专利名称：含有杂环的希夫碱化合物的制作方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，具体而言，本发明涉及一类具有抗肿瘤活性的希夫碱 (schifT)类化合物、制备方法、组合物及其用途。
背景技术：
肿瘤是严重威胁人类生命的常见病和多发病之一，病死率居第二位。全球癌症病 人肿瘤的治疗在很大程度上依赖于抗肿瘤药物的开发。近年来，分子肿瘤学、分子药理学的发展使肿瘤本质正在逐步阐明；大规模快速筛 选、组合化学、基因工程等先进技术的发明和应用加速了药物开发进程；抗肿瘤药物的研究 开发已进入一个崭新的时代。当今抗肿瘤的药物发展战略有以下几点(1)以占恶性肿瘤 90%以上的实体瘤为主攻对象；( 从天然产物中寻找活性成分；C3)针对肿瘤发生发展的 机制，寻找新的分子作用(酶、受体、基因)靶点；(4)大规模快速筛选；( 新技术的导入和 应用组合化学、结构生物学、计算机辅助设计、基因工程、DNA芯片、药物基因组学等。抗肿瘤药物正从传统的细胞毒性药物，向针对机制的多环节作用的新型抗肿瘤药 物发展，目前国外关注的抗肿瘤作用的新靶点和相应的新型抗肿瘤或手段有(1)以细胞 信号转导分子为靶点；包括蛋白酪氨酸激酶抑制剂、法尼基转移酶抑制剂、MAH(信号转导 通路抑制剂、细胞周期调控剂；( 以新生血管为靶点新生血管生成抑制剂；C3)减少癌细 胞脱落、粘附和基底膜降解抗转移药；(4)以端粒酶为靶点端粒酶抑制剂；( 针对肿瘤 细胞耐药性耐药逆转剂；(6)促进恶性细胞向成熟分化分化诱导剂；(7)特异性杀伤癌 细胞(抗体和毒素)导向治疗；⑶增强放疗和化疗的疗效肿瘤治疗增敏剂；(9)提高和 调节机体免疫功能生物反应调节剂；(10)针对癌基因和抑癌基因基因治疗——导入野 生型抑癌基因、自杀基因、抗耐药基因及反义寡核苷酸、肿瘤基因工程瘤菌。尽管肿瘤的化学治疗已取得重大进展，新的抗肿瘤药物不断出现，但肿瘤的化学 治疗仍然存在着许多问题(1)实体瘤占恶性肿瘤的90%，但多数实体瘤如肺癌、肝癌、结 肠癌及胰腺癌等还缺乏有效的药物；( 现有的抗肿瘤药物毒副反应太大，缺乏选择性； (3)肿瘤易对抗肿瘤药物产生抗药性。因此，新型抗肿瘤药物的研究势在必行。
发明内容
针对上述技术问题，本发明的一个目的在于，提供一种新型含有杂环的希夫碱化 合物及其药用盐，以解决现有抗肿瘤药物的不足。本发明的另一个目的在于，提供所述含有杂环的希夫碱化合物及其药用盐的制备 方法。本发明的再一个目的在于提供以所述含有杂环的希夫碱化合物及其药用盐为主 要活性成分的药物组合物。本发明还有一个目的在于提供所述含有杂环的希夫碱化合物及其药用盐在作为 抗肿瘤药物方面的用途。
为了实现上述目的，本发明采取的技术方案如下一方面，本发明提供一种式I所示的化合物或其药学上可接受的盐
权利要求
1. 一种式I所示的化合物或其药学上可接受的盐
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，RSR2独立地为氢、甲基、 乙基、丙基、环己基、氯甲基、三氟甲基、溴乙基、氯丙基、氟、氯、溴、二甲氨基、苯氧基、硝基、 腈基、羧基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、甲硫基；R3的取代基团为氧、甲基、乙基、取代 吡啶基、取代噻吩基、取代四氢吡喃基、取代四氢呋喃基、取代吡咯基、取代哌啶基、取代吡 喃基、取代四氢噻吩基。
3.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物为
4.如权利要求1-3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述药学上 可接受的盐为式I所示的化合物与无机酸和/或有机酸所成的盐；优选地，所述盐为盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐、 乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、马来酸盐、苯甲酸盐、琥珀酸盐、 酒石酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、牛磺酸盐、葡萄糖酸盐。
5.如权利要求1-3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述药学上 可接受的盐为式I所示的化合物与碱金属、碱土金属的氧化物和/或氢氧化物所成的盐；优选地，所述盐为钠盐、钾盐、钙盐、镁盐。
6.如权利要求1-5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其中， 所述方法包括以下步骤a.(5)与磺酰氯在二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、乙醇或乙腈中，-10 120°C下反应制得(6)；
7.如权利要求6所述的制备方法，其中，所述方法还包括各种中间体或所得产物与无 机酸和/或有机酸，碱金属、碱土金属的氧化物和/或氢氧化物成盐的步骤。
8.—种药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1-5中任一项所述的化合物或其药 学上可接受的盐。
9.如权利要求8所述的药物组合物，其中，所述药物组合物还包含一种或多种药学上 可接受的辅料；优选地，所述药物组合物为片剂、分散片、肠溶片、咀嚼片、口崩片、胶囊、糖 衣剂、颗粒剂、干粉剂、口服溶液剂、注射用小针、注射用冻干粉针或大输液。(
10.如权利要求1-5中任一项的化合物及其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物方面 的应用。
11.如权利要求10所述的应用，在用于制备治疗结肠癌、前列腺癌、肺癌、胃癌药物方 面的用途。
全文摘要
本发明属于抗肿瘤作用药物技术领域，提供具有式I结构的一类含有杂环的希夫碱化合物及其药学上可接受的盐，其中R1，R2，R3定义见说明书所述。本发明还涉及上述化合物的制备方法，并同时公开了以该化合物或其药学上可接受的盐作为活性有效成分的药物组合物，以及它们在作为抗肿瘤药物方面的应用。
文档编号A61P35/00GK102127091SQ201010613758
公开日2011年7月20日 申请日期2010年12月30日 优先权日2010年12月30日
发明者付晓丽, 刘登科, 刘颖, 刘鹏, 吴疆, 支爽, 穆帅, 邹美香 申请人:天津药物研究院