专利名称：木豆芪酸在制备预防和治疗细菌感染性疾病的药物制剂中的应用及其制备方法
技术领域：
本发明涉及木豆叶中单体成分木豆芪酸在制备预防和治疗细菌感染性疾病的药物制剂中的应用及其制备方法，属于药物、药物制剂领域。
背景技术：
木豆[Cajanus cajan(L. )Millsp.]为豆科木豆属一年生或多年生木本植物、常绿灌木。又名豆蓉(《中国主要植物图说·豆科》)，观音豆(《泉州本草》)，树豆(《广西药植名录》)等。生于山坡、砂地、旷地、丛林中或林边。分布于四川、广东、广西、台湾等地。 甘微酸，性温，无毒(《泉州本草》)。可清热解毒，补中益气，利水消食，排痈肿，止血止痢。 治心虚，水肿，血淋，痔血，痈疽肿毒，痢疾，脚气等疾病(《泉州本草》)。此外，木豆提取物制剂在印度、巴西、古巴、墨西哥、南非等国用于治疗感冒、支气管炎、麻疹、痢疾、肝炎、皮肤病、烧伤、溃疡、肿瘤等疾病(Abbiw DK. , 1990 ；Duke JA. et al, 1994 ；Milliken W.，1997 ； GroverJK.，2002)，疗效显著。我国临床组方用于治疗股骨头坏死等症。木豆芪酸作为木豆叶中的单体成分，为新近发现的二苯乙烯衍生物。有良好的药用开发前景。可以抑制骨丢失，维持骨小梁结构完整，有明显的抗菌、抗渗出及镇痛作用，且毒性小，并且对三种革兰氏阳性菌表皮葡萄球菌、金黄色葡萄球菌、枯草芽孢杆菌的抗菌活性较强。在有效剂量范围内对动物无不良反应。但目前为止，对用木豆芪酸制成的抗菌药的剂型尚无报道，基于此， 我们做了一系列剂型，从中挑选出了活性较好的剂型，并且在这些剂型中，木豆芪酸的活性并不会受到影响。
发明内容
本发明的目的和意义在于一方面赋予木豆芪酸适宜的剂型，使其具有有效、稳定、安全、方便和质量可控的制剂剂型，从而使木豆芪酸真正具有实际的临床应用价值，成为具有我国自主知识产权的药品。另一方面，要系统的弄清楚木豆芪酸及其各种制剂的药理作用、不良反应和临床用途，为其安全用药和深度开发利用提供知识产权方面的保障。本发明中，制备各种剂型时所用的木豆芪酸是将木豆枝叶70% -95%乙醇提取物中加入50-60°C温水超声波振荡、静止絮凝，所得到粘稠絮凝物经负压空化混悬液固萃取、 大孔树脂法富集和一次正相硅胶中压住层析后得到木豆芪酸产品，纯度大于80%，经过低温析晶和重结晶得到纯度大于95%的纯品。用此可制成含木豆芪酸口服制剂、栓剂、软胶囊制剂、片剂、冻干粉针和注射制剂。本发明提供了木豆叶中木豆芪酸在制备预防和治疗细菌感染性疾病的药物制剂中的应用及其制备方法。本发明所述木豆芪酸制剂形式包括口服制剂、栓剂、软胶囊制剂、片剂、冻干粉针和注射制剂。本发明所述木豆芪酸口服制剂制备方法为将木豆芪酸、苯甲酸、硫酸锌和次硝酸铋按15 2 2 1的比例配置成固体混合物，每0.2g固体混合物中加入ImL食用酒精， 充分溶解，得到透明溶液，备用；用碳酸氢钠、碳酸钠或者柠檬酸钠中的一种或者两种以上任意比例混合，调节PH至6. 8-7.2 ；加入0. Ig蔗糖做矫味剂，继续搅拌溶解，之后过滤、灌瓶得澄清口服制剂。本发明所述木豆芪酸栓剂制备方法为将甘油明胶、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚乙二醇和聚山梨酯按20 :4:1: 1的比例配置成固体混合物，置于化疗罐中，每0.81g固体混合物中加入ImL蒸馏水，加热，搅拌至基质完全融化，得栓剂基质；在每毫升栓剂基质中加入0. 015g透皮吸收促进剂月桂氮卓酮，搅拌均勻，得溶液，每毫升溶液中加入0. 015g木豆芪酸，混勻，保温成液状，倒入已涂过液体石蜡的栓模中，冷却刮平，得栓剂。