一种人参半夏圆整合型新剂型制备技术及其生产方法

专利名称：一种人参半夏圆整合型新剂型制备技术及其生产方法
技术领域：
本发明涉及一种人参半夏圆整合型新剂型制备技术，本发明还涉及一种人参半夏圆整合型新剂型制备技术及其生产方法。
背景技术：
中药水煎液复方药效化学反应因化学成分太多，暂时还未被揭示其神秘面纱，但中药方剂中一些神秘黑箱药效作用就藏在中药水煎液中，不能一味最求中药西化、中药现代化而只用单体和有效部位。中药水煎浓缩液不能弃之不用！中药方剂用水煎煮时，由于方剂合煎时的高温以及溶液中复杂的化学环境，可能在溶液中发生固有物质间的络合、水解、氧化、还原等反应，从而生成溶液中原来没有的某些新物质，这些新物质对全方产生增效、减毒或改性等药效作用。加强中药方剂水煎液中新成分形成机制、稳定性及其药效的研究，对提高中药复方和新药水平，逐步缩小中药复方和中药新药与国际间的差距，有着十分重要的意义，同时也为研究开发中药新药增加了新途径和新来源。我国药品管理相关法规规定，改变剂型作为新药研究来管理。制剂水平的落后不仅影响药物疗效的发挥，而且导致药品附加值低，直接影响市场竞争和产业经济效益，是造成我国医药工业产品数量位居世界前列而产值仅相当于一两个跨国制药公司的主要原因之一。新药、新剂型开发水平能体现一个国家的医药工业的经济与技术实力。我国口服制剂约占各种全身给药制剂的2/3，加快研制和推广口服缓控释制剂是当前急需要做的工作。人参半夏圆方源于《宋·太平惠民和剂局方》。方由半夏(汤洗七次、切、焙)、厚朴(去粗皮、姜汁炙)、丁香，各四两；陈皮(去瓤)、人参(去芦)、细辛(去苗)，各二两组成。治肺胃受冷，咳嗽气急，胸膈痞满，喉中呀呷，呕吐涎沫，乳食不下。制法上为细末，用生姜汁打面糊为圆，如麻子大。用途用量三岁儿每服二十圆，生姜汤下，食後服，量儿大小加减。半夏的药理作用动物实验证明，制半夏有镇吐作用，生半夏则有催吐作用，半夏催吐和镇吐分别属于两种不同成分所致。半夏镇吐可能与抑制呕吐中枢有关。半夏混悬液具有显著的粘膜刺激作用，经炮制后其刺激性明显降低，故其催吐与粘膜刺激作用是有关的。生半夏、姜半夏、 明矾半夏的煎剂灌胃，对电刺激猫喉上神经或胸腔注入碘液所致的咳嗽都有明显的抑制作用。半夏的稀醇或水漫出液对动物实验性肿瘤小鼠肝癌(HCA)、小鼠肉瘤S180和人子宫颈癌(HeLa)细胞都具有明显的抑制作用。同时，实验表明半夏多糖组份具有多形核白细胞 (PMN)活化作用和抗肿瘤作用。半夏蛋白30mg/kg皮下注射，对小鼠有明显的抗旱孕作用， 抗早孕率可达100%。肌注组注射2. 5ml/kg或5ml/kg对消炎痛型、幽门结扎型、慢性醋酸型胃溃疡有显著的预防或治疗作用，对水浸应激性溃疡也有一定的抑制作用。姜半夏制剂腹腔或肌注对大鼠实验性矽肺的发展有抑制作用。半夏蛋白也是一种植物凝集素，它与兔红细胞有专一的血凝活力，浓度低至每毫升2μ g仍有凝集作用。5%半夏水浸液有抗皮肤真菌的作用。厚朴的药理作用1.厚朴酚与异厚朴酚具有特殊而持久的中枢性肌肉松驰活性。木兰箭毒碱(厚朴碱)有横纹肌阻断作用，蟾蜍运动终板试验证明是由于阻断神经冲动在终板的传递，使运动神经末梢麻痹，引起全身松驰性运动的麻痹现象。2.厚朴煎剂有广谱抗菌作用，体外对金黄色葡萄球菌、溶血性链球菌、白喉杆菌、 枯草杆菌、痢疾杆菌、狗小芽孢癣菌、共心性毛癣菌、堇色毛癣菌、红色毛癣菌等均有抑制作用；在豚鼠体内有一定的抗炭疽杆菌作用。另外，厚朴还有调节平滑肌、抗溃疡、中枢抑制、 降血压、抗病原微生物、抗肿瘤等作用。丁香的药理作用含有浓度的丁香的乙醚浸出液，水浸液或含8%浓度的丁香煎剂的沙伯氏培养基，对许兰氏黄癣菌、白色念珠菌等多种致病性真菌均有抑制作用。较高浓度时对新型隐球菌也有抑制作用。醇浸出液与醚浸出液相似，但水浸液较差。丁香油及丁香油酚在 1 8000-1 16000时，对致病性真菌即有抑制作用。对金黄色葡萄球菌及肺炎、痢疾(志贺氏)、大肠、变形、结核等杆菌均有抑菌作用。丁香对流感病毒PR8株也有抑制作用(体外试验)。对鼠疫杆菌、霍乱弧菌、炭疽杆菌、伤寒杆菌、白喉杆菌、变形杆菌、大肠杆菌、枯草杆菌及金黄色葡萄球菌等抑制作用；丁香油及丁香酚对布氏杆菌即有抑制作用，对鸟型结核杆菌也有抑制作用。丁香对星形奴卡菌、许兰黄癣菌、石膏样小孢子菌及腹股沟表皮癣菌等有抑制作用。丁香水或醇提取液在体外对猪蛔虫有麻痹或杀死作用，感染蛔虫的狗口服丁香油0. 5-1. Og/kg，有驱虫作用，但一次服用并不能将蛔虫全部驱除。丁香油较煎剂为优。50%煎剂及乙醇浸剂在体外对猪蛔虫有杀死作用；丁香油效力更大，其的混悬液即有杀死部分蛔虫的作用，0. 