专利名称：液体栓塞材料组合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及材料技术领域，更具体地说，涉及一种液体栓塞材料组合物及其制备 方法。
背景技术：
由于机械损伤、血管硬化、高血压、血管平滑肌细胞的增生、细菌或病毒感染、静脉 瓣疾病的诱导或血流冲击等内外因素的作用，在动静脉血管中会形成血管瘤。血管瘤分为 动脉瘤和静脉瘤，其中，产生在颅内的具有圆凸壁的动脉瘤，被称作大脑动脉瘤。大脑动脉 瘤在破裂时极易诱发蛛网膜下出血，从而导致病患中风；甚至，80%或者更多的病人在复发 大脑动脉瘤破裂后会死亡。因此，尽可能的在大脑动脉瘤出现的较早阶段进行栓塞或者封 堵成为最佳的治愈手段。在栓塞大脑动脉瘤的方法中，一般采用外科手术对已经形成的动脉瘤进行封堵， 包括针对动脉瘤母动脉的剪断、结扎和采用动脉瘤夹将动脉瘤颈夹住，从而阻断血液对动 脉瘤的冲击。但是，这种方法耗时较长且有可能造成动脉瘤的破损。近年来，随着血管影像 学的发展，采用介入手术方法，通过将各种栓塞材料输送至大脑动脉瘤内以封堵、栓塞动脉 瘤已经渐渐代替了传统的外科手术。然而，采用白金弹簧圈的方法的栓塞率较低、容易形成 大范围的血栓而引起大脑梗塞等。目前已经公开了多种栓塞材料，主要分为固体栓塞材料和液体栓塞材料两类。液 体栓塞材料可以直接注入动脉瘤瘤腔内，适应不同形状和大小的动脉瘤腔，使瘤壁和栓塞 材料之间不留任何空隙，从而达到永久性闭塞。同时，液体栓塞材料具有易于操作的优点， 可以通过微导管直接注入血管，因此液体栓塞材料是较为理想的栓塞材料，多用于血管内 治疗领域包括动脉瘤及血管畸形等。液体栓塞材料一般分为黏附性液体栓塞材料和非粘附 性液体栓塞材料两种。由于非黏附性液体栓塞材料使用的有机溶剂二甲基亚砜具有潜在的 血管毒性，影响了非黏附性液体栓塞材料的应用。黏附性液体栓塞材料不具有血管毒性，得 到了广泛的应用。现有技术中黏附性液体栓塞材料主要是氰基丙烯酸正丁酯，该物质不能 很好的栓塞复杂的微导管难以完全到位的微细血管动脉瘤及血管畸形。
发明内容
有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种液体栓塞材料组合物及其制备 方法，该液体栓塞材料组合物能很好的栓塞微细血管动脉瘤及血管畸形。本发明提供一种液体栓塞材料组合物，包括氰基丙烯酸烷基酯、Fe3O4纳米粒子和造影剂。优选的，所述氰基丙烯酸烷基酯与所述!^e3O4纳米粒子的摩尔比为2. 5 3. 5 0. 5 1. 5。优选的，所述氰基丙烯酸烷基酯与所述!^e3O4纳米粒子的摩尔比为3 1。优选的，所述氰基丙烯酸烷基酯中烷基的碳原子数为4 10。
优选的，所述造影剂为碘化物、铋类化合物、钽粉和金粉中的一种或几种。本发明还提供一种液体栓塞材料组合物的制备方法，包括将!^e3O4纳米粒子分散在氰基丙烯酸烷基酯中，得到悬浊液；在氩气条件下，向所述悬浊液中加入造影剂，得到液体栓塞材料组合物。优选的，所述氰基丙烯酸烷基酯与所述!^e3O4纳米粒子的摩尔比为2. 5 3. 5 0. 5 1. 5。优选的，所述氰基丙烯酸烷基酯中烷基的碳原子数为4 10。优选的，所述造影剂为碘化物、铋类化合物、钽粉和金粉中的一种或几种。优选的，所述!^e3O4纳米粒子由化学共沉淀法合成。从上述的技术方案可以看出，本发明提供一种液体栓塞材料组合物及其制备方 法，该液体栓塞材料组合物包括氰基丙烯酸烷基酯、!