本发明所述木豆芪酸软胶囊剂制备方法为(1)囊皮制备囊皮由明胶、甘油、水和二氧化钛以100 45 100 2的比例组成，取明胶，加入30-50%水使明胶吸水膨胀，另将甘油及余下的水置煮胶锅中加热至70°C，混合均勻，将膨胀的明胶加入其中，搅拌，熔融， 保温，真空30分钟左右即可抽气以除去气泡，用洁净白布过滤，保温50°C，备用；( 内容物制备内容物由聚乙二醇400、聚乙二醇4000和木豆芪酸以4 2 1的比例组成，取聚乙二醇400加热至80°C，待完全溶解后加入聚乙二醇4000搅拌至溶解，温度降至40-50°C时加入木豆芪酸搅拌均勻，待温度降至25-30°C时过胶体磨磨2遍，每次五分钟，得内容物，保温条件下，灌封于1000粒囊皮中，得软胶囊制剂。本发明所述木豆芪酸片剂制备方法为将麦芽糊精、木豆芪酸和蔗糖粉按 2:1: 17的比例配置成固体混合物，放入搅拌机中搅拌均勻，得粉末；将食用香精与上述粉末按1 500比例混合，用制粒机制粒烘干，整粒，然后用压片机压片，最后经铝塑包装、 检验得片剂。本发明所述木豆芪酸冻干粉针制备方法为在每毫升注射用水中加入0. 15g蔗糖配成浓度为15%的溶液；将木豆芪酸和泊洛萨姆按2 1的比例配置成固体混合物，在每毫升溶液中加入0. 12g固体混合物搅拌至充分溶解，得溶液；之后在每毫升上述溶液中加入0. OOlSg针用活性炭，40°C下搅拌20分钟，滤过，再用0. 22 μ m微孔滤膜除菌过滤，无菌分装，冷冻干燥得冻干粉针。本发明所述木豆芪酸注射制剂制备方法为将木豆芪酸和泊洛萨姆按2 1的比例配置成固体混合物，每0.06g固体混合物中加入ImL注射用水，室温下搅拌至完全溶解，得溶液；在每毫升溶液中加入0. OOlSg针用活性炭，40°C搅拌20分钟，滤过，再用0. 45 μ m微孔滤膜除菌过滤，按预定剂量分装于瓶中，100°C流通蒸汽灭菌30分钟得注射制剂。本发明的优越性木豆叶单体成分木豆芪酸具有特异性抗革兰氏阳性菌的特点， 且毒副作用小、作用时间持久、有针对性，可以极大限度的缓解耐药性问题，此外对胃粘膜刺激性小。
具体实施例方式下面通过实施例对本发明作进一步说明。所举实施例并不限制本发明的保护范围。实施例1剂型制备方法
(1) 口服液制备木豆芪酸口服制剂时，具体配方如下蔗糖IOg木豆芪酸 15g苯甲酸 2g硫酸锌 2g次硝酸铋 Ig食用酒精 IOOmL按上述配方将木豆芪酸、苯甲酸、硫酸锌和次硝酸铋依次加入食用酒精IOOmL中充分溶解，用碳酸氢钠、碳酸钠、柠檬酸钠中的一种或者两种以上任意比例混合调节PH至 6. 8-7. 2，所得溶液加入蔗糖做矫味剂，继续搅拌溶解，之后过滤、灌瓶即得澄清口服制剂。(2)栓剂制备木豆芪酸栓剂时，具体配方如下木豆芪酸1. 5g甘油明胶60g氧乙烯硬脂酸酯12g聚乙二醇3g聚山梨酯2g月桂氮卓酮1.5g蒸馏水IOOmL按如上配方取甘油明胶、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚乙二醇和聚山梨酯置于化疗罐中， 加入IOOmL的蒸馏水加热，搅拌至基质完全融化，然后加入透皮吸收促进剂月桂氮卓酮，搅拌均勻。将木豆芪酸加入其中，混勻，保温成液状，倒入已涂过液体石蜡的栓模中，冷却刮平，得栓剂。(3)软胶囊剂制作木豆芪酸软胶囊制剂时，内容物具体配方如下聚乙二醇400 320g聚乙二醇4000 160g木豆芪酸80g囊皮制备取明胶，加入30-50%水使明胶吸水膨胀，另将甘油及余下的水置煮胶锅中加热至70°C，混合均勻，将膨胀的明胶加入其中，搅拌，熔融，保温，真空30分钟左右即可抽气以除去气泡，用洁净白布过滤，然后保温50°C，备用；内容物制备取聚乙二醇400加热至80°C，待完全溶解后加入聚乙二醇4000搅拌至溶解，温度降至40-50°C时加入木豆芪酸搅拌均勻，待温度降至25-30°C时过胶体磨磨2 遍，每次五分钟，成内容物，保温条件下，灌封于1000粒囊皮中，得软胶囊剂。(4)片剂制作木豆芪酸片剂时，具体配方如下木豆芪酸 5g麦芽糊精 IOg
