专利名称：含恩丹西酮的口服液体缓释制剂及其制备方法
技术领域：
本发明属于药物制剂技术领域，具体的说涉及本发明涉及一种含恩丹西酮口服 缓释液体制剂及其制备方法。
背景技术：
口服液体缓释给药系统属多相复合体系，是通过液体混悬或乳剂形式给药的控 释剂型。其不但具有控释片剂或胶囊的一些优点，还有下列优越性1)、特别适合吞咽困 难的病人(如老人和儿童)，可以改善病人的服药顺从性；2)、可以根据个体对剂量的不同 需求进行分剂量；3)、口服后在胃肠道分布面积大，吸收彻底；4)、减少对胃肠道的刺激， 且体内过程很少受胃排空影响；5)、可掩盖药物的不良气味(傅崇东.上海医药，1998， voll9(6):27 29)。恩丹西酮是由英国葛兰素公司开发，1990年在英国首次上市的第一个高选择性的 5-羟色胺受体拮抗剂(阻断5-HT3受体)，即一种新的强效止吐药。该药通过拮抗外周和中 枢神经元5-HT3受体，从而阻断因化疗和放疗等因素引起小肠的5-羟色胺释放，通5-HT3 受体引起迷走传入神经兴奋而导致的呕吐反射。有高效选择性作用，因而不具有其他止吐 药的副作用，如锥体外系反应、过度镇静等。安全性高，耐受性极好，对儿童的安全性已得 到确认，现已在临床上广泛用于预防和治疗肿瘤化、放疗和术后所致的恶心和呕吐。(马培 奇.中国制药信息，1998，14 (7)9 13) 口服后约2小时血药浓度达高峰，绝对生物利用 度约60%，血浆蛋白结合率约70 76%，药物终末消除半衰期约3小时，需一天三次给药。现临床上应用的口服剂型为恩丹西酮普通片，每8小时口服恩丹西酮片8mg，连用 5天为一疗程。患者在服用片剂时有异物感引发的恶心和呕吐使服药困难，且有头痛呵便秘 的副作用。已公开的盐酸恩丹西酮缓释组合物(CN1433759A)中，提供了由盐酸恩丹西酮、 缓释材料、和药物制剂添加剂组成的缓释片剂，该制剂释药平稳，减少了血浓的波动，提高 了药物的安全性、有效性。但由于该缓释片剂存在吞咽困难和不易分剂量的问题，而导致老 年和儿童患者服用不变，影响了正常治疗方案的完成和药效的发挥。针对上述缓释片剂存在的问题，本发明提供了一种口感良好且能延长药效的缓释 液体制剂，可分剂量服用，既方便患者尤其是化疗老年和儿童患者服用，又能有效延缓药物 在体内的吸收，从而使血药浓度平稳，副作用降低，药物的有效性、安全性及用药顺应性得 到改善。
发明内容
本发明提供一种含恩丹西酮的口服液体缓释制剂，患者每天只需要服药1 2次 即可达到治疗效果，提高了病人的顺应性，改善了病人的生活质量。本发明的另一个目的是提供含恩丹西酮的口服液体缓释制剂的制备方法。为达上述目的，本发明的一种含恩丹西酮的口服液体缓释制剂，采用以下的技术 方案本发明含恩丹西酮的口服液体缓释制剂，由原料药，以及药物可接受的载体或辅料组 成，如离子交换树脂、助悬剂、亲水性或水溶性材料、包衣材料、金属离子络合剂、表面活性 齐U、增塑剂、防腐剂、矫味剂等组成。本发明含恩丹西酮的口服液体缓释制剂，按重量百分比该制剂的组成如下 恩丹西酮0. 5 10. 0%
离子交换树脂0. 5^30. 0%
亲水性或水溶性材料 0. Γ10. 0% 包衣材料ο. Γιο. 0%
增塑剂0. 05 10. 0%
金属离子络合剂 ο. Γ5. 0% 表面活性剂0. Γ5. 0%
助悬剂0. 05 80. 0%
防腐剂0. 05 2. 5%
矫味剂0. 01 25%
着色剂0. ΟΓΟ. 5%