1-0. 5g/kg灌胃对狗蛔虫有驱除作用。丁香为芳香健胃剂，可缓解腹部气胀、增强消化能力、减轻恶心呕吐。5%丁香油乳剂可使胃粘液分泌显著增加，而酸度则不增强；丁香水浸液灌胃，可使巴甫洛夫小胃狗的胃酸排出量和胃蛋白酶活力显著增加。丁香油之作用稍差，连续应用，可使粘液耗竭，而仅分泌非粘液性的渗出物；36小时后方能部分恢复反应(分泌粘液)，完全恢复需数月以后。从小鼠热板试验和抗扭体反应试验结果表明，牙痛丁香油(少量滴入)可消毒龋齿腔，破坏其神经，从而减轻牙痛。丁香水提物和石油醚提取物对小鼠耐缺氧和受寒等的影响丁香水提物不是通过减慢耗氧速度，而是通过提高小鼠在低氧条件下的氧利用能力，增强小鼠常压密闭下抗缺氧的能力。陈皮的药理作用陈皮所含挥发油，对胃肠道有温和的刺激作用，可促进消化液的分泌，排除肠管内积气，显示了芳香健胃和驱风下气的效用。陈皮煎剂1. 5X 10-3及1. 5X10-2g/ml的浓度对离体兔肠可降低其紧张性，对阿托品引起的肠管紧张性下降，陈皮可进一步使之舒张。对结扎大鼠幽门形成的实验性胃溃疡，皮下注射甲基橙皮甙，可明显抑制溃疡的发生与发展，并能抑制胃液分泌。对心血管系统的作用(1)对心脏的影响-陈皮煎剂、醇提取物及橙皮甙均能兴奋离体及在位蛙心，使收缩力增强，对心率影响不大，但剂量过大反而出现抑制。离体兔灌注陈皮煎剂扩张冠脉。( 对血管与血压的影响-麻醉犬或兔静注市售陈皮或柑皮煎剂或醇提物，可使血压迅速升高，反复给药，不发生快速耐受性。但较大剂量煎剂给犬灌
5胃，却无升高血压作用。对呼吸系统的作用(1)祛痰作用-陈皮所含挥发油有刺激性祛痰作用，使痰液易咯出，发挥此作用的主要成分为柠檬烯和菔烯。(2)平喘作用-鲜陈皮煎剂对家兔支气管有较好的扩张作用。陈皮醇提取物对豚鼠离体气管有较强的松弛作用，对芸香科11种理气药试验结果，以陈皮的平喘效价最高，其醇提取物0. 02g(生药)/ml可完全拮抗组胺所致豚鼠离体气管的收缩另外，本品尚有免疫调节、抗炎等作用。人参的药理作用人参有镇静和兴奋双向作用，与用药时神经系统的功能状态有关系，与剂量大小及人参的不同成分亦有关。镇静和兴奋双向作用ginsenoside Rb和Rc的混合物对小鼠的中枢神经系统有抑制、安定、镇痛作用，以及中枢性肌肉松弛、降温、减少自发活动等作用。 人参能增加机体的非特异性抵抗力。人参对各种有害因素如物理的(冷冻、高温、过度运动、高压或低压)、化学的(各种毒剂、麻醉药物等)、生物的(异种血清、细菌、移植瘤等) 的不良影响均能增加机体的抵抗力。人参能显著延长小鼠游泳的持续时间，甙类是有效成分，并随着甙的极性增大而作用降低。人参能显著降低小鼠在高温、低温、低气压状态下的死亡率；以大量放血或窒息造成狗的垂危状态，人参有促进狗自垂危状态恢复健康的作用。 人参能双向调节血压、强心、保护心肌.调节血压、强心、保护心肌人参对麻醉动物，小剂量可使动物血压上升，大剂量则使血压下降；人参的甙类对麻醉动物呈轻微的短时降压。人参水煎剂有类似强心甙的作用。人参总皂甙对异丙肾上腺素引起的心肌坏死，均具有保护心肌、减轻病损的作用。人参皂甙有间接促进肾上腺皮质功能的作用。醇提取物对大鼠有抗利尿作用。可能有促性腺激素样作用。人参具有降血糖等作用。人参的醇或水提取物可使兔骨髓、肝、脾等红细胞生成素的含量升高。人参总皂甙是由具溶血性和抗溶血性的二种类型的皂甙所组成.此外尚有抗炎、免疫、抗肿瘤等作用。细辛的药理作用细辛具有祛风散寒，通窍止痛，温肺化饮的功效。细辛挥发油有明显的中枢抑制作用，小剂量可使动物安静、驯服、自主活动减少；大剂量可使动物睡眠，并有明显的抗惊厥作用。细辛挥发油灌服或注射均有明显的抗炎作用。如细辛对致炎剂角叉菜胶、酵母、蛋清、甲醛等所致的大鼠关节肿胀有明显的抑制作用，并能对抗巴豆油所致小鼠耳廓肿胀，抑制抗血清引起的大鼠皮肤浮肿、由组织胺引起的毛细血管通透性增加以及抑制塑料环和棉球肉芽增生。对去肾上腺的大鼠，仍有抗炎作用。细辛的有效成分甲基丁香酚、N-异丁基十二烷四烯酰胺和去甲乌药碱均可明显抑制组织胺所引起的脉鼠离体回肠收缩。细辛水或醇提取物均能使速发型变态反应总过敏介质释放量减少40%以上，说明其有抗变态反应作用。从细辛中分离的消旋去甲乌药碱具有受体激动剂样的广泛药理效应，有强心、扩张血管、松弛平滑肌、增强脂质代谢和升高血糖等作用。细辛能松弛支气管平滑肌而呈现平喘作用。离体实验证明，细辛挥发油对组胺和乙酰胆碱所引起的支气管痉挛有明显的对抗作用；其挥发油成分甲基丁香酚对脉鼠气管亦有明显的松弛作用。细辛醚也有一定平喘、祛痰作用。细辛具有强心、抗心肌缺血和升高血压的作用。