^e3O4纳米粒子和造影剂。该液体栓塞 材料组合物被注射至动脉瘤腔后，Fe3O4纳米粒子和氰基丙烯酸烷基酯通过自组装的方式形 成多交联点的多孔交联体，从而形成栓塞体。该多孔结构极大地降低了栓塞体的密度，缓 解了栓塞材料完全栓塞固化后引起的占位效应及动脉瘤在惯性下压迫周围神经等问题；并 且，!^e3O4纳米粒子使栓塞体形成自增韧的类橡胶结构，并利用其具有的超顺磁性作用，使所 述液体栓塞材料组合物可以在外界磁场的作用下可以通过靶向定位，很好的栓塞复杂的微 导管难以完全到位的微细血管动脉瘤及血管畸形。
具体实施例方式下面对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例 仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通 技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。本发明公开了一种液体栓塞材料组合物，包括氰基丙烯酸烷基酯、Fe3O4纳米粒子和造影剂。所述氰基丙烯酸烷基酯中烷基的碳原子数优选为4 10，更优选为5 8。所述 氰基丙烯酸烷基酯与所述狗304纳米粒子的摩尔比优选为2. 5 3. 5 0.5 1.5，更优选 为2. 8 3. 2 0. 8 1. 2，最优选为3 1。所述氰基丙烯酸烷基酯中氰基和羧基的双重吸电子作用，使氰基丙烯酸烷基酯受 血液中的阴离子催化而迅速聚合，达到栓塞目的。所述!^e3O4纳米粒子与氰基丙烯酸烷基酯 通过自组装形成多交联点聚合体作为栓塞体，所述狗304纳米粒子为磁性纳米粒子，本发明 利用了纳米磁性粒子的超顺磁性作用，使得其在外界磁场的作用下靶向定位。从而在栓塞 过程中，通过外界磁场的基本靶向，使得微细动脉瘤得以栓塞，且栓塞的较彻底。在外界磁场的作用下通过微导管，将本发明提供的液体栓塞材料导入靶向区域， 该液体栓塞材料在血浆偏碱的条件下实现阴离子聚合，最终通过自组装得到以纳米粒子为 交联点的类橡胶固化材料。所述氰基丙烯酸烷基酯形成的聚合物长链，使得栓塞后的永久 栓塞体韧性、弹性及柔软度得到很好的改善；所述氰基丙烯酸烷基酯中烷基侧链使得栓塞 的过程中降低粘管现象发生的几率。其连接点的!^e3O4纳米粒子不但使得栓塞体形成自增 韧的类橡胶结构的韧性材料，而且在栓塞过程中，通过外界磁场的基本靶向，使得微细动脉瘤及血管畸形得以栓塞，且栓塞的较彻底。本发明提供的栓塞材料混合了血管造影术的造影剂，以适于外科手术期间和之后 荧光X射线照相术、肉眼可见的观察动静脉瘤栓塞情况。所述造影剂包括碘化物、铋类化 合物、钽粉和金粉中的一种或几种，所述碘化物优选包括6-三碘甲酸、6-三碘苯甲酸钠、碘 钛酸、甲泛影酸、碘达酸、碘克酸、碘帕酸、碘海醇、碘苯醇和碘曲仑中的一种或几种，所述铋 类化合物可以为三氧化二铋。本发明对所述造影剂添加的量没有特殊要求，优选为本领域 技术人员熟知的添加量。本发明提供了一种液体栓塞材料组合物的制备方法，包括将!^e3O4纳米粒子分散在氰基丙烯酸烷基酯中，得到悬浊液；在氩气条件下，向所述悬浊液中加入造影剂，得到液体栓塞材料组合物。所述!^e3O4纳米粒子优选利用化学共沉淀法合成。本发明优选对所述!^e3O4纳米粒 子进行表面化学改性，具体为向!^e3O4纳米粒子的甲苯悬浮液中加入丙烯酸，然后通氩气，搅拌，待反应完后离 心分离，用正己烷洗涤，再用乙醇处理，室温真空干燥，得到改性的!