专利名称：取代四氢异喹啉化合物、其制备方法及用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及四氢异喹啉类化合物，尤其涉及取代的3S-6，7_ 二羟基-四氢异喹 啉-3-羧酸的 2 位分别用 Arg-Gly-Asp-Ser、Arg-Gly-Asp-Val 和 Arg-Gly-Asp-Phe 3 种短 肽修饰的化合物及其制备方法，本发明还涉及这些化合物作为抗血栓剂的应用，属于医药 领域。
背景技术：
血管栓塞性疾病对心脑血管疾病的高死亡率负最重要的责任。血栓形成是血管栓 塞性疾病发病的最重要的病因。目前临床使用的治疗急性血栓栓塞性疾病的链激酶、尿激 酶和重组组织型纤溶酶原激活剂等药物普遍存在全身出血倾向和免疫原性反应，寻找安全 有效的溶血栓药物是新药研究的热点之一。Arg-Gly-Asp-Ser^Arg-Gly-Asp-Val 及 Arg-Gly-Asp-Phe 是纤维蛋白原与血小板 表面GP Ilb/IIIa受体结合的关键序列，具有抗血栓活性。血小板聚集与Ca离子浓度有关。 胞浆内Ca离子浓度升高，血小板激活并聚集。胞浆内Ca离子浓度降低，血小板抑制。四氢 异喹啉类化合物大都具有钙拮抗和抑制血小板聚集活性。此外，四氢异喹啉分子中的苯环 紫外发色团，方便药物代谢研究。左旋多巴是人体内合成去甲肾上腺素及多巴胺等的前体物，能透过血脑屏障进 入脑内，经多巴脱羧酶转化成重要的神经递质多巴胺。左旋多巴跨过血脑屏障在脑组 织中脱羧形成多巴胺，脑组织多巴胺含量增高对治疗帕金森氏病有益。本发明的3S-6， 7- 二羟基-四氢异喹啉-3-羧酸是左旋多巴与甲醛经Pictet-Spengler环合反应得到。 3S-6，7- 二羟基-四氢异喹啉-3-羧酸是四氢异喹啉的衍生物，除保留四氢异喹啉的活 性外还应当具备跨过血脑屏障的性能。本发明把Arg-Gly-Asp-Ser、Arg-Gly-Asp-Val及 Arg-Gly-Asp-Phe分别通过2位氮与3S-6，7- 二羟基-四氢异喹啉_3_羧酸偶联，得到的化 合物应当具有抗血栓活性尤其是抗脑血栓活性、GP Ilb/IIIa受体定向性和紫外可检测性。
发明内容
本发明目的之一是将3S-6，7_ 二羟基-四氢异喹啉-3-羧酸的2位别用 Arg-Gly-Asp-Ser, Arg-Gly-Asp-Val 和 Arg-Gly-Asp-Phe 3 种短肽修饰，得到一类具有优 秀的抗脑血栓活性、GP Ilb/IIIa受体定向性和紫外可检测性的化合物。本发明目的之一是通过以下技术方案来实现的具有抗血栓活性的通式II化合物
权利要求
1. 通式 11 的化合物
2.一种制备权利要求1所述通式II化合物的方法，包括(1)按照常规方法制备N-端和侧链保护的Arg-Gly-Asp-Ser、Arg-Gly-Asp-Val和 Arg-Gly-Asp-Phe 3 种短肽；(2)按照常规方法制备3S-6，7-二羟基-四氢异喹啉-3-羧酸及苄基化制备3S-6，7- 二 羟基-四氢异喹啉-3-羧酸苄酯(3)按照常规方法将N-端和侧链保护的Arg-Gly-Asp-Ser、Arg-Gly-Asp-Val和 Arg-Gly-Asp-Phe 3种短肽分别连接到3S-6，7- 二羟基-四氢异喹啉_3_羧酸苄酯的2位 氮上、脱去所有保护基，得到通式II的化合物。
3.按照权利要求2的方法，其特征在于所述的3S-6，7-二羟基-四氢异喹啉-3-羧酸 由左旋多巴与甲醛缩合制备得到。
4.一种治疗抗血栓药物组合物，由有效量的权利要求1所述的化合物和药学上可接受 的载体或辅料组成。
5.权利要求1所述的化合物在制备抗血栓药物中的用途。
全文摘要
本发明公开了具有抗血栓活性的通式II化合物，其制备方法以及它们作为抗血栓剂的应用。采用大鼠颈动静脉旁路插管血栓模型上评价了通式II化合物的抗血栓活性，实验结果表明，本发明通式II化合物均具有优秀的抗血栓活性，临床上可作为抗血栓剂应用。
文档编号A61P7/02GK102127145SQ20101058660
公开日2011年7月20日 申请日期2007年6月4日 优先权日2007年6月4日
发明者崔国辉, 彭师奇, 杨斌, 赵明 申请人:北京大学