专利名称：一种中药药物组合物治疗血管性痴呆的新用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种中成药的制药新用途，特别是涉及一种培元通脑药物组合物的制 药新用途。
背景技术：
痴呆是一种以智能减退，行为及人格改变为主的临床综合征，是指患者有(近和 远)记忆障碍、认知功能损害(如失语、失用、失认)、抽象思维或判断力损害(包括计划、组 织、程序及思维能力损害)。表现为上述这些能力与患者自己以往相比有明显下降，且已影 响到患者的日常生活、职业和社交活动。根据病因，痴呆主要分为老年性痴呆、血管性痴呆、 混合性痴呆等。在各种病因所致的痴呆中，老年性痴呆、血管性痴呆所占比例较大，两者容 易相互混淆。老年性痴呆(AD)和血管性痴呆(VD)是老年期痴呆最常见的原因。导致痴呆的病 因不同。AD、VD病变累及大脑不同部位的组织结构，因此产生不同的痴呆神经心理学缺陷 模式。其病理与临床表现也不尽相同。AD的病理变化主要为脑萎缩，重量常小于1kg，脑萎缩呈弥散性和对称性，颞、顶 和前额最明显；脑回变平，脑沟加深，脑室扩大。大脑皮质的神经元有明显改变，神经元的变 化包括神经元纤维缠结(NFT)、老年斑和颗粒空泡变性。在无痴呆的老年人，大脑亦有相同 的改变，但比痴呆患者的数量少。在神经元胞浆中，NFT由扭曲、增厚、凝集成奇特三角形和 袢形的神经元纤维组成。NFT多见于皮质的锥体细胞。VD患者其病理机制与梗塞灶或缺血灶的总体积和部位有关。其病理变化为脑部 有多个病灶，常为双侧，病灶大小不一，多侵犯皮质，基底节或皮质下白质，以胼胝体、颞叶 和枕叶多见。单侧皮质梗塞或缺血或单个病灶产生痴呆者少见，其病损容积必须达到50 IOOml才能引起痴呆。基底节梗塞或缺血产生痴呆时其病灶比皮质梗塞的病灶要小，直径常 小于lcm，多位于基底节及脑室周围的白质，视丘最为多见，病灶多为双侧。这些部位与纹状 体动脉深穿支硬化有关。部分病例的梗塞灶或缺血灶仅限于皮质下面，有明显的髓鞘脱失， 这种病变称为皮质下白质脑病，患者常合并假性球麻痹和运动障碍，可与AD相鉴别。AD临床特点可分为神经心理障碍和神经功能异常两部分，主要以神经心理障碍为 主，而早期的神经系统检查均无局灶性受损证据。可根据以下几点进行诊断①持续性、进 行性智能减退，无缓解，高级认知功能相继丧失，无中风病史；②神经心理障碍为主，神经功 能缺失轻；③慢性脑萎缩，无局灶性病变；④SPECT双侧颞、顶枕叶皮层血流量对称性减退； ⑤Hachinski评分少于4分。最后确诊为病理检查。VD的临床表现形式常和血管病损部位、大小及次数有关。VD患者除了痴呆外，尚 有神经功能缺失，且神经功能缺失可先于痴呆。可根据以下几点进行临床诊断①有1次以 上和痴呆发生相关的中风病史，呈阶梯样进展；②有神经功能缺损的症状和体征；③脑CT、 MRI见局灶性损害；④SPECT有局部血流量减低；⑤Hachinski评分大于7分。血管性痴呆 (VD)是指在缺血性、出血性及慢性缺血性脑血管病引起的脑组织损害基础上产生的以高级神经认知功能障碍为主的一组临床综合征。一般在晚年起病。现研究表明血管性痴呆(VD) 是一种可防治性的疾病，早期发现并干预危险因素可减少或延缓血管性痴呆(VD)的发生。 中医中药特别是标本兼治扶正祛邪的中药应该在此发挥其优势。随着人口老龄化时代的到来，痴呆的发病率逐年增高。在我国，老年人血管性痴呆 为324/10万，城市高于农村。随着社会人群的老龄化，血管性痴呆的发病率逐年上升，严重 影响到老年人的生存与生活质量，给社会和家庭带来沉重的负担。培元通脑胶囊(新药转正标准第37册30页，标准编号WS3-597 (Z_74) -2002 (Z)) 是临床上用于中风治疗的常用中成药。