专利名称：冻干赋形制剂的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种冻干赋形制剂的制备方法，特别是涉及一种包装时，脱离成型模具的冻干赋形制剂制备方法。
背景技术：
冻干赋形技术是指在可流动的液体、半固体或固体中加入粘结剂，或所述可流动的液体、半固体或固体中本身含有粘结剂，然后将其灌注到成型模具中，通过冷冻干燥工艺得以成型的技术，通过冻干赋形技术制备的制剂称作冻干赋形制剂。由于该类制剂经过冷冻干燥工艺，可以保护热敏感成分不被破坏，同时通过水分升华产生大量微孔和孔道，可以具有很快的崩解和溶解速度，因此受到了广泛应用，可以应用于口腔崩解片、速释片、咀嚼片、特殊化妆品等领域。但是由于传统上该类制剂在冷冻干燥过程中，形成了大量孔隙，因此制剂强度不高，容易脆碎，冻干后需要在成型模具中直接原位包装，不能取出，因此冷冻和冻干过程受到包装机密封特点和模板设计的限制，只能利用其不足1/3的冷冻和冻干能力，正如谢勒公司的Dr. Das在其关于Zydis的公开论著《The Zydis Drug Delivery System》中总结的， 传统冻干赋形制剂生产成本居高不下，大大限制了其实用价值。本发明的发明者为了解决上述的问题，进行了深入地研究，从而完成了本发明。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是如何提高冻干赋形制剂的产能和生产效率，从而降低成本，使得该种制剂能够因生产成本的降低，从而得到更广泛的应用。传统的冻干赋形制剂必须采用原位冻干密封的方法，所谓原位冻干密封，是指在成型后的包装材料泡眼中灌装药液、半固体或者固体；灌装后的泡眼包装材料随后进入冷冻和冷冻干燥工序；冻干完成后，泡眼中存在冻干赋形制剂的包装材料进入密封工序，将冻干赋形制剂密封于泡眼中。如
图1所示。这样做的主要原因一方面是冻干赋形制剂的硬度不够高，一旦离开成型模具，容易脆碎，故采取原位冻干密封的生产工艺；一方面是上个世纪70年代的制药设备水平，不能精密细致的在密封工序中传递容易脆碎的冻干赋形制剂，从而保证其完整性。但是，这样做的结果是成型后的泡眼包装材料会一直参与冷冻和冻干工序，从而造成生产产能和效率的低下，并造成能源的巨大浪费。从图2和图3中可见，同样的面积内，合理排布成型模具，采用脱模的制备工艺至少会比传统的制备工艺产量大数倍。发明人发现，冻干赋形制剂通过粘结剂的调整，也可以使得其与传统冻干赋形制剂相比，具有较高的硬度和韧性，不易破碎；同时，随着制药工程设备的加工水平和自动化控制程度的提高，目前已经可以控制冻干完成的、脆弱的冻干赋形制剂从离开模具，到进入内包装的过程中，不会碎裂。
同时脱模的冻干赋形制剂，由于在灌装的过程中，液体在模具表面的表面张力，形成具有锐角的液面，最终导致冻干后的制剂具有锐角，这个形状的制剂容易在外力作用下， 缺边破碎，如图4所示——上表面容易破碎的边角。为了解决这个问题，US6，224，905提出了以过度灌装，利用液体的表面张力形成双曲面的片形，从而减少边角破碎的情况。但是，这种方式非常不好控制，液面容易在外力的作用下变形，也有可能溢出，造成损失。发明人经过长期试验，发现采用上下两个模具，上模具有孔，上下模具都与含有活性成分的液体接触，且上下模具结合部分不会渗出药液；成型上模具的形状如图5所示， 可以使与含有活性成分的液体接触部分的水平面切角为钝角，这样冻干得到的制剂没有锐角边，且由于模具的形状已固定，冻干后得到的制剂不会因外力移动模具而变形，也不会溢出而损失。