^e3O4纳米粒子。所述氰基丙烯酸烷基酯与所述!^e3O4纳米粒子的摩尔比优选为2. 5 3. 5 0. 5 1. 5，更优选为2. 8 3. 2 0. 8 1. 2，最优选为3 1。所述对改性后的Fe53O4纳米粒子分散在氰基丙烯酸烷基酯中，形成悬浊液，本发明 对其分散方式无特别限制，优选采用超声分散的方式。按照本发明，向所述悬浊液中加入造影剂，得到液体栓塞材料组合物优选在机械 搅拌条件下进行。本发明中!^e3O4纳米粒子可以采用市售狗304纳米粒子，也可以为自行制备。本发 明所述!^e3O4纳米粒子优选采用sigma公司生产的!^e3O4纳米粒子。为了进一步说明本发明的技术方案，下面结合实施例对本发明优选实施方案进行 描述，但是应当理解，这些描述只是为进一步说明本发明的特征和优点，而不是对本发明权 利要求的限制。实施例1提供sigma公司生产的粒径为IOnm的!^e3O4纳米粒子，CAS号为1317-61_9 ；将所述!^e3O4纳米粒子进行化学改性，具体为取250mL上述!^e3O4纳米粒子的甲苯悬浮液，加入0. 5g丙烯酸，然后通15min高纯 氩气以净化，密封并在室温下机械搅拌48h。待反应完后离心分离，用正己烷洗涤两次，再用 IOmL的乙醇处理，室温真空干燥，得到改性的!^e3O4纳米粒子；将Imol改性的!^e3O4纳米粒子分散在3mol氰基丙烯酸丙酯的单体，超声分散，得 到悬浊液；在40°C氩气气氛中将所述悬浊液搅拌并加入30g纳米钽粉，搅拌直至分散均勻；装入容器中密封、灭菌后存放。实施例2提供sigma公司生产的粒径为IOnm的!^e3O4纳米粒子，CAS号为1317-61-9 ；将所述!^e3O4纳米粒子进行化学改性，具体为取250mL上述!^e3O4纳米粒子的甲苯悬浮液，加入0. 5g丙烯酸，然后通15min高纯氩气以净化，密封并在室温下机械搅拌48h，待反应完后离心分离，用正己烷洗涤两次，再用 IOmL的乙醇处理，室温真空干燥，得到改性的!^e3O4纳米粒子；将0. 7mol所述改性的!^e3O4纳米粒子超声分散在2mol氰基丙烯酸丁酯的单体中， 得到悬浊液；在40°C氩气气氛中搅拌并加入25g纳米钽粉，搅拌直至分散均勻；装入容器中密封、灭菌后存放。实施例3提供sigma公司生产的粒径为IOnm的!^e3O4纳米粒子，CAS号为1317-61-9 ；将所述!^e3O4纳米粒子进行化学改性，具体为取250mL上述!^e3O4纳米粒子的甲苯悬浮液，加入0. 5g丙烯酸，然后通15min高纯 氩气以净化，密封并在室温下机械搅拌48h。待反应完后离心分离，用正己烷洗涤两次，再用 IOmL的乙醇处理，室温真空干燥，得到改性的!^e3O4纳米粒子；将0. 4mol所述改性的!^e3O4纳米粒子超声分散Imol氰基丙烯酸丁酯的单体分中， 得到悬浊液；在40°C氩气气氛中搅拌并加入20g纳米钽粉，搅拌直至分散均勻；装入容器中密封、灭菌后存放。实施例4提供sigma公司生产的粒径为IOnm的!^e3O4纳米粒子，CAS号为1317-61-9 ；将所述!^e3O4纳米粒子进行化学改性，具体为取500mL上述!^e3O4纳米粒子的甲苯悬浮液，加入0. 5g丙烯酸，然后通15min高纯 氩气以净化，密封并在室温下机械搅拌48h。待反应完后离心分离，用正己烷洗涤两次，再用 IOmL的乙醇处理，室温真空干燥，得到改性的!