在已经公开的文献中，培元通脑胶囊的功能主治为 “益肾填精，息风通络。用于缺血性中风中经络恢复期肾元亏虚，瘀血阻络证，症见半身不 遂、口舌歪斜、语言不清、偏身麻木、眩晕耳鸣、腰膝酸软、脉沉细”。也就是说，培元通脑胶囊 对中风引起多种症状有一定的治疗作用。但是，现有技术文献中没有公开培元通脑制剂是否能够治疗血管性痴呆，也就是 说现有技术中，没有公开培元通脑制剂是否能够对脑血管疾病导致的高级神经认知功能障 碍，抽象思维或判断力障碍(包括计划、组织、程序及思维能力损害)以及远期和近期记忆 障碍等多种因素混杂产生的血管性痴呆具有治疗作用。申请人:出乎意料的发现，用培元通脑制剂治疗血管性痴呆患者取得了肯定的疗 效。
发明内容
本发明技术内容在于，提供一种培元通脑药物组合物在制备防治血管性痴呆的药 物中的新用途。更具体的讲，提供一种培元通脑药物组合物在制备防治老年血管性痴呆的药物中 的新用途。具体的说，所述培元通脑药物组合物中用于制备活性成分的原料药及其重量配比 关系是何首乌4 熟地:黄286天冬286
龟甲 46鹿驾23肉苁蓉114
肉桂 M赤芍49全蝎48
水蛭 96地龙49山楂142
茯苓 48甘草29。
更优选可以是
制何首乌429 熟地黄286天冬286
龟甲(醋制)46鹿驾23肉苁蓉(酒制)
肉桂M赤芍49全蝎48
水蛭(烫)96地龙49山楂(炒)
茯苓48 炙甘草29，上述重量可以成比例变化。单位也可以是g。培元通脑制剂是指本领域技术人员通过常规手段在上述培元通脑药物组合物的 基础上获得的制剂。包括在现有技术培元通脑胶囊的基础上通过改变剂型，但不改变活性成分的基础上获得的制剂。培元通脑制剂的剂型可以是常规剂型，如片剂、颗粒剂、口服药、 散剂、缓释控释制剂等。本领域技术人员在上述制备活性成分的原料药及其重量配比关系的基础上，通过 各种制剂技术或/和辅料就能得到所述的培元通脑制剂。更具体的讲，所述培元通脑制剂可以是培元通脑胶囊。更具体的讲，本发明提供一种培元通脑药物组合物在制备防治老年血管性痴呆早 期认知障碍期的药物中的新用途。所述血管性痴呆(vascular dementia, VD)是一组由脑血管疾病导致的智能及认 知功能障碍的临床综合征。1992年世界卫生组织(WHO)在国际疾病分类法(I⑶-10)中统 一了“血管性痴呆”的概念。国际分类方案将VD划分为急性起病的VD，包括卒中后多发梗 塞性痴呆(MD)、单个关键梗塞灶所致的痴呆和与内囊的下膝部腔梗相关的痴呆；亚急性起 病VD，包括腔隙状态、Bingswanger型痴呆、常染色体显性遗传脑动脉病(CADASIL)和淀粉 样脑血管病。更具体的，所述治疗血管性痴呆的药物是防治急性起病的血管性痴呆的药物。更具体的，所述治疗血管性痴呆的药物是防治亚急性起病的血管性痴呆的药物。更具体的，所述治疗血管性痴呆的药物是防治常染色体显性遗传脑动脉病 (CADASIL)或淀粉样脑血管病的药物。中医中药特别是标本兼治扶正祛邪的中药具有治疗成本低，疗效可靠，副作用小 的优势。申请人出人意料的发现用培元通脑制剂治疗老年血管性痴呆患者取得了一定的疗 效，更具体的讲对老年血管性痴呆患者早期认知障碍期患者取得了可靠的疗效。与对照组 口服茴拉西坦相比，口服培元通脑制剂能够有效改善患者的生活能力、简易精神状态检查 量表、中医症状积分评定方面有较明显的优势。本申请与现有技术相比，取得的非显而易见的技术效果在于，现有技术中仅仅公 开了培元通脑胶囊能够治疗卒中所致的躯体或其功能障碍，而本申请中申请人出人意料的 发现了培元通脑制剂对多种原因(包括常染色体显性遗传脑动脉病(CADASIL)、淀粉样脑 血管病等因素)引起的血管性痴呆具有治疗作用，即对高级神经认知功能障碍，抽象思维 或判断力障碍(包括计划、组织、程序及思维能力损害)以及远期和近期记忆障碍等多种因 素混杂产生的血管性痴呆具有治疗作用。