另外，加以适度控制，还可以保证其在内包装后，一直到消费者使用时，不在运输、 储存的过程中，发生破碎，便于消费者使用。因此，发明人申请一种采用脱模方式生产冻干赋形制剂的制备方法，即在成型模具中完成冻干赋形制剂从灌装到冻干的全过程，之后脱离成型模具，进行内包装。内包装可以是瓶子、盒子、袋子、软双铝或者泡眼密封等药品或食品与产品发生直接接触的任何常规包装方式。要实现这种生产工艺，灌装进入成型模具的液体、半固体或者固体，必须具备一种粘结剂，才可能保证冻干赋形制剂能够耐受包装、运输、使用过程中各种形式的机械力，具有较小的脆碎度。粘结剂可能是在生产工艺过程中添加的，也可能是原料中本身含有的。这种粘结剂是可食用或者可药用的一种水溶性高分子材料，可以是多糖、多肽、蛋白质，也可能是人工聚合高分子，或者是经过改型的天然高分子材料或其混合物。常用的粘结剂包括，但不限于明胶类(明胶、鱼明胶、鸟明胶、水解明胶等)、纤维素醚类(甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基甲基纤维素等)、改性淀粉类(普鲁兰糖、羟甲基淀粉等等，参见谢勒专利)、透明质酸类、白蛋白、右旋糖酐、壳聚糖及其不同分子量产物、海藻酸钠、PVP、PVA、聚乙二醇，阿拉伯胶、瓜尔豆胶、黄原胶、魔芋胶、卡拉胶、卡波姆、琼月旨、角叉菜胶、果胶或它们的组合等。
具体实施例方式以下通过实施例和比较例进一步说明本发明，但本发明并不仅仅限于此。在以下的实施例和比较例中，冻干赋形制剂的评价方法如下1)脆碎度2)制剂的外观将制备的口腔崩解制剂用手指从铝窝的底部向上用力，这样来取出制剂，然后用肉眼观察口腔崩解制剂的外观形貌、光滑度、是否有凹陷、裂纹等。3)硬度分为三个等级，分别表示为A 有非常强的硬度；B有少许的硬度和弹性； C:易碎；实施例1 鲜鹿茸，低温下粉碎、勻浆，加水至固形物含量15%，灌注进入1. 2毫升成型模具，在成型模具中冻干后，轻敲成型模具背面取出后，装入瓶中。其中含有的粘结剂为明胶、多糖和透明质酸。实施例2 鲜海参，低温下粉碎、勻浆，加水至固形物含量15%，灌注进入1. 2毫升成型模具， 在成型模具中冻干后，轻敲成型模具背面取出后，装入瓶中，其中含有的粘结剂为明胶、多糖和透明质酸。实施例3 西地那非25g，粉碎至50微米以下，加入鱼明胶25g和甘露醇25g，配制成400ml 混悬液后，灌装进入成型模具，每个模具中灌装0. 4毫升溶液，冻干后取出，包装至揭背式双铝包装中，成为西地那非口腔崩解片。实施例4EGF原液，解冻后加入明胶、水解明胶和甘露醇，配制成溶液，灌装进入成型模具， 每个模具中灌装含有5，000单位EGF的0. 15毫升溶液，冻干后取出，包装至揭背式双铝包装中，成为现代生物化妆品。实施例5维生素C与普鲁兰按照5 1的比例混合后，60mg混合物分成两个部分，80%以粉末形式灌装进入0. 4毫升成型模具，20%以0. 3ml水溶解后以溶液形式灌装进入同一成型模具，冻干后取出，包装至揭背式双铝包装中，成为现代生物化妆品。实施例6利培酮2g，明胶3g，右旋糖酐2g，甘露醇5g，加水配成200ml混悬液，精确灌装模具至0. 2ml，冻干后取出，包装至揭背式双铝包装中，成为利培酮口腔崩解片。实施例7醋酸去氨加压素0. Ig,明胶2g，右旋糖酐lg，甘露醇2. 5g，加水配成IOOml混悬液，精确灌装模具至0. Iml，冻干后取出，包装至揭背式双铝包装中，成为醋酸去氨加压素口腔崩解片。