蔗糖粉85g食用香精 0. 2g在蔗糖粉中加入麦芽糊精和木豆芪酸，在搅拌机中搅拌均勻，同时加入食用香精。 之后用制粒机制粒烘干，整粒，然后用压片机压片，最后经铝塑包装、检验得片剂。(5)冻干粉针制作木豆芪酸冻干粉针时，具体配方如下木豆芪酸 8g泊洛萨姆 4g乳糖15g注射用水 IOOmL称取配方量的乳糖，加入注射用水配成15%的溶液，备用，加入木豆芪酸和泊洛萨姆于室温下搅拌至完全溶解，加入针用活性炭0. 18g，40°C下搅拌20分钟，滤过，再用 0. 22 μ m微孔滤膜除菌过滤，无菌分装，冷冻干燥得冻干粉针。(6)注射制剂制作木豆芪酸注射制剂时，具体配方如下木豆芪酸 8g泊洛萨姆 4g注射用水 IOOmL称取木豆芪酸和泊洛萨姆，置于250mL烧杯中，加入200mL注射用水，于室温下搅拌至完全溶解，加入针用活性炭，40°C搅拌20分钟，滤过，再用0. 45 μ m微孔滤膜除菌过滤， 按预定剂量分装于瓶中，100°C流通蒸汽灭菌30分钟得注射制剂。实施例2抗菌药理活性(1)体外试验利用平板纸片扩散法将培养过夜的菌种(菌密度为108CFU/mL) IOuL接种于琼脂糖平板上，贴含有lmg/mL组合物药物的直径5mm的纸片于平板上，于37°C过夜培养，本发明组合药物对菌种都有明显抑制作用，与空白组相比有明显差异。利用微量肉汤稀释法测定混合物作用菌种的MIC(最小抑菌浓度)，MBC(最小杀菌浓度)。取无菌96孔板，于每排1号孔加生理盐水200 μ L作空白对照；3 12号孔各加新鲜配制的菌液100 μ L(菌密度为105CFU/mL) ；2号孔分别加菌液100 μ 1和本发明混合物溶液100 μ L。2 11号孔10级倍比稀释，12号孔不含药物，作阳性对照。各药敏板于37°C 培养。重复试验3次。以肉眼不见菌生长为MIC(最小抑菌浓度)，自未见生长的各孔中各取0. OlmL接种于平皿上培养，以菌落数小于5的药浓度为MBC (最小杀菌浓度)值。本发明药物对革兰氏阳性菌作用强。见表1，木豆叶单体成分木豆芪酸对革兰氏阳性菌都有较好的抗菌效果，其MBC值好于阳性对照青霉素和红霉素。表1木豆叶单体成分木豆芪酸的抗菌活性(mg/mL)
权利要求
1.木豆叶中木豆芪酸在制备预防和治疗细菌感染性疾病的药物制剂中的应用及其制备方法。
2.根据权利要求1所述的木豆芪酸在制备预防和治疗细菌感染性疾病的药物制剂中的应用及其制备方法，其特征在于所述药物的制剂形式包括木豆芪酸口服制剂、栓剂、软胶囊制剂、片剂、冻干粉针和注射制剂。
3.根据权利要求2所述的木豆芪酸口服制剂，其特征在于该剂型由木豆芪酸、矫味剂、 辅料、液体PH调节剂和食用酒精组成，其中矫味剂为蔗糖、蜂蜜、果葡糖浆、甘露醇或者木糖醇中的一种或者两种以上任意比例混合，辅料为次硝酸铋、硫酸锌或者苯甲酸中的一种或者两种以上任意比例混合，液体PH调节剂为碳酸氢钠、碳酸钠或者柠檬酸钠中的一种或者两种以上任意比例混合，具体包括以下步骤(1)将木豆芪酸、苯甲酸、硫酸锌和次硝酸铋按15:2:2: 1的比例配置成固体混合物，在每0. 2g固体混合物中加入ImL食用酒精，充分溶解得透明溶液，备用；(2)将碳酸氢钠、碳酸钠或者柠檬酸钠中的一种或者两种以上任意比例混合，调节PH 至 6. 8-7. 2 ；(3)取步骤(1)所得备用溶液，每毫升加入0.Ig蔗糖做矫味剂，继续搅拌溶解，过滤，灌瓶，得澄清口服制剂。
4.根据权利要求2所述的木豆芪酸栓剂，其特征在于该剂型由木豆芪酸和栓剂基质组成，其中栓剂基质由甘油明胶、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚乙二醇和聚山梨酯组成，具体包括以下步骤(1)将甘油明胶、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚乙二醇和聚山梨酯按20:4:1: 1的比例配置成固体混合物，置于化疗罐中，在每0.81g固体混合物中加入ImL蒸馏水，加热且搅拌至基质完全融化，得栓剂基质；(2)取步骤(1)所得栓剂基质，每毫升加入0.015g透皮吸收促进剂月桂氮卓酮，搅拌均勻，得溶液；(3)取步骤( 所得溶液，每毫升加入0.015g木豆芪酸，混勻，保温成液状，倒入已涂过液体石蜡的栓模中，冷却刮平，得栓剂。