细辛挥发油给麻醉犬、猫静脉注射， 可见降压作用，但其煎剂却有明显的升压作用，其升压作用可能与去甲乌药碱有关。细辛醇浸剂、挥发油等对革兰阳性菌、枯草杆菌和伤寒杆菌有一定的体外抑制作用，煎剂对结核杆菌和伤寒杆菌亦有抑制作用。细辛挥发油对多种真菌如黄曲霉菌、黑曲霉菌、白色念珠菌等均有抑制作用，抗菌的有效成分为黄樟醚。α -细辛醚有抑制呼吸道合胞病毒增殖的作用。细辛挥发油有表面麻醉、浸润麻醉作用。50%细辛酊涂于人舌也有局麻作用。本发明具有实质的创新性和突破性进展是已找出人参半夏圆现代中药新剂型中西医理论相结合的关键点，本发明将及时填补国内外在运用“纳米载体联用技术”和以中西医结合理论研发“人参半夏圆整合型新剂型”领域的空白，产品具有靶向分布广等优点，国内外无相同或类似的文献报道。研发达到了世界领先水平。通过国际一级查新报告和专利检索显示本发明的实质性进步和新颖性。利用国内外数据库进行了查新检索，综合国内外文献进行阅读、分析对比得到以下结论“联用技术研发纳米药物整合型新剂型”项目，其创新点1)采用富含微量元素的中药纳米粉体、药物单体、有效部位、有效部位群、中药浸膏、 水煎浓缩液等以不同药物载体制备出不同粒径大小的纳米球、纳米囊、聚合物胶束、固体酯质纳米粒、磁性纳米粒、免疫纳米粒、纳米乳剂、混悬剂、囊泡、药质体、微胶囊、毫微粒、毫微球、毫微襄等，然后混勻分别装入软、硬胶囊中同时联合使用并制备成一种整合型新剂型或根据以上方法制备成其他类型的整合型新剂型；幻运用纳米载体联用技术和中西医结合理论研发“纳米药物整合型新剂型”，产品具有靶向分布广、缓控释性能强等特点；在国内文献中未见公开报道，该项目综合技术特点具有一定的新颖性和创新性。科技查新编号是 200921c0704948。进一步来看本整合型新剂型制备技术是整合了中医、西医的各自优点，以中医理论的整体观念和注重药物间的协同观念及辨证施治为总战略战术思想，结合现代西方药理学、药物代谢动力学、毒理学、药剂学等理论，注重已证实的中药单一物质单体治疗的有效性和治疗效果，注重中药有效物质、有效部位和有效物质群对治疗疾病所起到的整体作用。 注重中药所含的微量元素对治疗疾病所起到的辅助作用。本中药复方所用中药的药物有效成分明确，药物药效已得到现代医学的承认。注重运用纳米载体联用技术研制现代中药。这些必将推动我国中药产业的发展。

发明内容
本发明的目的就是为了解决现有技术中存在的上述问题，提供一种人参半夏圆整合型新剂型制备技术及其生产方法。本发明的目的通过以下技术方案来实现一种人参半夏圆整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中该整合型新剂型有效成分的原料及重量配比——半夏4份、厚朴4份、丁香4份、陈皮2份、人参2份、细辛2 份。其中，所述的各中药富含有机锌、硒等一种或多种微量元素。上述的一种人参半夏圆整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中将药物与载体制备成药物载体原料药，原料药可以是纳米粒、毫微粒、微米脂质体、纳米脂质体、固体脂质纳米粒、纳米聚合物胶束、药质体、纳米乳、脂质微球、微囊、微乳、脂质液体、纳米膜、纳米混悬液、微胶囊等中的一种或多种组合，并可根据需要将一种或多种进行混合。所述的保护范围不仅是所述范围内的上述药物载体原料药，也包括在其基础上制备或添加其他不影响其所治疾病的疗效，而只是使其疗效更好的药物载体原料药。进一步地，上述的一种人参半夏圆整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中本新剂型选用的药物载体材料、活性剂、助乳剂、分散剂等药物辅料是明胶、清蛋白、淀粉及其衍生物、海藻酸盐、环糊精、蛋白质、壳聚糖及其衍生物、乳糖、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素、甲基丙烯醋酸酯、聚乳酸、氰基丙烯酸酯、半固态聚原酸酯、三酰甘油酯(如三硬脂酸、三棕榈酸、三月桂酸、三油酸等中、长链脂肪酸的甘油酯)、甘油酯(如单硬脂酸甘油酯，含有单、二、三酰甘油酯的合成甘油酯)、 胆固醇、聚乙二醇、微晶石蜡、鲸酯蜡、红细胞、蒙脱石、茶粉等中的一种或多种。所述的药物辅料不仅是所述范围内的上述药物辅料，也包括在其基础上添加其他不影响其所治疾病， 而只是使其疗效更好的药物辅料。更进一步地，上述的一种人参半夏圆整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中 所说的整合型新剂型根据中医整体理论、配伍理论和药物的药理、药效、药代、毒理等指标， 采用药物纳米粉体、微米粉体、药物单体、有效成分、有效部位、有效物质群、中药浸膏、水煎浓缩液和不同的药物辅料、药物载体联合使用。并可根据制备需要将其一种或多种进行混
