专利名称：一种包含1-(肉桂酰基)-4-(环戊胺乙酰基)哌嗪和/或它的盐和药用辅料的制剂的制作方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种制剂，包含1_(肉桂酰基)-4-(环戊胺乙 酰基)哌嗪和/或它的盐和药用辅料，其中1-(肉桂酰基)-4-(环戊胺乙酰基)哌嗪是桂 哌奇特衍生物，具有相关的显著的药理活性。
背景技术：
桂哌奇特为新型Ca2+通道阻滞剂，其具有内源性腺苷增效，钙拮抗、环磷酸腺苷 (CAMP)增效及5-羟色胺(5-HT)神经元激活的作用。不但可以缓解脑血管阻力，增加脑血 流量，提高细胞变性能力，改善微循环，增加组织对血中葡萄糖的摄取，降低耗氧量、对脑组 织起保护作用，同时有较好的选择性扩血管作用，能防止血管痉挛，保护神经元，降低血粘 稠度等作用。目前上市的是马来酸桂哌奇特的水针剂(国药准字H2002015，2002年4月9 日批准生产)，由北京四环制药有限公司生产，为国内独有品种。但长期放置，有关物质中 马来酸桂哌奇特顺式异构体含量会明显升高，而马来酸桂哌奇特顺式异构体具有较大的毒 性，对药物安全性影响较大，给临床应用带来一定的风险。
发明内容
本发明的目的是提供一种新的桂哌奇特衍生物，一种其溶液型注射剂和脂质体注 射剂以及制备方法。本发明提供了一个有显著药理活性的具有新药潜能的化合物，同时提 供了该化合物的溶液型和脂质体注射剂及其制备方法，有效地解决了马来酸桂哌奇特注射 液用药在安全性方面的局限性，提供了治疗相关疾病的可行性。本发明所述的桂哌奇特衍生物是1-(肉桂酰基)-4-(环戊胺乙酰基)哌嗪。本发 明所述的溶液型和脂质体型注射剂所用的药效成分是1-(肉桂酰基)-4-(环戊胺乙酰基) 哌嗪马来酸盐，药理实验表明具有显著的药理作用。同时本发明提供了两种该桂哌奇特衍生物的注射液，一种为溶液型，另一种为脂 质体型。(1)该化合物的影响因素实验结果分别以0. IM HCL,0. IM NaoH、蒸馏水为溶剂，配制浓度为100ug/ml的药物溶液， 灌装于2ml无色玻璃安瓿中。置于60°C烘箱。另取一定数量的以蒸馏水为溶剂的样品，室 温，置于4500XL光照下，于不同时间取样。取点时间为M小时，结果见表1。Tabl药物在60°C、24h前后紫外测定的含量溶剂药物浓度(t=0时)药物浓度(60°C t=24h)药物含量蒸馏水10.569.6191.0%0. IM HCL10.159.999698.53%0.1 M NaoH10.865.9554.8% 结果表明，药物在碱性条件下极不稳定，在0. IM HCL条件下含量下降最少。
光照实验在24h取样，结果显示药物含量下降至97%。(2)该化合物在不同溶剂中的饱和溶解度测定。分别以0. IM HCL,0. IM NaOH、蒸馏水、0. 9% NaCL、pH 4. 5 的 Na2HP04 buffer, pH 7. 4磷酸buffer为溶剂，加入过量的硝苯地平；37°C下，摇床48h，趁热过滤，滤液稀释10 倍，过0. 45 μ m纤维素膜，按1. 1所述的分析方法，测定药物含量，见表2。Tab2 HPLC测定的药物在不同溶剂中的饱和溶解度。
权利要求
1.本发明的特征在于一种制剂，包含1-(肉桂酰基)-4-(环戊胺乙酰基)哌嗪和/或 它的盐和药用辅料。
2.根据权利要求所述的制剂，其特征于，该制剂的给药途径包括口服给药，透皮给药， 血管内给药，粘膜给药。
3.根据权利2要求所述制剂，其特征在于包括一种该化合物的溶液型注射剂和一种脂 质体型注射剂。
4.根据权利要求3所述注射剂，其特征在于，溶液型注射剂每1000毫升注射剂中含有 该化合物35-45g，D-山梨醇20-30g，磷酸二氢钠2_3. 5g，注射用水适量；脂质体型注射剂， 包含如下重量份计的组分该化合物1份、磷脂1-13份、胆固醇0. 6-6份。
5.根据权利要求4所述的该化合物注射剂，其特征在于，溶液型注射剂每1000毫升注 射剂中含有该化合物40g，D-山梨醇25. 4g，磷酸二氢钠2. 7g，注射用水适量；脂质体型注射 剂包含如下重量份计的组分该化合物1份、磷脂5-8份、胆固醇1. 2-5份。