^e3O4纳米粒子；将0. 7mol所述改性的!^e3O4纳米粒子超声分散在2mol氰基丙烯酸丁酯的单体中， 得到悬浊液；在40°C氩气气氛中搅拌并加入25g纳米钽粉，搅拌直至分散均勻；装入容器中密封、灭菌后存放。实施例5提供sigma公司生产的粒径为IOnm的!^e3O4纳米粒子，CAS号为1317-61_9 ；将所述!^e3O4纳米粒子进行化学改性，具体为取500mL上述!^e3O4纳米粒子的甲苯悬浮液，加入0. 5g丙烯酸，然后通15min高纯 氩气以净化，密封并在室温下机械搅拌48h。待反应完后离心分离，用正己烷洗涤两次，再用 IOmL的乙醇处理，室温真空干燥，得到改性的!^e3O4纳米粒子；将0. 4mol所述改性的!^e3O4纳米粒子超声分散Imol氰基丙烯酸丁酯的单体分中， 得到悬浊液；在40°C氩气气氛中搅拌并加入20g纳米钽粉，搅拌直至分散均勻；装入容器中密封、灭菌后存放。实施例6提供sigma公司生产的粒径为IOnm的!^e3O4纳米粒子，CAS号为1317-61_9 ；将所述!^e3O4纳米粒子进行化学改性，具体为
取125mL上述!^e3O4纳米粒子的甲苯悬浮液，加入0. 5g丙烯酸，然后通15min高纯 氩气以净化，密封并在室温下机械搅拌48h。待反应完后离心分离，用正己烷洗涤两次，再用 IOmL的乙醇处理，室温真空干燥，得到改性的!^e3O4纳米粒子；将0. 7mol所述改性的!^e3O4纳米粒子超声分散在2mol氰基丙烯酸丁酯的单体中， 得到悬浊液；在40°C氩气气氛中搅拌并加入25g纳米钽粉，搅拌直至分散均勻；装入容器中密封、灭菌后存放。实施例7提供sigma公司生产的粒径为IOnm的!^e3O4纳米粒子，CAS号为1317-61-9 ；将所述!^e3O4纳米粒子进行化学改性，具体为取125mL上述!^e3O4纳米粒子的甲苯悬浮液，加入0. 5g丙烯酸，然后通15min高纯 氩气以净化，密封并在室温下机械搅拌48h。待反应完后离心分离，用正己烷洗涤两次，再用 IOmL的乙醇处理，室温真空干燥，得到改性的!^e3O4纳米粒子；将0. 4mol所述改性的!^e3O4纳米粒子超声分散Imol氰基丙烯酸丁酯的单体分中， 得到悬浊液；在40°C氩气气氛中搅拌并加入20g纳米钽粉，搅拌直至分散均勻；装入容器中密封、灭菌后存放。将实施例1 7制备的栓塞材料注入生理盐水中，30 60s后逐渐由注射口附近 析出黑色海绵状沉淀，沉淀由内向外逐渐变牢固、密集；将生理盐水置于外加磁场中，而后 在另一端注射该类栓塞材料，30 60s后在磁场端观察到黑色沉淀。将所述海绵状聚合物 取出，手感较为柔软且具有一定的弹性，因此，实验结果表明，通过本发明提供的制备方法 得到的栓塞材料能够在外加磁场的作用下定向移动，并能迅速固化，且固化后形成柔软的 海绵状多孔结构。从上述实施例可以看出，本发明提供一种液体栓塞材料组合物及其制备方法，该 液体栓塞材料组合物包括氰基丙烯酸烷基酯、Fe3O4纳米粒子和造影剂。该栓塞组合物被注 射至动脉瘤腔后，Fe3O4纳米粒子和氰基丙烯酸烷基酯通过自组装的方式形成多交联点的多 孔交联体，从而形成栓塞体。该多孔结构极大地降低了栓塞体的密度，缓解了栓塞材料完全 栓塞固化后引起的占位效应及动脉瘤在惯性下压迫周围神经等问题；并且，Fe3O4纳米粒子 使栓塞体形成自增韧的类橡胶结构，并利用其具有的超顺磁性作用，使所述液体栓塞材料 组合物可以在外界磁场的作用下可以通过靶向定位，很好的栓塞复杂的微导管难以完全到 位的微细血管动脉瘤及血管畸形。