实施例8多种植物花粉，如梯牧草属植物花粉，低温提取水溶性大分子，纯化获取分子量 1000-30000的蛋白抗原1000份(IOml)，以90ml含2% PVA，右旋糖酐和2. 5%甘露醇的溶液分散，精确灌装模具至0. Iml，冻干后取出，包装至揭背式双铝包装中，成为舌下含服治疗花粉热的疫苗。实施例9司来吉兰1. 25g，明胶lg，水解明胶lg，右旋糖酐lg，甘露醇2. 5g，加水配成IOOml 混悬液，精确灌装模具至0. Iml，冻干后取出，包装至揭背式双铝包装中，成为司来吉兰口腔崩解片。实施例10丹参255g，三七50g，冰片2. 85g，丹参、三七煎煮3次，每次1小时，合并煎煮液，滤过、滤液浓缩，加入2倍量乙醇，静置M小时，滤过，回收乙醇，浓缩至55-80摄氏度时相对密度为1. 33-1. 35的稠膏，加入普鲁兰4g、PVA4g，甘露醇8g，混合均勻后，加水350ml，注入 0. 4ml至模具中，冷冻干燥；以聚乙二醇IOg加热至60摄氏度，与2. 85g冰片混勻，以精确保温喷枪向冻干后的片剂表面喷涂12. 85mg冰片-聚乙二醇融溶液，冷却后密封，即得1000 片复方丹参冻干赋形制剂表1 测试结果
权利要求
1.一种冻干赋形制剂的生产工艺，它由以下工序组成a)含有活性物质的液体、半固体或者固体，精确定量灌装进入成型模具；灌装后的模具经过冷冻干燥工序，制成冻干赋形制剂；b)制成的冻干赋形制剂脱离成型模具，进入内包装工序。
2.如权利要求1所述的生产工艺，成型模具由上模具和下模具两部分组成，上模具有孔，上下模具都与含有活性成分的液体接触，且上下模具结合部分不会渗出灌装液。
3.如权利要求2所述的生产工艺，成型上模具与含有活性成分的液体接触部分的水平面切角为钝角；a)如权利要求1、2、3所述的生产工艺，含有活性物质的液体。
4.半固体或者固体中含有或者加入粘结剂，粘结剂是可食用或者可药用的一种水溶性高分子材料或其混合物，可以是多糖、多肽、蛋白质，也可能是人工聚合高分子，或者是经过改型的天然高分子材料或其混合物。
5.如权利要求4所述的粘结剂，包括，但不限于明胶类(明胶、鱼明胶、鸟明胶、水解明胶等)、纤维素醚类(甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基甲基纤维素等)、改性淀粉类(普鲁兰糖、羟甲基淀粉等)、透明质酸类、白蛋白、右旋糖酐、壳聚糖及其不同分子量产物、海藻酸钠、PVP、PVA、聚乙二醇，阿拉伯胶、瓜尔豆胶、黄原胶、魔芋胶、卡拉胶、卡波姆、琼脂、角叉菜胶、果胶或它们的组合等。
6.如权利要求5所述的粘结剂，其用量或者含量范围在-10%之间(粘结剂总重量灌装进入成型模具时的液体、半固体、固体的总重量)。
7.如权利要求6所述的粘结剂，其用量或者含量范围在2%-8%之间(粘结剂总重量 灌装进入成型模具时的液体、半固体、固体的总重量)。
全文摘要
本发明公开了一种冻干赋形制剂的制备方法。本发明的冻干赋形制剂的制备方法是采用在成型模具内灌注加入或含有粘结剂的液体、固体或者混合物，在冷冻和冷冻干燥的过程中形成成型模具所预定的形状，干燥后经过脱模过程取出，进行内包装。采用该法生产冻干赋形制剂，可以将冻干赋形制剂的产量提高数倍，乃至数十倍，解决传统冻干赋形制剂低产能、高成本的问题，该制剂疏松多孔，但具有足够的硬度和韧性，不易脆碎，可采用包括瓶装、盒装、泡眼包装等多种包装形式。
文档编号A61K47/38GK102462665SQ20101054909
公开日2012年5月23日 申请日期2010年11月18日 优先权日2010年11月18日
发明者董玲 申请人:董玲