6.根据权利要求4或5所述的该化合物溶液型注射剂的制备方法，其特征在于，所述的 制备方法包括下列步骤将D-山梨醇加入水中溶解，再将该化合物加入D-山梨醇溶液中搅拌部分溶解，加入 1/4-3/4的磷酸氢二钠溶液使其完全溶解，然后调pH值在3. 8-4. 5内，过滤制成注射液制 剂。
7.如权利要求6所述的溶液型注射剂的制备方法，其特征在于，所述的磷酸二氢钠溶 液为10%磷酸氢二钠溶液，调pH值至4. 1-4. 3。
8.根据权利要求4或5所述的该化合物脂质体型注射剂，其特征在于磷脂选自天然磷 脂和合成磷脂，天然磷脂为蛋黄卵磷脂、氢化蛋黄磷脂、蛋黄磷脂酰甘油、蛋黄磷脂酰丝氨 酸、蛋黄磷脂酰肌醇、大豆磷脂、氢化大豆磷脂、大豆磷脂酰甘油、大豆磷脂酰丝氨酸、大豆 磷脂酰肌醇中的一种或几种；合成磷脂为二油酰磷脂酰胆碱、二硬脂酸磷脂酰胆碱、二肉豆 蔻酰磷脂酰胆碱、二月桂酰磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰甘油、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油、二月 桂酰磷脂酰甘油中的一种或几种。
9.根据权利要求8所述的该化合物脂质体注射剂，其特征在于包含以下组分该化合 物320g、蛋黄卵磷脂1600g、胆固醇640g，pH值为4. 5的磷酸二氢钾-磷酸氢二钾缓冲溶 液，氯化钠。
10.权利要求8所述的脂质体注射剂，其特征在于包含以下组分该化合物320g，蛋黄 卵磷脂1600g、胆固醇640g、聚山梨酯80320g、葡萄糖150g，pH值为4. 5的磷酸二氢钠-磷 酸氢二钠缓冲溶液500ml。
11.根据权利要求4、5、8任一项所述的该化合物脂质体注射剂的制备方法，其特征在 于包括以下步骤(1)将磷脂、胆固醇溶于基于两者总重量计的1 1.5-5(g/ml)体积的有机溶剂中，茄 型瓶内减压旋转蒸发，30°C，成膜后继续减压旋转蒸发2小时，除去有机溶剂；(2)然后缓慢注入与所用有机溶剂相同体积的0.03-0. 5mol/L硫酸铵溶液，同时加入 小玻璃珠适量，在旋转蒸发仪上旋转30分钟，冰浴下探头超声10-20分钟，得空白脂质体；(3)将空白脂质体置于透析袋中，封口，将透析袋置于10倍体积的生理盐水中，4°C下 透析12小时，除去脂质体外相中的硫酸铵；4)将本发明的衍生物溶于基于其重量计1 4-20 (g/ml)体积的水中，将透析好的空 白脂质体在40°C保温，搅拌下缓慢加入该化合物水溶液，继续保温30分钟，再加入缓冲溶 液和剩余的渗透压调节剂溶液，混勻，即得本发明化合物的脂质体注射剂。
12.根据权利要求11所述的制备方法，其特征在于有机溶剂选自乙醇、甲醇、叔丁醇、 异丙醇、丙酮、乙醚、苯甲醇、正己烷、氯仿的一种或几种。
全文摘要
本发明提供一种1-(肉桂酰基)-4-(环戊胺乙酰基)哌嗪，以及1-(肉桂酰基)-4-(环戊胺乙酰基)哌嗪与药用辅料组成的制剂。1-(肉桂酰基)-4-(环戊胺乙酰基)哌嗪马来酸盐是桂哌奇特的衍生物，实验表明其有显著的药理效应。本发明具体提供该化合物的两种注射剂，溶液型和脂质体型注射剂及其制备工艺。溶液型注射剂中含有该化合物30-45g，D-山梨醇20-30g，磷酸氢二钠2-3.5g，注射用水适量。其制备方法包括将D-山梨醇加入水中溶解，在将该衍生物加入D-山梨醇溶液中，搅拌部分溶解，加入部分磷酸氢二钠溶液使该衍生物完全溶解，然后调pH，过滤制成注射液制剂。脂质体注射剂含该衍生物1g，磷脂1-13g，胆固醇0.6-6g；本发明提供了一个具有显著药效的化合物，同时提供了该化合物的两个安全稳定的剂型及其制备方法。
文档编号A61P9/00GK102048735SQ201010600159
公开日2011年5月11日 申请日期2010年12月22日 优先权日2010年12月22日
发明者吴正红, 恩和多, 谢开智, 陈钦, 黄欣 申请人:中国药科大学