合 O再进一步地，上述的一种人参半夏圆整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中 最终可形成的整合型新剂型终端产品是片剂、散剂、栓剂、棒剂、颗粒剂、软胶囊剂、硬胶囊剂、泡腾剂、滴丸剂、气雾剂、膏剂、口服溶液剂、缓释片剂、控释片剂。—种人参半夏圆整合型新剂型制备技术及其生产方法，其包括以下步骤步骤一取各中药饮片预处理，称量后置入粉碎机粉碎至80-200目，然后采用超音速气流粉碎至1-10微米，得不同中药微米粉，备用。步骤二 取60%的半夏、厚朴、丁香、陈皮微米粉用6-12倍量的30% -90%醇水溶液混合浸泡1-2天，回流提取3次，同时提取水溶性、醇溶性、酯溶性三种有效药物成份， 回收酒精，得提取物以备用。步骤三取60%的人参、细辛微米粉，采用自主研发的超声波分散萃取设备分别进行分散提取，超声功率为800W-3000W、超声频率J8KHZ—120KHZ、粉碎提取时间为 10-100分钟，得提取物以备用。步骤四将步骤二、步骤三所得中药提取物，采用自主研发的纳米球磨机研磨 4-16个小时，得粒径分布为50-1000纳米的纳米粉，备用。步骤五取40%的各中药微米粉，用水浸泡两小时后用中药煎药机水煎煮3次，煎液合并过滤，滤液浓缩，得中药浸膏或水煎浓缩液以备用。步骤六将步骤二、步骤三、步骤四所得中药提取物、纳米粉根据需要以及其不同的药性、药理作用，可分别采用层离、大孔吸附、凝胶分子筛选、模分离、超速离心等技术进行制备，得到不同的药物单体、有效部位、有效物质群等药物原料。步骤七将上述所得药物原料采用不同的药物辅料按2010年版《中国药典》中制剂部分标准规范和《2005年版中国药典》附录XIXE “微囊、微球、与脂质体制剂指导原则” 等中的要求分别采用高压乳勻法、包合技术、固体技术、研磨法、溶剂-熔融法、挤压法、复凝聚法、乳化交联法、聚合分散法、熔融法、冷冻干燥法等技术制备成纳米粒、毫微粒、微米脂质体、纳米脂质体、固体脂质纳米粒、纳米聚合物胶束、药质体、纳米乳、脂质微球、微囊、 微乳、脂质液体、纳米膜、纳米混悬液、微胶囊等原料药。原料药粒径为10纳米-10微米之间。步骤八按2010年版《中国药典》中制剂部分标准规范要求，取步骤五所得中药浸膏或水煎浓缩液和步骤七所得纳米粒、脂质体、纳米乳、微囊等原料药中的一种或多种按配方比例进行混合。步骤九在GMP10000级洁净室里，将上述混合好的原料药采用全自动胶囊灌装机分别灌装成硬胶囊和软胶囊。也可以按2010年版的《中国药典》相关制剂标准规范制成其它类型的上述终端产品。步骤十将制成的终端产品分别进行数粒、装瓶、装盒、封口、粘贴标贴、打码、装箱等内外包装。包装好的产品按生产批次运输到指定地点进行统一瞬间灭菌，并开具灭菌报告单。上述的一种人参半夏圆整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中所述步骤一、 步骤二、步骤三中用到的中药粉碎和提取方法，所述的保护范围不仅是所述的制备技术和方法，根据需要，也包括在其基础上添加或使用其他效果更好、更经济、更新、更先进、更环保的粉碎方法、提取方法和技术。进一步地，上述的一种人参半夏圆整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中所述步骤六中的药物单体、有效物质、有效部位制备技术以及所述步骤七中采用不同药物辅料制备成的不同类型的纳米粒、纳米乳等原料药。该权利要求所述的保护范围不仅是所述的制备技术和方法，根据需要，也包括在其基础上添加或使用其他效果更好、更经济、更新、 更先进、更环保的制备方法和技术。更进一步地，上述的一种人参半夏圆整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中 其关键点1是根据原料药的粒径不同和药性的不同运用纳米载体联用技术，可产生不同的靶向性和缓控释性。再进一步地，上述的一种人参半夏圆整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中 其关键点2是可内外给药并举，可按子午流注、人体气血流动规律分别在四个时间段服用。 还可制备成膜剂、透皮剂按人体气血流动规律分别贴在人体不同部位，通过皮肤直接吸收。