专利名称：一种药物组合物及其制备方法和应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种药物组合物及其制备方法和应用。
背景技术：
癌症是导致人类死亡的一个主要原因。在2007年全世界总死亡人数中，癌症占所有死亡人数的13%，达到790万。常规的癌症治疗方法有化学疗法、放射疗法、外科切除手术和生物治疗等。当今肿瘤治疗中存在很多问题，包括抗癌药物的非靶向系统分布、进入肿瘤后作用时间短以及治疗中产生的严重的毒副作用等。目前各种治疗癌症的化学药物主要可以分为两大类，一大类是水溶性药物，另一大类是脂溶性药物。作为其代表的，水溶性药物如阿霉素，脂溶性药物如紫杉醇，都是具有很强的使癌细胞致死的小分子化学药物，阿霉素是一种广泛应用的抗肿瘤化疗药物，抗瘤谱较广，对多种肿瘤都表现出优异的抗肿瘤活性。阿霉素可抑制RNA和DNA的合成，属周期非特异性药物，对各种生长周期的肿瘤细胞都有杀伤作用。然而，阿霉素在临床应用中常造成的急性和亚急性的副作用有呕吐、骨髓抑制、脱发以及心脏毒性等，这些毒副作用严重限制了化疗药物的使用剂量和使用次数。因此，要将这些药物负载于载体上，利用载体将其运输至靶点细胞中。随着纳米技术的快速发展，纳米技术应用于肿瘤治疗药物的输运方面的研究越来越多。纳米材料作为药物输送载体，可以提高药物的溶解性，延长药物在生物体内的循环时间，降低药物的毒副作用和提高药物的生物活性。然而，设计合适的纳米载药体系需要仔细斟酌药物的性能和对疾病的作用活性等。纳米载药体系需要有相应的功能，因此其结构应该是易于进行化学修饰的，聚合物作为纳米载药体系表现出明显的优势。当前，已经有十种以上的载有抗癌药物的聚合体纳米颗粒进入临床阶段，包括Xyotax，HPMA, MAG-CPT 禾口 HPMA-DOX 等(Richards D A, Richards P, Bodkin D, et al. Efficacy and safety of paclitaxel poliglumex as first-line chemotherapy inpatients at high risk with advanced-stage non-small-cell lung cancer :results of aphase II study. Clin Lung Cancer, 2005, 7 :215-220. Boddy A V, Plummer E R, Todd R, et al. A phase I and pharmacokinetic study of paclitaxel poliglumex(XYOTAX), investigating both 3-weekly and 2-weekly schedules. Clin CancerRes，2005，11 :7834-7840)。一期和二期临床试验中，HPMA-DOX能大大降低蒽环类药物引起的毒性。两亲性聚合物胶束属于纳米缔合胶体体系，是一种新型的药物载体，具有很高的内核载药容量和独特的体内分布特征。两亲性聚合物在结构上可以划分出亲水部分和疏水部分。由于这种独特的化学结构，在水溶液中能形成具有球形内核-外壳结构的聚合物胶束，其疏水部分构成内核，亲水部分形成外壳(Adams ML, Lavasanifar A, Kwon GS. Amphiphilic block copolymersfor drug delivery. Journal of Pharmaceutical Sciences, 2003,92 (7) :1343-1355)。内核可以作为疏水性药物的容器，将药物增溶在核心， 降低毒副作用，外壳可对药物起保护作用，提高药物的稳定性。在难溶性药物、大分子药物和基因治疗药物载体给药方面具有独特的优势。 因此，如何使药物稳定的进入癌症细胞、保持且能够持久的发挥杀死癌症细胞的活性以及尽可能少的引起副作用一直都是研究的热点。本发明的目的在于提供一种对肿瘤细胞具有较强的杀伤力、具有持续释放作用、 血液循环稳定且易于在肿瘤细胞中释放的药物组合物。本发明的另一个目的在于提供上述药物组合的制备方法和应用。