对所公开的实施例的上述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。 对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的 一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明 将不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一 致的最宽的范围。
权利要求
1.一种液体栓塞材料组合物，其特征在于，包括氰基丙烯酸烷基酯、Fe3O4纳米粒子和造影剂。
2.根据权利要求1所述的液体栓塞材料组合物，其特征在于，所述氰基丙烯酸烷基酯 与所述Fii3O4纳米粒子的摩尔比为2. 5 3. 5 0. 5 1. 5。
3.根据权利要求2所述的液体栓塞材料组合物，其特征在于，所述氰基丙烯酸烷基酯 与所述狗304纳米粒子的摩尔比为3 1。
4.根据权利要求1所述的液体栓塞材料组合物，其特征在于，所述氰基丙烯酸烷基酯 中烷基的碳原子数为4 10。
5.根据权利要求1所述的液体栓塞材料组合物，其特征在于，所述造影剂为碘化物、铋 类化合物、钽粉和金粉中的一种或几种。
6.一种液体栓塞材料组合物的制备方法，其特征在于，包括将!^e3O4纳米粒子分散在氰基丙烯酸烷基酯中，得到悬浊液；在氩气条件下，向所述悬浊液中加入造影剂，得到液体栓塞材料组合物。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述氰基丙烯酸烷基酯与所述!^e3O4 纳米粒子的摩尔比为2. 5 3. 5 0.5 1.5。
8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述氰基丙烯酸烷基酯中烷基的碳 原子数为4 10。
9.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述造影剂为碘化物、铋类化合物、 钽粉和金粉中的一种或几种。
10.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述!^e3O4纳米粒子由化学共沉淀 法合成。
全文摘要
本发明实施例公开了一种液体栓塞材料组合物及其制备方法，该液体栓塞材料组合物包括氰基丙烯酸烷基酯、Fe3O4纳米粒子和造影剂。该液体栓塞材料组合物被注射至动脉瘤腔后，Fe3O4纳米粒子和氰基丙烯酸烷基酯通过自组装的方式形成多交联点的多孔交联体，从而形成栓塞体。该多孔结构极大地降低了栓塞体的密度，缓解了栓塞材料完全栓塞固化后引起的占位效应及动脉瘤在惯性下压迫周围神经等问题；并且，Fe3O4纳米粒子使栓塞体形成自增韧的类橡胶结构，并利用其具有的超顺磁性作用，使所述液体栓塞材料组合物可以在外界磁场的作用下可以通过靶向定位，很好的栓塞复杂的微导管难以完全到位的微细血管动脉瘤及血管畸形。
文档编号A61L31/18GK102100928SQ20101060910
公开日2011年6月22日 申请日期2010年12月27日 优先权日2010年12月27日
发明者康亚红, 李 雨, 罗七一, 谢志永, 金巧蓉 申请人:微创医疗器械(上海)有限公司