在培元通脑制剂用于制备治疗缺血性痴呆药物的技术方案中，给药方式可以是每 日1-10次，每次1-20粒；优选是每次3粒，每日3次。也可以是本领域技术人员认为合适 的其他方案，如每日1次，每次10粒；每日2次，每次5粒；每日4次，每次2粒；每日5次， 每日2粒等等。也可以使用其他本领域技术人员认为合适的给药方式。在培元通脑制剂用于制备治疗缺血性痴呆药物的技术方案中，给药对象包括所有 血管性痴呆患者。更具体的给药对象可以是老年血管性痴呆患者。更具体的给药对象可以 是急性起病的血管性痴呆患者。给药对象也可以是亚急性起病的血管性痴呆患者。更具体 的给药对象可以是常染色体显性遗传脑动脉病(CADASIL)和淀粉样脑血管病。更具体的 给药对象可以是常染色体显性遗传脑动脉病(CADASIL)。更具体的给药对象可以是淀粉样 脑血管病。
具体实施例方式实验例选符合诊断标准的轻、中度血管性痴呆病人68例，随机以1 1的比例分为治疗 组和对照组，血管性痴呆的诊断标准可以参考中华医学会全国第四次脑血管疾病学术会议 确定血管性痴呆诊断标准(1995)。治疗组34例，其中男20例，女14例，平均年龄(69士8. 6) 岁，平均病程(1. 2士0. 6)年，痴呆轻度18例，中度16例，其中常染色体显性遗传脑动脉 病(CADASIL) 7人和淀粉样脑血管病5人。对照组34例，其中男19例，女15例，平均年龄 (67. 95士9. 78)岁，平均病程(1.23士0.41)年，痴呆轻度21例，中度13例，常染色体显性遗 传脑动脉病(CADASIL)6人，淀粉样脑血管病5人。两组在性别、年龄、平均病程、痴呆程度 和CT值比较无显著性差异(P > 0. 05)，具有可比性。1.治疗方法治疗组服用培元通脑胶囊(由何首乌、熟地黄鹿茸肉桂水蛭地龙茯苓山楂 等)河南羚锐制药生产。每次3粒，每日3次，温开水冲服。对照组给于茴拉西坦0. 1每次 2粒每日3次。两组均服用3个月为一疗程，共观察1个疗程。1. 1观察指标及方法(MMSE)简易精神状态检查量表，治疗前后分别进行简易精神状态量表检查； (ADL)日常生活自理能力量表00)项，治疗前后分别进行评定，评价药物改善智力和生活 能力的疗效。中医症状积分评定，参照《中药新药临床研究指导原则》中中医症候评分标准治 疗前后分别计算患者的症状积分值，症状积分方法如下主动说出4分；问出，显著或持续 出现3分；时轻时重或间断出现2分；症状轻或偶尔出现1分；无症状0分。舌苔舌质好转 记1分，无变化或加重记0分。脉象好转记1分，无变化记0分1. 2疗效评定标准MMSE疗效判定标准根据量表治疗前后积分，以治疗后MMSE总分增加> 5分为显 效；增加4 2分为有效；增加彡2分或下降为无效。ADL生活能力20项评定标准以治疗 后ADL总分下降彡6分为显效；下降5 3分为有效；下降< 3分或上升者为无效。中医证候疗效标准以《延缓衰老中药的筛选规程和临床观察规范》标准治疗后 症状积分值较治疗前下降> 2/3为显效；下降在1/3 2/3之间为有效；下降< 1/3为无 效。1. 3统计学方法全部数据均应用SPSS 13. 0软件处理。计量资料采用t检验，计数资料采用χ2检验。2.治疗结果2. 1两组治疗前后匪SE、ADL积分变化见表1表1两组治疗前后匪SE、ADL积分变化比较(分，χ士 s)组别例数(34)MMSEADL中药组治疗前17. 68土3.4558.81 ±6.82治疗后21.53士3.76 ★ Δ53.64士7.64 ★★Δ西药组治疗前17.74±3.5159. 15 ±6. 84治疗后19.50 士 2.66 ★ -k56. 48 士7. 21 ★女注与本组治疗前比较广P < 0. 05广P < 0. 01 ；与对照组治疗后比较，ΔΡ < 0. 05由表1可以看出两组药物治疗前后对血管性痴呆患者的智能改善和生活能力改 善均有一定的提高，自身前后对比均有统计学意义* P < 0. 05和* * P < 0. 01，中药培元 通脑胶囊较西药茴拉西坦在简易智能量表MMSE以及ADL生活能力方面作用更显著两组间 比较ΔΡ < 0. 05有统计学意义。2. 2两组匪SE积分疗效比较见表2表2两组治疗前后匪SE积分疗效(％ )