本发明技术方案的突出的实质性特点和显著的进步主要体现在本发明具有实质的创新性和突破性进展是已找出人参半夏圆中西医理论相结合的关键点，本发明将及时填补国内外在运用“纳米载体联用技术”和以中西医结合理论研发“人参半夏圆整合型新剂型”领域的空白，产品具有靶向分布广等优点，国内外无相同或类似的文献报道。通过国际一级查新报告和专利数据库检索显示本发明的实质性进步和新颖性。利用国内外数据库进行了查新检索，综合国内外文献进行阅读、分析对比得到以下结论“联用技术研发纳米药物整合型新剂型”项目，其创新点1)采用富含微量元素的中药纳米粉体、药物单体、有效部位、有效部位群、中药浸膏、水煎浓缩液等以不同药物载体制备出不同粒径大小的纳米球、纳米囊、聚合物胶束、固体酯质纳米粒、磁性纳米粒、免疫纳米粒、纳米乳剂、混悬剂、囊泡、药质体、微胶囊、毫微粒、毫微球、毫微襄等，然后混勻分别装入软、硬胶囊中同时联合使用并制备成一种整合型新剂型或根据以上方法制备成其他类型的整合型新剂型；幻运用纳米载体联用技术和中西医结合理论研发“纳米药物整合型新剂型”，产品具有靶向分布广、缓控释性能强等特点；在国内文献中未见公开报道，该项目综合技术特点具有一定的新颖性和创新性。科技查新编号是200921c0704948。进一步来看，本整合型新剂型制备技术及其生产方法是整合了中医、西医的各自优点，以中医理论的整体观念和注重药物间的协同观念及辨证施治为总战略战术思想，结合现代西方药理学、药物代谢动力学、毒理学、药剂学等理论，注重已证实的中药单一物质单体治疗的有效性和治疗效果，注重中药有效物质、有效部位和有效物质群对治疗疾病所起到的辅助作用。注重中药所含的微量元素对治疗疾病所起到的辅助作用。本中药复方所用中药的药物有效成分明确，药物药效已得到现代医学的承认。注重中药的不同纳米载体剂型制备技术联合使用。配伍上是采用中药生药纳米粉体、单体、有效部位、有效部位群、中药浓缩浸膏、水煎浓缩液、纳米药物载体等联合使用。本配方各种中药粉体粒径大部分为 50 1000纳米的颗粒。采用不同的纳米药物载体制备成纳米粒、纳米球、纳米囊、固体酯质纳米粒、纳米乳剂、囊泡、药质体、微胶囊、毫微粒、毫微球、毫微襄等。其粒径分布在10纳米----10微米之间。然后根据药理、靶向的不同、缓控释时间的不同和中医君臣佐使理论， 合理配伍进行混合，分别装入硬胶囊和软胶囊之中。根据胶囊材质的溶解、崩解、分散时间的不同，可分别制备成网状内皮靶向系统、胃部粘膜吸收系统、小肠吸收系统、结肠吸收系统等靶向系统。相比传统中药和药物单体，本中药复方新剂型的整体协同治疗作用的药物靶向性、缓控释性更强，疗效更为突出，毒副作用更少。多载体和多药物单体等联合使用，突破了中医传统的君臣佐使配伍理论，为现代中药研制提供了一个切实可行有效的新剂型配伍方案。是具有实质性的技术创新突破。本发明的目的、优点和特点，将通过下面优选实施例的非限制性说明进行解释。这些实施例仅是应用本发明技术方案的典型范例，凡采取等同替换或者等效变换而形成的技术方案，均落在本发明要求保护的范围之内。
具体实施例方式—种人参半夏圆整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特别之处在于制成有效成分的原料组成按重量配比为——半夏4份、厚朴4份、丁香4份、陈皮2份、人参2份、 细辛2份。进一步来看，本发明的人参半夏圆整合型新剂型药物配伍上起到三足鼎立联合作用1、用中药饮片制备出纳米、微米粉体，以此增强人参半夏圆疗效和大幅提高中药饮片细胞破壁后的生物利用度；2、用中药提取物并选择适当的药物载体，制备出不同中药化学单体、有效成分、有效部位等，以此来证实和加强人参半夏圆的化学物质的药理、药效性；3、 用中药饮片制备出中药浸膏、水煎浓缩液，以此来加强人参半夏圆中药复方独特的络合、水解、氧化、还原等反应带来的暂时不可预知的药效并保留和加强了中医整体观念、君臣佐使概念。以上三方面联合配伍使用，根据纳米药物粒径和性质的不同，可达到多靶向、多协同、 缓控释等效果，并对加强药物药理活性起到有益的作用，有效成分药理作用效果显著高于传统制剂。本发明的生产方法，包括以下步骤首先，取各中药饮片预处理，称量后置入粉碎机粉碎至80-200目，然后采用超音速气流粉碎至1-10微米，得不同中药微米粉，备用。取60%的半夏、厚朴、丁香、陈皮微米粉用6-12倍量的30% —90%醇水溶液混合浸泡1-2天，回流提取3次，同时提取水溶性、醇溶性、酯溶性三种有效药物成份，回收酒精，得提取物以备用。