5.根据权利要求2所述的木豆芪酸软胶囊制剂，其特征在于该剂型由囊皮和内容物组成，其中囊皮由明胶、甘油、水和二氧化钛组成，内容物由木豆芪酸、聚乙二醇400和聚乙二醇4000组成，具体包括以下步骤(1)囊皮制备囊皮由明胶、甘油、水和二氧化钛按100 45 100 2的比例组成， 取明胶，加入30% -50%水使明胶吸水膨胀，另将甘油及剩余水置煮胶锅中加热至70V，混合均勻，将膨胀的明胶加入其中，搅拌，熔融，保温，真空30分钟左右即可抽气以除去气泡， 用洁净白布过滤，保温50°C，备用；(2)内容物制备内容物由聚乙二醇400、聚乙二醇4000和木豆芪酸按4 2 1的比例组成，取聚乙二醇400加热至80°C，待完全溶解后加入聚乙二醇4000搅拌至溶解，温度降至40-50°C时加入木豆芪酸搅拌均勻，待温度降至25-30°C时过胶体磨磨2遍，每次五分钟， 得内容物，保温条件下，灌封于1000粒囊皮中，得软胶囊制剂。
6.根据权利要求2所述的木豆芪酸片剂，其特征在于该剂型由木豆芪酸、辅料、填充剂和食用香精组成，其中辅料为蔗糖粉或者山梨醇粉中的一种或者两种任意比例混合，填充剂为麦芽糊精、淀粉或者微晶纤维中的一种或者两种以上任意比例混合，具体包括以下步骤(1)将麦芽糊精、木豆芪酸和蔗糖粉按2 1 17的比例配置成固体混合物，放入搅拌机中搅拌均勻，得粉末；(2)将食用香精与步骤(1)得到的粉末按1 500比例混合，用制粒机制粒烘干，整粒， 然后用压片机压片，最后经铝塑包装、检验得片剂。
7.根据权利要求2所述的木豆芪酸冻干粉针，其特征在于该剂型由木豆芪酸、支撑剂、 泊洛萨姆和注射用水组成，其中支撑剂为山梨醇、蔗糖、氯化钠、乳糖、水解明胶或者聚乙二醇中的一种或者两种以上任意比例混合，具体包括以下步骤(1)在每0.15g蔗糖中加入ImL注射用水，配成浓度为15%的溶液，备用；(2)将木豆芪酸和泊洛萨姆按2 1的比例配置成固体混合物，每0.12g固体混合物中加入ImL步骤(1)所得备用溶液，搅拌至充分溶解，得溶液；(3)取步骤( 所得溶液，每毫升加入0.OOlSg针用活性炭，40°C下搅拌20分钟，滤过， 再用0. 22 μ m微孔滤膜过滤除菌，无菌分装，冷冻干燥后得冻干粉针。
8.根据权利要求2所述的木豆芪酸注射制剂，其特征在于该剂型由木豆芪酸、泊洛萨姆和注射用水组成，其中泊洛萨姆为增溶剂，具体包括以下步骤(1)将木豆芪酸和泊洛萨姆按2 1的比例配置成固体混合物，每0.06g固体混合物中加入ImL注射用水，室温下搅拌至完全溶解，得溶液；(2)取步骤(1)所得溶液，每毫升加入0.OOlSg针用活性炭，40°C下搅拌20分钟，滤过， 再用0. 45 μ m微孔滤膜过滤除菌，按预定剂量分装于瓶中，100°C流通蒸汽灭菌30分钟，得注射制剂。
全文摘要
本发明涉及木豆叶中单体成分木豆芪酸在制备预防和治疗细菌感染性疾病的药物制剂中的应用及其制备方法，属于药物制剂技术领域。本发明以木豆叶中单体成分木豆芪酸为主要药效成分，按照制药领域已知方法加入药物辅料制成口服制剂、栓剂、软胶囊制剂、片剂、冻干粉针和注射制剂等药剂学上可用的剂型。所制备的药物对于由革兰氏阳性菌特别是金黄色葡萄球菌引起的一系列疾病有明显疗效，并且具有毒副作用小，疗效确切，安全可靠等特点。本发明提供的制备方法包括多种剂型，能够满足不同程度的用药需求。
文档编号A61K9/66GK102552230SQ20101059272
公开日2012年7月11日 申请日期2010年12月17日 优先权日2010年12月17日
发明者付玉杰 申请人:东北林业大学, 付玉杰