其余为去离子水。恩丹西酮吸附在离子交换树脂上形成微粒，微粒外包覆有包衣材料，含药树脂包 衣微粒均勻分布在助悬剂与去离子水的液体介质中，呈混悬液状。本发明优选重量比为恩丹西酮0. 5^5. 0%、离子交换树脂1. (Γ15. 0%、亲水性或 水溶性材料0. Γ5. 0%、包衣材料0. Γ5. 0%、增塑剂0. 05 5. 0%、金属离子络合剂0 2· 5%、 表面活性剂0 2· 5%、助悬剂1. 0 50· 0%、防腐剂0. 05 1. 5%、矫味剂0. 05 1. 5%、着色剂 0. ΟΓΟ. 05%，其余为去离子水。离子交换树脂选用苯乙烯强酸性阳离子交换树脂、苯乙烯弱酸性阳离子交换树 月旨、甲基丙烯酸弱酸性阳离子交换树脂所述中两种或以上的混合物。亲水性或水溶性材料选用聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、纤维素类所述中两种 或以上的混合物。包衣材料选用乙基纤维素、聚丙烯酸树脂、醋酸纤维素、羟丙甲纤维素酞酸酯所述 中两种或以上的混合物。增塑剂选用邻苯二甲酸二丁酯、聚乙二醇、邻苯二甲酸二乙酯所述中两种或以上 的混合物。金属离子络合剂选用乙二胺四乙酸二钠、乙二胺四乙酸二钠钙、二乙基三胺五乙 酸二钠钙、枸橼酸所述中两种或以上的混合物。表面 活性剂选用脱水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚、聚 氧乙烯40氢化蓖麻油、聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物所述中两种或以上的混合物。助悬剂选用羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、甘油、黄 原胶、西黄耆胶、聚乙烯吡咯烷酮所述中两种或以上的混合物。防腐剂选用羟苯乙酯、羟苯丙酯、羟苯丁酯、桉叶油、桂皮油、薄荷油所述中两种或 以上的混合物。矫味剂选用蔗糖、甜菊苷、阿斯巴甜、草莓香精、苹果香精、香蕉香精、桔子香精所述中两种或以上的混合物。本发明恩丹西酮口服液体缓释制剂的微粒大小为1000 MflTlOOMm。本发明的一种含恩丹西酮的口服液体缓释制剂的制备方法，采用以下的技术方 案
一种含恩丹西酮的口服液 体缓释制剂的制备方法，所述制剂的成分及重量百分数为
恩丹西酮0. 5 10. 0%
离子交换树脂0. 5^30. 0%
亲水性或水溶性材料0. Γ10. 0% 包衣材料ο. Γιο. 0%
增塑剂0. 05 10. 0%
金属离子络合剂 ο. Γ5. 0% 表面活性剂0. Γ5. 0%
助悬剂0. 05 80. 0%
防腐剂0. 05 2. 5%
矫味剂0. 01 25%
着色剂0. ΟΓΟ. 5%
其余为去离子水； 制备方法包括以下步骤
1)、制备恩丹西酮离子交换树脂微粒；
2)、将恩丹西酮离子交换树脂微粒用包衣材料和增塑剂进行包衣，获得恩丹西酮树脂 包衣微粒；
3)、将金属离子络合剂、表面活性剂、助悬剂、防腐剂、矫味剂、着色剂分别加入去离子 水中配制得混悬介质后，将恩丹西酮树脂包衣微粒加入，搅拌均勻，即得。本发明所述恩丹西酮离子交换树脂微粒制备可以采用如下方法
1)、静态法将恩丹西酮加入去离子水中，搅拌溶解后加入离子交换树脂，持续搅拌至 吸附平衡后静置、过滤、去离子水洗，弃滤液收集滤饼，干燥后用亲水性或水溶性材料的水 溶液制软材或粒，干燥后用18目 200目筛整粒，得到恩丹西酮离子交换树脂微粒；
2)、动态法将恩丹西酮加入去离子水中，搅拌溶解得恩丹西酮溶液；将离子交换树脂 用去离子水浸泡后，湿法装柱，将恩丹西酮溶液以一定的速度流过离子交换树脂柱，交换达 到平衡后，用去离子水洗涤离子交换树脂、干燥后用亲水性或水溶性材料的水溶液制软材 或粒，干燥后用18目 200目筛整粒，即得到恩丹西酮离子交换树脂微粒。包衣可采用乳化溶剂挥发的方法或者采用流化床包衣机喷雾干燥的方法。本发明含恩丹西酮的口服液体缓释制剂，在体外释放度试验中，恩丹西酮2小时 释放低于30%，4小时释放为40 60%，8小时释放80%以上，具有明显缓释作用，每日只需 服用1到2次。本发明采用离子交换树脂为药物载体，并进行包衣制备含恩丹西酮的口服液体 缓释制剂。本发明的制剂口感好，可分剂量服用，特别适合老年和儿童患者使用；该制剂能 延缓药物释放，延长药物作用时间，从而使血药浓度平稳，副作用降低，药物的有效性、安全 性及用药顺应性得到改善。
具体实施方式
