专利名称：C-芳基葡萄糖苷衍生物、其制备方法及其在医药上的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种通式(I)所示C-芳基葡糖苷衍生物或其可药用的盐或其所有的立体异构体，其制备方法以及含有该衍生物的药物组合物，以及其作为治疗剂特别是作为作为钠依赖性葡糖转运蛋白(SGLT)抑制剂的用途。
背景技术：
在糖尿病治疗的早期阶段，饮食控制和运动疗法是首选的血糖控制方案。当这些方法难以实现对血糖的控制时，则需要使用胰岛素或者口服降糖类药物进行治疗。目前已有多种降糖药物用于临床治疗，包括双胍类化合物，磺酰脲类化合物，胰岛素耐受改善剂以及α-葡糖苷酶抑制剂等。但上述药物由于各自不同的副作用，均无法满足长期治疗的需要。例如，双胍类化合物易引起乳酸性酸中毒；磺酰脲类化合物会导致低血糖症状；胰岛素耐受改善剂易诱发水肿及心脏衰竭，而α-葡糖苷酶抑制剂会引起腹痛、腹胀、腹泻等症状。鉴于上述情况，人们迫切希望开发出一种更为安全有效的新型降糖药物用以满足糖尿病的治疗需要。研究发现，细胞对葡萄糖转运过程的调节主要通过促葡萄糖转运蛋白(GLUTs) (被动转运)和钠依赖型葡萄糖共转运蛋白(SGLTs)(主动转运)这两个蛋白家族成员来实现。其中SGLTs家族中具有葡萄糖转运功能的成员主要分布于肠道和肾脏的近端小管等部位，进而推断其在肠葡萄糖的吸收和肾脏葡萄糖的重摄取等过程中均发挥着关键作用，因而使其成为治疗糖尿病的理想潜在靶点之一。具体而言，家族成员SGLT-I蛋白主要分布于小肠的肠道粘膜细胞，在心肌和肾脏中也有少量表达。它主要协同GLUTs蛋白调节葡萄糖的肠道吸收过程。而另一成员SGLT-2， 因其在肾脏中的高水平表达，主要负责葡萄糖肾脏重摄取过程的调节，即尿液中的葡萄糖在经过肾小球过滤时可主动附着于肾小管上皮细胞并通过SGLT-2蛋白转运进胞内被重新利用。在这一过程中，SGLT-2负责了 90%的重吸收过程，剩余的10%则有由SGLT-I完成。SGLT-2作为主要转运蛋白这一理论在动物试验中也得到了进一步证实。通过使用特异性SGLT-2反义寡聚核苷酸抑制大鼠肾皮质细胞中的SGLT-2mRNA水平，可以明显抑制大鼠的肾葡萄糖重摄取过程。基于这些研究发现可以推断，如果开发出一种SGLTs(SGLT-l/ SGLT-2)蛋白抑制剂，通过调节其葡萄糖转运功能，一方面能实现控制肠道葡萄糖的吸收， 另一方面则能抑制肾脏葡萄糖的重摄取，加强葡萄糖从尿液中的排出，发挥较为系统性的降糖作用，从而成为治疗糖尿病的理想药物。此外，研究还发现SGLTs蛋白抑制剂可以用于糖尿病相关并发症的治疗。如视网膜病变、神经病、肾病，葡萄糖代谢紊乱造成的胰岛素耐受、高胰岛素血症、高血脂、肥胖等。 同时SGLTs蛋白抑制剂亦可与现有的治疗药物联合使用，如磺酰胺、噻唑烷二酮、二甲双胍和胰岛素等，在不影响药效的情况下，降低用药剂量，从而避免或减轻了不良反应的发生， 提高了患者对治疗的顺应性。综上所述，SGLTs蛋白抑制剂，特别是SGLT-2蛋白抑制剂作为新型的糖尿病治疗药物有着良好的开发前景。尽管目前已公开了如CN1989132A、CN1671682A、CN1829729A和 W02010023594A1等一系列有关C-芳基葡糖苷及其衍生物的作为SGLT-2蛋白抑制物的用途的专利，但仍需要开发出疗效、药代性质更好，安全性更高的化合物用于糖尿病及相关代谢紊乱疾病的治疗。经过不断努力，本发明公开了具有通式(I)所示的结构的化合物，并发现具有此类结构的化合物表现出优异的SGLT-2蛋白抑制效果和降糖作用。
发明内容
本发明的目的在于提供一种通式(I)所示的化合物，以及它们的互变异构体、对
映体、非对映体、消旋体和可药用的盐，以及代谢产物和代谢前体或前药。
权利要求
1.通式(I)所示的化合物、其可药用的盐或其立体异构体:
2.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物、其可药用的盐或其立体异构体，其中包括通式(II)所示的化合物或其可药用的盐
3.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物、其可药用的盐或其立体异构体，其中环A为芳基，其中芳基任选进一步被一个或多个选自卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、 杂环基、芳基、杂芳基、-OR7、-S (0) mR7、-C (0) R7、-C (0) OR7、-NR8R9 或-C (0) NR8R9,其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立任选进一步被一个或多个选自氘原子、卤素、 烯基、炔基、硝基、氰基、烷氧基、环烷基、-OR7、-S(O)fflR7, -C(O)R7, -C(O) OR7、-NR8R9 或-C(O) NR8R9的取代基所取代。