取60%的人参、细辛微米粉， 采用自主研发的超声波分散萃取设备分别进行分散提取，超声功率为800W-3000W、超声频率28ΚΗζ--120ΚΗζ、提取时间为10-100分钟，得提取物以备用。将上述所得中药提取物， 采用自主研发的纳米球磨机研磨4-16个小时，得粒径分布为50纳米-1000纳米的纳米粉，备用。取40%的各中药微米粉混合，用水浸泡两小时后用中药煎药机水煎煮3次，煎液合并过滤，滤液浓缩，得中药浸膏或水煎浓缩液以备用。将上述所得中药提取物、纳米粉根据需要以及其不同的药性、药理作用，可分别采用层离、大孔吸附、凝胶分子筛选、模分离、超速离心等技术进行制备，得到不同的药物单体、有效部位、有效物质群等药物原料。将上述所得药物原料采用不同的药物辅料及载体按2010年版《中国药典》中相关制剂部分标准规范和《2005年版中国药典》附录XIXE “微囊、微球、与脂质体制剂指导原则”等中的要求分别采用高压乳勻法、包合技术、固体技术、研磨法、溶剂-熔融法、挤压法、复凝聚法、乳化交联法、聚合分散法、熔融法、冷冻干燥法等技术制备成纳米粒、毫微粒、微米脂质体、纳米脂质体、固体脂质纳米粒、纳米聚合物胶束、药质体、纳米乳、脂质微球、微囊、微乳、脂质液体、 纳米膜、纳米混悬液、微胶囊等原料药。制备出的原料药粒径分布在10纳米-10微米之间。 按2010年版《中国药典》中制剂部分标准规范要求，取上述所得中药浸膏或水煎浓缩液和上述所得纳米粒、脂质体、纳米乳、微囊等原料药中的一种或多种按配方比例进行混合。在 GMP10000级洁净室里，将上述混合好的原料药采用全自动胶囊灌装机分别灌装成硬胶囊和软胶囊。也可以按相关制剂标准规范制成其它类型的上述终端产品。将制成的终端产品分别进行数粒、装瓶、装盒、封口、粘贴标贴、打码、装箱等内外包装。包装好的产品按生产批次运输到指定地点进行统一瞬间灭菌，并开具灭菌报告单。K实施例一 3按前述方法制备以下原料药浸膏、纳米粒、微胶囊、毫微粒。其制成有效成分的原料组成按重量配比为——半夏4份、厚朴4份、丁香4份、陈皮2份、人参2份、细辛2份。其制造过程如下在GMP10000级洁净室里将浸膏、纳米粒、微胶囊、毫微粒按 4:2:2: 2比例进行混合后，采用2010年版《中国药典》一部制剂部分硬胶囊剂标准， 不添加辅料、防腐剂，采用全自动胶囊灌装机灌装硬胶囊，制成硬胶囊剂。再进行数粒、装瓶、封口、粘贴标贴、打码、装箱等内外包装。最后按生产批次统一瞬间灭菌，并开具灭菌报告单。K实施例二 3按前述方法制备以下原料药水煎浓缩液、纳米脂质体、纳米乳、微乳。其制成有效成分的原料组成按重量配比为——半夏4份、厚朴4份、丁香4份、陈皮2份、人参2份、细辛2份。其制造过程如下在GMP 10000级洁净室里将水煎浓缩液、纳米脂质体、纳米乳、 微乳按4 :2:2: 2比例进行混合后，采用2010年版《中国药典》一部制剂部分软胶囊剂标准，不添加辅料、防腐剂，采用全自动软胶囊灌装机分装软胶囊，制成软胶囊剂。再进行数粒、装瓶、封口、粘贴标贴、打码、装箱等内外包装。最后按生产批次统一瞬间灭菌，并开具灭菌报告单。K实施例三3按前述方法制备以下原料药浸膏、纳米粒、纳米乳。其制成有效成分的原料组成按重量配比为——半夏4份、厚朴4份、丁香4份、陈皮2份、人参2份、细辛2份。其制造过程如下在GMP10000级洁净室里将浸膏、纳米粒、纳米乳按4 :3:3比例进行混合后，采用2010年版《中国药典》一部制剂部分膜剂标准，成膜材料采用聚乙烯醇，制成膜剂。再进行装盒、封口、粘贴标贴、打码、装箱等内外包装。最后按生产批次统一瞬间灭菌，并开具灭菌报告单。每片膜面积大小为2-40平方厘米，每片药膜贴12-72小时， 贴药部位脖颈、胸部、后背部、腹部、腿部、脚底部、阿是穴等部位。通过上述文字描述可以看出本发明具有实质的创新性和突破性进展是已找出人参半夏圆中药复方中西医理论相结合的关键点，现代中药的复方配伍和制备技术能改变药物单体、有效成分或有效部位群的药代动力学参数。这从药代动力学层次证明了中药复方配伍的科学内涵。“奇正相合，阴阳互通、水火既济、精微圆融，有容乃大”是中国周易、道教、 黄帝内经等经典著作中的精华，是朴素哲学主义思想，也是本药物整合型新剂型的研发思路和基础指导思想。中医历来就有医易同源、医道同源之说。这正是本发明的精微圆融整合理论基础。本发明中单体、有效部位、纳米粒及载体等可谓是奇、是细小、是阴。中医整体观念、中药浸膏、水煎浓缩液等可谓是正、是宏大、是阳。奇正相合则阴阳互通、阴阳互通则水火既济，为最佳平衡态。西医研究可谓精微，中医理论可谓圆融，两者奇正相合，才真正体现出了中西医结合之整体观念，“合“为“整合”为容。