专利名称：长春碱类衍生物、其制备方法及其在医药上的用途的制作方法
技术领域：
本发明属药物化合物领域，涉及一种新的长春碱类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂的用途。
背景技术：
长春碱又称长春花碱，是夹竹桃科植物长春花中所含生物碱的一种。有研究从长春花中分离出来的长春碱(vinblastine)和长春新碱(incristine) (R. L. Noble, etal, Biochem. Pharmacol, 1958, 1, 347-348; G. H. Svoboda, Lloydia, 1961, 24’ 173-178)，于1960年首次被用于治疗Hodgkins lymphoma。继而开始研究长春碱及其衍生物的合成及其抗肿瘤机理。发现其中两种半合成长春碱衍生物在治疗癌症方面能产生较大影响，它们是长春地辛(vindesine)和长春瑞宾(vinorelbine) (R. J. Gersosimo, etal, Pharmacotherapy, 1983, 3, 259-274; Langlois N. , et al. J. Am. Chem. Soc. 1997, 98，7017-7024; Mangeney P. , et al Tetrahedron 1979，35，2175-2179)。目前上述药物已被广泛地应用临床，主要用于治疗非小细胞肺癌，小细胞癌，恶性淋巴瘤，乳腺癌，食管癌及恶性黑色素瘤等恶性肿瘤。现有技术公开了长春碱类药物结构相似，由碳一碳桥连接的二个复杂的多环系统构成。研究表明这类药物的细胞毒性是通过与微管蛋白的结合来实现的。它们在微管蛋白二聚体上有共同的结合位点。由于药物与微管蛋白二聚体的结合抑制微管聚合，使分裂的细胞不能形成纺锤体而使有丝分裂停止于中期。因此，称之为微管解聚剂，是属细胞周期特异性药物(s. A. Johnson, et al, Cancer Treat Rev. 1996，22，127-142; R. K. Gregory, et al, Br. J. Cancer 2000，82，1901—1903)。研究表明该些药物的抗癌活性与其剂量有很大关系，如长春碱在较低剂量能抑制微管蛋白形成微管，并能使正常的微管解聚，这可能是通过与微管末端结合抑制GTP水解， 通过对纺锤体微管聚合机能的动力学稳定化来抑制有丝分裂，在较高剂量时，长春碱可使微管蛋白形成螺旋形聚合体并最终形成类晶体。除了有益的药理活性外，该类药物也产生有一些副作用，通常表现为骨髓损耗、 恶心、脱发、腹泻、便秘、手脚麻木、头疼等。这与其细胞毒性的抗肿瘤活性机制有关。因此， 在保持其原有的抗肿瘤活性的同时又降低其毒副作用，一直是药物化学家感兴趣的研究方向。在这方面，比较突出的例子是长春氟宁(J.-C. Jacquecy, et al, US5620985)，它是把长春瑞宾的C/和C/位的双键还原，同时在C2tl’位上引入二个氟原子。该长春氟宁目前处于三期临床，研究结果表明长春氟宁对多种肿瘤谱系表现出显著的抗肿瘤活性(A. Kruczynski, B. T. Hill，Critical Review in Oncology/Hematology 2001，40，159 — 173)。尤其是长春氟宁还能引导小细胞肺癌和肾癌的肿瘤衰退，并且在药效、毒性和抗肿瘤谱系等多个综合评价指标中优于现有最好的长春碱类抗肿瘤药物长春瑞宾。因而可以预料它具有良好的市场前景。尽管取得了较为显著的进步，进一步改善长春碱类药物的药效及降低其毒性的研究工作仍在继续。最近有研究对长春碱，长春新碱，长春瑞滨上半部的芳环上进行结构改造，取得了某些进展(I. L. Scott, et al, W02005/055939A; I. L. Scott, et al, W02005/055943)，实验结果显示出潜在的有前景的药效，但构效关系不明确。综上述，已有的研究发现尽管对这类药物分子进行极细微的结构改造，都可能引起抗肿瘤活性，毒副作用以及抗肿瘤谱系的显著差异。在现有文献中，迄今尚未有对长春瑞宾或长春氟宁下半部的芳环进行结构修饰的报道，而如上所述，长春瑞宾或长春氟宁在药效及毒性等方面较之现有的长春碱、长春新碱、长春地辛均有优越之处，因此，对长春瑞宾或长春氟宁的芳环进行结构改造，将有可能发现新的更具潜力的药物分子。
发明内容
本发明的目的是提供新的更具潜力的药物分子，具体涉及新的长春碱类衍生物、 其制备方法及其在医药上的用途。本发明的长春碱类衍生物为通式(I)表示的化合物或其盐