4.根据权利要求3所述的通式(I)所示的化合物、其可药用的盐或其立体异构体，其中R2> R3或R4各自独立地为氢原子；且 R1为卤素。
5.根据权利要求3所述的通式(I)所示的化合物、其可药用的盐或其立体异构体，其中环A为苯基，其中苯基任选进一步被1 5个选自卤素或-OR7的取代基所取代； R7为烷基，其中所述的烷基可以进一步被1 3个选自氘原子、卤素、烷氧基或环烷氧基的取代基所取代。
6.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物、其可药用的盐或其立体异构体，其中环A为杂芳基，其中杂芳基可以任选被一个或多个选自卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR7、-S(O)fflR7, -C(O)R7, -C(O)OR7, -NR8R9 或-C(0)NR8R9,其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立任选进一步被一个或多个选自氘原子、 卤素、烯基、炔基、硝基、氰基、烷氧基、环烷基、-OR7、-S(O)fflR7, -C(O)R7, -C(O)OR7, -NR8R9 或-C(O)NR8R9的取代基所取代。
7.根据权利要求6所述的通式(I)所示的化合物、其可药用的盐或其立体异构体，其中R2、R3或R4各自独立地为氢原子； R1为卤素。
8.根据权利要求6所述的通式(I)所示的化合物、其可药用的盐或其立体异构体，其中环A为
9.根据权利要求1 8任何一项所述的通式(I)所示的化合物、其可药用的盐或其立体异构体，其中环A任选被一个或多个选自卤素或-OR7的取代基所取代；条件是，当环A被一个OR7的取代基所取代，其中R7为Cy烷基时，则环A —定同时被一个或多个卤素所取代。
10.根据权利要求1 9任何一项所述的通式(I)所示的化合物、其可药用的盐或其立体异构体，其中R5或R6为氘原子。
11.根据权利要求1 9任何一项所述的通式(I)所示的化合物、其可药用的盐或其立体异构体，其中R7为烷基，其中烷基进一步被一个或多个选自氘原子的取代基所取代。
12.根据权利要求1 11任何一项所述的通式(I)所示的化合物、其可药用的盐或其立体异构体，其中该化合物选自
13. 一种制备根据权利要求1所述的通式(I)所示化合物的方法，该方法包括
14.一种药物组合物，其包括治疗有效剂量的根据权利要求1 12任何一项所述的化合物或其可药用的盐或其立体异构体及可药用的载体。
15.根据权利要求1 12任何一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐或其立体异构体，或根据权利要求14所述的药物组合物在制备钠依赖性葡糖转运蛋白抑制剂中的用途。
16.根据权利要求1 12任何一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐或其立体异构体，或根据权利要求14所述的药物组合物在制备用于治疗或者延缓下列疾病的发展或发作的药物中的用途，其中所述疾病选自糖尿病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性神经病、糖尿病性肾病、胰岛素抗性、高血糖、高胰岛素血症、脂肪酸或甘油的升高的水平、高脂血症、肥胖症、高甘油三酯血症、X综合症、糖尿病并发症或动脉粥样硬化或高血压。
全文摘要
本发明涉及C-芳基葡糖苷衍生物、其制备方法及其在医药上的应用，特别是由通式(I)所示的C-芳基葡糖苷衍生物或其可药用的盐或其所有的立体异构体，其制法或含有该衍生物的药物组合物，和作为治疗剂特别是作为钠依赖性葡糖转运蛋白(SGL)抑制剂的用途，其中通式(I)中的各取代基的定义与说明书中的定义相同。
文档编号A61P3/00GK102372722SQ20101058960
公开日2012年3月14日 申请日期2010年12月6日 优先权日2010年8月10日
发明者关东亮, 屠汪洋, 张利敏, 杨方龙, 沈光远, 王阳, 范江, 董庆, 袁纪军, 邓炳初 申请人:上海恒瑞医药有限公司, 江苏恒瑞医药股份有限公司