用亲水性聚合物可以有效保护纳米颗粒不被巨噬细胞吞噬，同时增加其水溶性， 降低对酶降解的敏感性，因此能够提高纳米颗粒的生物相容性。聚(天冬氨酸-co-乳酸)-磷脂酰乙醇胺共聚物是是一种生物可降解的双亲性共聚物。亲水性链段和疏水性链段分别是聚天冬氨酸和脂肪族聚酯-磷脂酰乙醇胺。药物与双亲性聚合物作用可以自组装成胶束，这种载药聚合物胶束可以延长药物的血液循环时间，通过纳米颗粒的Era效应使载药纳米粒子聚集在病理区域，能够表现出更好的疗效。本发明提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括载体和负载在载体上的药物，其特征在于，该药物为水溶性药物，该载体为具有式(1)所示结构的聚(天冬氨酸-co-乳酸)-磷脂酰乙醇胺接枝聚合物，
权利要求
1. 一种药物组合物，所述药物组合物包括载体和负载在载体上的药物，其特征在于，该药物为水溶性药物，该载体为具有式(1)所示结构的聚(天冬氨酸-co-乳酸)-磷脂酰乙醇胺接枝聚合物，
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述药物组合物为颗粒状，且颗粒直径为 110-280纳米，所述药物组合物的载药量为0. 4-40重量％。
3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中，所述水溶性药物选自阿霉素、环磷酰胺、长春新碱、氟尿嘧啶中的一种或多种；所述聚(天冬氨酸-co-乳酸)_磷脂酰乙醇胺接枝聚合物的重均分子量为4000-27000，所述聚(天冬氨酸-co-乳酸)_磷脂酰乙醇胺接枝聚合物呈颗粒状，且颗粒直径为90-160纳米。
4.根据权利要求3所述的药物组合物，其中，所述R和R’各自独立地为碳原子数为 15-17的烷基或碳原子数为17且含有一个不饱和双键的烃基。
5.一种药物组合物的制备方法，该方法包括将药物负载在载体上，其特征在于，所述载体为具有式(1)所示结构的聚(天冬氨酸-co-乳酸)_磷脂酰乙醇胺接枝聚合物，所述药物为水溶性药物，
6.根据权利要求5所述的方法，其中，所述将药物负载在载体上的方法包括以下两种方法中的任意一种，方法(一)，(1)将药物的水溶液、载体与第一有机溶剂混合，制成初乳液；(2)将初乳液与含有表面活性剂的水溶液A混合，制成复乳液；(3)在搅拌条件下，将复乳液与含有表面活性剂的水溶液B混合，得到第一混合液；(4)去除第一混合液中的第一有机溶剂和水；方法(二)，(1)在搅拌条件下，将载体和第二有机溶剂的混合溶液逐滴加入到药物的水溶液中，得到乳液；(2)去除乳液中的第二有机溶剂和水。
7.根据权利要求5或6所述的方法，其中，所述将药物负载在载体上的条件使制得的药物组合物为颗粒状，且颗粒直径为110-280纳米，使制得的药物组合物对药物的包封率为 32-95 %，载药量为0. 4-40重量％。
8.根据权利要求5或6所述的方法，其中，所述水溶性药物选自阿霉素、环磷酰胺、长春新碱、氟尿嘧啶中的一种或多种。
9.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物由权利要求5-8中任意一项所述的方法制备得到。
10.权利要求1-4中任意一项所述的药物组合物或权利要求9中的药物组合物在制备癌细胞抑制剂中的应用。
全文摘要
本发明提供一种药物组合物，所述药物组合物包括载体和负载在载体上的药物，其特征在于，该药物为水溶性药物，该载体为具有式(1)所示结构的聚(天冬氨酸-co-乳酸)-磷脂酰乙醇胺接枝聚合物，其中，n为15-30，x为10-120，y为10-120，z为10-120，A为具有式(2)所示结构的基团，R和R’各自独立地为碳原子数为15-21的烃基。本发明还提供了一种药物组合物的制备方法及其应用。本发明提供的药物组合物，特别是负载阿霉素的药物组合物，对肿瘤细胞，尤其是肺癌细胞、宫颈癌细胞和肝癌细胞都有较强的杀伤力，并具有持续释放作用和pH值敏感性。
文档编号A61K9/14GK102526744SQ201010591760
公开日2012年7月4日 申请日期2010年12月16日 优先权日2010年12月16日
发明者吴雁, 焦芳, 陈春英, 韩思媛 申请人:国家纳米科学中心