R1选自氢，烷基，烯基，炔基，芳基，杂环基，卤素，-CN, -CH(O)，-C(O)R5，-C(O) NR5R6, -C (O)NHR5, -C (O)NH2, -C (O)NHNH2, -C (0) NR5NH2, -C (0) NR5NHR6, -C (0) NR5NR6R7, -C(O) NHNHR5, -C (0) NHNR5R6, -C (0) ΝΗ0Η, -S (0) 2NHNH2, -S (0) 2NR5NH2, -S (0) 2NR5NHR6, -S (0) 2NR5NR6R 7，-S (0) 2NHNHR5, -S (0) 2NHNR5R6, -COOR5, -SR5, -SSR5, -S (0) 2NHR5, -SO2NR5R6, -B (OR5)2j-CF3, -SH,-S(O)2NH2, -NH2, -NHR5, -NHS (0) 2R5, -NR5R6, -NHC (O)R5，-M5C (0) & 或-NR5S (0) 2&，-NHC(S) NR5R6, -C (OH) HR5，-CH2NR5R6, -C (0) R5, -CH2NHR5R6, -NHC (0) NHR5, -NHC (0) NR5R6 ； R2选自C1-C6W烷基或-CH(O)； R3选自氢，C「C6的烷基，或-C (0) R5 ； R4选自氢或-C(O)Ii5;
R5，R6，R7各自分别选自C1-C6的烷基，烯基，炔基，C4-Cki的芳基或杂环基； 同时，R5，R6可以形成一个环，或者R6，R7可以形成一个环； X 选自—OR5，-NR5R6, -NHNH2, -NHNHC (0) R5, -OH, -NHR5, -NH2 或-NHNHC (0) H ； 同时，R4和X可成键与插入的原子成环； Y选自氢或氟； Z选自氟，氯，溴或碘；
在通式结构中，3’和4’之间可以是单键或双键。
权利要求
1.通式(I)的化合物或其盐
2.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其特征在干，其中R2为-CH(O)，R3为乙酰 基，R4为氢，X为_0Me，Z是氯，当3’和4’之间是双键，Y是氢；当3’和4’之间是单键，Y
3.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其特征在干，其中も为甲基，R3为乙酰基，R4 为氢，X为_0Me，Z是氯，当3’和4’之间是双键，Y是氢，当3’和4’之间是单键，Y是氟。
4.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其特征在干，所述的化合物具有式(II)的化 学结构式
5.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其特征在于，所述的化合物具有式(III)的化学结构式
6.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其特征在于，所述的盐是游离形式和酸式加成盐或羧酸盐的形式；酸式加成盐选自无机酸盐、硫酸盐、硝酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐或磷酸盐，或有机酸盐酒石酸盐、乙酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐或乳酸盐。
7.—种通式(I)所述化合物的制备方法，其特征在于，其包括以长春瑞宾或长春氟宁或其类似物为原料，在或不在催化剂存在下，通过与N-氯代琥珀酰亚胺反应，在17位引入卤素，
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述的催化剂选自醋酸钯、氯化钯、二茂铁氯化物、对甲苯磺酸、CF3C02H、CH3CO2H,A1C13、Et2AlCl、Et2AlCl、BF3. Et2O,BC13、BBr3、CuI、 CuBr, CuCUCuI2, CuBr2, CuCl2, ZnCl2, TiCl4 或 Ti (OPri)40
9.一种药物成分，其特征在于，由权利要求1所述的化合物和一种以上的辅药组成。
10.一种药物成分，其特征在于，包含权利要求4所述的化合物。
11.一种药物成分，其特征在于，包含权利要求5所述的化合物。
12.抑制哺乳动物细胞增殖的方法，其特征在于，包括给哺乳动物使用治疗有效剂量的权利要求1中所述的化合物或其盐。
13.按权利要求12所述的方法，所使用的化合物为权利要求4所述的化合物。
14.按照权利要求12所述的方法，所使用的化合物为权利要求5所述的化合物。
15.按照权利要求12所述的方法，其中是给患有肿瘤的哺乳动物使用化合物。
16.按照权利要求15所述的方法，其中所述的的肿瘤是实体瘤，癌，淋巴瘤，霍奇金病， 肿瘤疾病或新生瘤疾病。
17.一种治疗肿瘤的药物组合物，其特征在于，其含有治疗有效剂量的通式(I)的化合物或其盐和药学载体。
全文摘要
本发明属药物化合物领域，涉及一种新的长春碱类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂的用途。本发明的长春碱类衍生物为通式(I)表示的化合物或其盐。本发明的化合物或其盐可作为药物成分用于抑制哺乳动物细胞增殖，或制成治疗肿瘤的药物组合物治疗哺乳动物患有的实体瘤，癌，淋巴瘤，霍奇金病，肿瘤疾病或新生瘤疾病等。(I)
文档编号A61P35/00GK102558200SQ20101059879
公开日2012年7月11日 申请日期2010年12月21日 优先权日2010年12月21日
发明者林国强, 雷新胜 申请人:复旦大学