Ial iil 显效(％)~~有效(％) 无效(％)总有效率 中药组 347 (20.58)^18(52.94) 9(26.47) 25(73.53) Δ
西药组 344 (11.76) 15(44.12) 15(44.12) 19(55.88)与对照组治疗后比较，ΔΡ < 0. 05由表2可以看出，两组药物治疗血管性痴呆方面均有一定疗效，培元通脑胶囊在 改善MMSE临床疗效上总有效率为73. 53 %，作用明显由于茴拉西坦55. 88 %，经卡方检验 ΔΡ<0. 05有统计学意义。2. 3两组患者ADL积分疗效比较见表3 )表3两组治疗前后ADL积分疗效(％ )
组别例数显效(%)有效(%)无效(％)总有效率.中药组346 (17.64)19(55.88)9(26.47)25 (73.52) Δ西药组343 (8.8)14(41.17)17(50)17(50)与对照组治疗后比较，Δ P < 0. 05由表3可以看出，在改善血管性痴呆患者生活能力方面，中药组较西药组有较 明显的优势，中药培元通脑胶囊的临床总有效率73. 52%,明显优于茴拉西坦的50% ΔΡ < 0. 05有统计学意义。2. 4治疗前后两组中医症候积分比较见表4
表4两组中医症候积分(分，χ士 S)
权利要求
1. 一种培元通脑药物组合物在制备治疗血管性痴呆的药物中的应用，所述药物组合物 用于制备活性成分的原料药及其重量配比为何首乌429熟地It 286天冬劝6龟甲46鹿驾23肉苁蓉114肉桂24赤芍49全蝎48水蛭96地龙49山楂 142茯苓48甘草29 0
2.如权利要求1所述的应用，其中所述原料药及其重量配比为制何首乌429、熟地黄观6、天冬观6、龟甲(醋制)46、鹿茸23、肉苁蓉(酒制)114、肉 桂M、赤芍49、全蝎48、水蛭(烫)96、地龙49、山楂(炒)142、茯苓48和炙甘草四。
3.如权利要求2所述的应用，其中所述药物组合物为培元通脑制剂。
4.如权利要求3所述的应用，其中所述药物组合物为培元通脑胶囊。
5.如权利要求1或2或3或4所述的应用，其中所述治疗血管性痴呆的药物是用于防 治老年血管性痴呆的药物。
6.如权利要求5所述的应用，其中所述治疗血管性痴呆的药物是用于防治老年血管性 痴呆早期认知障碍期的药物。
7.如权利要求1或2或3或4所述的应用，其中所述治疗血管性痴呆的药物是防治急 性起病的血管性痴呆的药物。
8.如权利要求1或2或3或4所述的应用，其中所述治疗血管性痴呆的药物是防治亚 急性起病的血管性痴呆的药物。
9.如权利要求8所述的应用，其中所述治疗血管性痴呆的药物是防治常染色体显性遗 传脑动脉病(CADASIL)或淀粉样脑血管病的药物。
全文摘要
本发明公开培元通脑药物组合物在制备治疗老年血管性痴呆的药物中的应用。与对照组口服茴拉西坦相比，口服培元通脑胶囊能够有效改善患者的生活能力、简易精神状态检查量表、中医症状积分评定方面有较明显的优势。
文档编号A61P9/00GK102068595SQ20101060336
公开日2011年5月25日 申请日期2010年12月24日 优先权日2010年12月24日
发明者卢玉斌, 姜家书, 张军兵, 李志红, 武惠斌, 熊维政, 程建军, 肖冬华 申请人:河南羚锐制药股份有限公司