有容乃大、水火既济才是本发明所最求的最高境界。本整合型新剂型通过中药单体、有效部位、有效物质、中药有效物质群、浸膏、水煎浓缩液、中药饮片纳米颗粒等的合理配伍，可生产出软、硬胶囊剂或纳米膜剂、透皮剂等剂型。可内外给药并举、可按子午流注、人体气血流动规律分别在四个时间段服用。还可以把纳米中药做成膜剂、透皮剂贴在人体不同部位，可通过皮肤直接吸收。进一步看，本发明制备出的各种中药粒径大部分为50 1000纳米的颗粒。采用不同的纳米药物载体和技术可制备成纳米粒、纳米球、固体酯质体、纳米乳、药质体、微粒、 毫微球、微襄等。其粒径分布在10纳米----10微米之间。然后根据药物药理、靶向的不同、缓控释时间的不同和中医君臣佐使理论，合理配伍进行混合，可分别装入硬胶囊和软胶囊之中。根据胶囊材质的溶解、崩解、分散时间的不同，可分别制备成网状内皮靶向系统、胃部粘膜吸收系统、小肠吸收系统、结肠吸收系统等靶向系统。相比传统中药和药物单体或西药，本整合型新剂型的整体协同治疗作用及药物靶向性、缓控释性更强，疗效更为突出，毒副作用更少。突破了中医传统的君臣佐使配伍理论，是中药传统配伍理论和中医药剂学的革新和典范，为人参半夏圆现代中药制备和生产提出了一个切实可行有效的新剂型配伍方案。是具有实质性的创新和技术突破。
权利要求
1.一种人参半夏圆整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特征在于该新剂型有效成分的原料及重量配比——半夏4份、厚朴4份、丁香4份、陈皮2份、人参2份、细辛2份。其中，所述各中药富含有机锌、硒等一种或多种微量元素。
2.根据权利要求1所述的一种人参半夏圆整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特征在于将药物与载体制备成药物载体原料药，原料药可以是纳米粒、毫微粒、微米脂质体、 纳米脂质体、固体脂质纳米粒、纳米聚合物胶束、药质体、纳米乳、脂质微球、微囊、微乳、脂质液体、纳米膜、纳米混悬液、微胶囊等中的一种或多种组合，并可根据需要将一种或多种进行混合。该权利要求所述的保护范围不仅是所述范围内的上述药物载体原料药，也包括在其基础上制备或添加其他不影响其所治疾病的疗效，而只是使其疗效更好的药物载体原料药。
3.根据权利要求1、2所述的一种人参半夏圆整合型新剂型制备技术及其生产方法， 其特征在于本新剂型选用的药物载体材料、活性剂、助乳剂、分散剂等药物辅料是明胶、清蛋白、淀粉及其衍生物、海藻酸盐、环糊精、蛋白质、壳聚糖及其衍生物、乳糖、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素、甲基丙烯醋酸酯、聚乳酸、氰基丙烯酸酯、 半固态聚原酸酯、三酰甘油酯(如三硬脂酸、三棕榈酸、三月桂酸、三油酸等中、长链脂肪酸的甘油酯)、甘油酯(如单硬脂酸甘油酯，含有单、二、三酰甘油酯的合成甘油酯)、胆固醇、 聚乙二醇、微晶石蜡、鲸酯蜡、红细胞、蒙脱石、茶粉等中的一种或多种。该权利要求所述的保护范围不仅是所述范围内的上述药物辅料，也包括在其基础上添加其他不影响其所治疾病，而只是使其疗效更好的药物辅料。
4.根据权利要求1或2或3任意一项所述的一种人参半夏圆整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特征在于所说的整合型新剂型根据中医整体理论、配伍理论和药物的药理、药效、药代、毒理等指标，采用药物纳米粉体、微米粉体、药物单体、有效成分、有效部位、 有效物质群、中药浸膏、水煎浓缩液和不同的药物辅料、药物载体联合使用。并可根据制备需要将其一种或多种进行混合。
5.根据权利要求1或2或3或4任意一项所述的一种人参半夏圆整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特征在于最终可形成的整合型新剂型终端产品是片剂、散剂、栓剂、 棒剂、颗粒剂、软胶囊剂、硬胶囊剂、泡腾剂、滴丸剂、气雾剂、膏剂、口服溶液剂、缓释片剂、 控释片剂。
