶剂与增溶剂的含量不同时为0。
2.根据权利要求1所述的含诺卡沙星抗生素的药物组合物，其特征在于，所述诺卡沙 星为诺卡沙星I。
3.根据权利要求1所述的含诺卡沙星抗生素的药物组合物，其特征在于，每ImL药 物组合物含有O.lmg以上的主药诺卡沙星。
4.根据权利要求1所述的含诺卡沙星抗生素的药物组合物，其特征在于，所述生理溶 解介质选自纯化水、注射用水、灭菌注射用水、药用水、质量分数为0.9%的氯化钠溶 液或质量分数为5%的葡萄糖溶液中的一种。
5.根据权利要求1所述的含诺卡沙星抗生素的药物组合物，其特征在于，所述潜溶剂 的含量为药物组合物体积的0% 50%。
6.根据权利要求1所述的含诺卡沙星抗生素的药物组合物，其特征在于，所述增溶剂 的含量为药物组合物体积的O % 1 %。
7.根据权利要求1所述的含诺卡沙星抗生素的药物组合物，其特征在于，所述含诺卡 沙星抗生素的药物溶液剂还包含其他药用辅料添加剂，包括防腐剂、矫味剂、止痛剂、 缓冲剂、pH调节剂、润湿剂、稳定剂、促渗透剂和基质；所述要用辅料添加剂其含量为 药物组合物质量的O % 80 %。
8.根据权利要求1所述的含诺卡沙星抗生素的药物组合物，其特征在于，所述药物组 合物为药物凝胶剂，包括主药洛卡沙星、增溶剂、潜溶剂、水溶性基质和pH调节剂， 所述水溶性基质选自卡波姆940、卡波姆934、卡波姆941、羟丙基纤维素、甲基纤维 素、羧甲基纤维素钠、壳聚糖、聚维酮中的一种或几种的混合物，每Iml药物组合物中 的水溶性基质含量为5 15mg ；所述pH调节剂选自三乙醇胺、氢氧化钠、乙二胺和 碳酸氢钠中的一种，含量与水溶性基质相同。
9.根据权利要求8所述的含诺卡沙星抗生素的药物组合物，其特征在于，所述药物凝 胶剂还包括润湿剂或促渗透剂；所述的润湿剂选自甘油和丙二醇，含量为药物凝胶剂的 总质量的0% 15%;所述的促渗透剂选自氮酮或油酸中的一种，含量为0% 1%。
全文摘要
本发明属于药物组合物，具体涉及含诺卡沙星抗生素的药物组合物的溶液剂。具体公开了一种含诺卡沙星抗生素的药物组合物，包括诺卡沙星、药物载体、括亲水性物质，所述亲水性物质选自潜溶剂或增溶剂；所述药物载体为pH4～9的生理溶解介质，所述潜溶剂选自乙醇、丙二醇、甘油或聚乙二醇中的一种或两种以上的混合物，所述增溶剂选自脂肪酸山梨坦、聚山梨酯、聚维酮、泊洛沙姆和卵磷脂中的一种或两种以上的混合物。所提供的药物组合物可以明显提高诺卡沙星的溶解度，制备过程安全，所用材料经济，所用设备简单，工艺步骤少；由于诺卡沙星具有显著的抗耐药菌活性，故本发明具有重要的临床应用价值。
文档编号A61K47/24GK102018953SQ20101054813
公开日2011年4月20日 申请日期2010年11月18日 优先权日2010年11月18日
发明者冯坤, 陈依军 申请人:陈依军