6.一种人参半夏圆整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特征在于包括以下步骤步骤一取各中药饮片预处理，称量后置入粉碎机粉碎至80-200目，然后采用超音速气流粉碎至1-10微米，得不同中药微米粉，备用。步骤二 取60%的半夏、厚朴、丁香、陈皮微米粉用6-12倍量的30% -90%醇水溶液混合浸泡1-2天，回流提取3次，同时提取水溶性、醇溶性、酯溶性三种有效药物成份，回收酒精，得提取物以备用。步骤三取60 %的人参、细辛微米粉，采用自主研发的超声波分散萃取设备分别进行分散提取，超声功率为800W-3000W、超声频率28KHz—120KHz、提取时间为10-100分钟， 得提取物以备用。步骤四将步骤二、步骤三所得中药提取物，采用自主研发的纳米球磨机研磨4-16个小时，得粒径分布为50-1000纳米的纳米粉，备用。步骤五取40%的各中药微米粉，用水浸泡两小时后用中药煎药机水煎煮3次，煎液合并过滤，滤液浓缩，得浸膏或水煎浓缩液以备用。步骤六将步骤二、步骤三、步骤四所得中药提取物、纳米粉根据需要以及其不同的药性、药理作用，可分别采用层离、大孔吸附、凝胶分子筛选、模分离、超速离心等技术进行制备，得到不同的药物单体、有效部位、有效物质群等药物原料。步骤七将上述所得药物原料采用不同的药物辅料及载体按2010年版《中国药典》中相关制剂部分标准规范和《2005年版中国药典》附录XIXE “微囊、微球、与脂质体制剂指导原则”等中的要求分别采用高压乳勻法、包合技术、固体技术、研磨法、溶剂-熔融法、挤压法、复凝聚法、乳化交联法、聚合分散法、熔融法、冷冻干燥法等技术制备成纳米粒、毫微粒、 微米脂质体、纳米脂质体、固体脂质纳米粒、纳米聚合物胶束、药质体、纳米乳、脂质微球、微囊、微乳、脂质液体、纳米膜、纳米混悬液、微胶囊等原料药。原料药粒径为10纳米-10微米之间。步骤八按2010年版《中国药典》中制剂部分标准规范要求，取步骤五所得中药浸膏或水煎浓缩液和步骤七所得纳米粒、脂质体、纳米乳、微囊等原料药中的一种或多种按配方比例进行混合。步骤九在GMP10000级洁净室里，将上述混合好的原料药采用全自动胶囊灌装机分别灌装成硬胶囊和软胶囊。也可以按2010年版的《中国药典》相关制剂标准规范制成其它类型的上述终端产品。步骤十将制成的终端产品分别进行数粒、装瓶、装盒、封口、粘贴标贴、打码、装箱等内外包装。包装好的产品按生产批次运输到指定地点进行统一瞬间灭菌，并开具灭菌报告单。
7.根据权利要求6所述的一种人参半夏圆整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特征在于所述步骤一、步骤二、步骤三中用到的粉碎和提取方法，该权利要求所述的保护范围不仅是所述的制备技术和方法，根据需要，也包括在其基础上添加或使用其他效果更好、 更经济、更新、更先进、更环保的粉碎方法、提取方法和技术。
8.根据权利要求7所述的一种人参半夏圆整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特征在于所述步骤六中的药物单体、有效物质、有效部位制备技术以及所述步骤七中采用不同药物辅料制备成的不同类型的纳米粒、纳米乳等原料药，该权利要求所述的保护范围不仅是所述的制备技术和方法，根据需要，也包括在其基础上添加或使用其他效果更好、更经济、更新、更先进、更环保的制备方法和技术。
9.根据权利要求8所述的一种人参半夏圆整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特征在于其关键点1是根据原料药的粒径不同和药性的不同运用纳米载体联用技术，可产生不同的靶向性和缓控释性。
10.根据权利要求9所述的一种人参半夏圆整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特征在于其关键点2是可内外给药并举，可按子午流注、人体气血流动规律分别在四个时间段服用。还可制备成膜剂、透皮剂按人体气血流动规律分别贴在人体不同部位，通过皮肤直接吸收。
全文摘要
本发明涉及一种人参半夏圆整合型新剂型制备技术及其生产方法，其有效成分的原料组成按重量配比为半夏4份、厚朴4份、丁香4份、陈皮2份、人参2份、细辛2份。其生产过程包括超音速气流粉碎、醇水提取、超声波粉碎提取、水煎浓缩、超音速喷雾干燥、纳米研磨、高压乳匀、纳米粒制备等。本发明注重运用纳米载体联用技术所体现出的多协同、多靶向等优点。规模化生产后，可大幅减少生产成本，大幅提高产品质量，可使药物的靶向性、缓控释性更强。可内外给药并举，可按子午流注、人体气血流动规律分别在四个时间段服用。还可以制备成膜剂、透皮剂按子午流注、人体气血流动规律分别贴在人体不同部位，可通过皮肤直接吸收。
文档编号A61P1/08GK102552594SQ201010589868
公开日2012年7月11日 申请日期2010年12月15日 优先权日2010年12月15日
发明者杨洪舒 申请人:杨洪舒, 苏州知微堂生物科技有限公司