为能进一步了解本发明的特征、技术手段以及所达到的具体目的、功能，解析本发 明的优点与精神，藉由下面结合实施例对本发明做进一步的说明，实施例仅供解释说明所 用，决不意味着它以任何方式限制本发明的范围。本发明的含恩丹西酮的口服液体缓释制剂，制剂的优选成分及重量百分数组成 为
恩丹西酮0. 5 5. 0% 离子交换树脂1. (Γ15. 0% 亲水性或水溶性材料0. Γ5. 0% 包衣材料0. Γ5. 0% 增塑剂0. 05 5. 0% 金属离子络合剂0. Γ2. 5% 表面活性剂0. Γ2. 5% 助悬剂1. (Γ50. 0% 防腐剂0. 05 1. 5% 矫味剂0. 05 25% 着色剂0. ΟΓΟ. 05% 其余为去离子水。制备含恩丹西酮的口服液体缓释制剂，按以下步骤
1)、方法一按重量比为0.5^5. 0%的恩丹西酮加入装有去离子水的容器中，搅拌溶解 后，加入1.(Γ15. 0%离子交换树脂，继续搅拌2、小时，静置、过滤，弃滤液收集滤饼，去离子 水洗涤后60°C以下干燥，然后用0. Γ5. 0%的亲水性或水溶性材料制软材，60°C以下干燥后 用If200目筛整粒，得到恩丹西酮离子交换树脂微粒；
或方法二 将1. (Γ15. 0%离子交换树脂湿法装柱置于玻璃交换柱中，取去离子水，搅 拌下加入0. 5^5. 0%的恩丹西酮至完全溶解后将恩丹西酮溶液导入离子交换树脂玻璃柱 中，缓慢打开底部控制阀，使恩丹西酮水溶液缓慢的流过离子交换树脂，接收流出液并将流 出液再次加入交换树脂玻璃柱中，如此循环10次后用去离子水洗涤离子交换树脂，收集 载药树脂、于50°C减压干燥，0. Γ5. 0%的亲水性或水溶性材料制软材，60°C以下干燥后用 If200目筛整粒，得到恩丹西酮离子交换树脂微粒；
2)、方法一乳化溶剂挥发法，将包衣材料溶于丙酮或乙醇中，然后加入上述恩丹西酮 离子交换树脂微粒和增塑剂，搅拌使均勻分散，形成混悬液。搅拌下缓慢的将此混悬液加 入液体石蜡和司盘80的混合液中，混合均勻后缓慢将丙酮或乙醇，抽滤后用石油醚洗涤微 囊，干燥后得药物树脂包衣微囊；
或方法二 采用流化床包衣，将恩丹西酮离子交换树脂微粒悬浮于流化床内，将包衣材 料、增塑剂、抗粘剂等溶于乙醇或丙酮中，均勻的喷入流化床内，使之吸附于恩丹西酮离子 交换树脂微粒表面，挥干有机溶剂，干燥即得药物树脂包衣微囊；
3)、将(Γ2.5%金属离子络合剂、(Γ2. 5%表面活性剂、1. (Γ50. 0%助悬剂、0. 05 1. 5%防腐 齐IJ、0. 05 25%矫味剂、0. ΟΓΟ. 05%着色剂配制混悬介质，加入恩丹西酮树脂包衣微粒，加入其余的去离子水，搅拌均勻，即得含恩丹西酮的口服液体缓释制剂。
具体实施例一
口服液体缓释制剂的成分质量组成如下
恩丹西酮1.6g苯乙烯强酸性阳离子交换树脂8g聚乙二醇4g乙基纤维素6. 5g邻苯二甲酸二乙酯0. 5g乙二胺四乙酸二钠2g羟丙甲纤维素16. 5g黄原胶5. g羟苯乙酯Ig蔗糖200g草莓香精Ig薄荷油0. 5g去离子水加至IOOOg
制备工艺
取适量去离子水，搅拌下加入恩丹西酮至完全溶解后加入苯乙烯强酸性阳离子交换树 脂8g，搅拌6小时后静置、过滤、适量去离子水洗涤得滤饼；将滤饼于50°C减压干燥后加入 4g聚乙二醇溶液制软材，软材干燥后整粒；将6. 5g乙基纤维素溶于150mL乙醇中，得包衣 液；将恩丹西酮离子交换树脂微粒悬浮于流化床内，将包衣液均勻喷入，挥干乙醇后干燥， 制得包衣微粒；取适量去离子水，搅拌下加入16. 5g羟丙甲纤维素和5g黄原胶至完全溶解 制得助悬液；将处方量蔗糖、乙二胺四乙酸钠、羟苯乙酯、草莓香精、薄荷油依次加入去离子 水中至完全溶解后加入助悬液，最后加入恩丹西酮包衣微粒，补加去离子水至1000克，搅 拌均勻，即得。
具体实施例二
口服液体缓释制剂的成分质量组成如下
恩丹西酮0. Sg苯乙烯强酸性阳离子交换树脂5g聚乙烯吡咯烷酮1.2g聚丙烯酸树脂4. 5g枸橼酸3g邻苯二甲酸二丁酯0. 3克羟丙甲纤维素16. 5g黄原胶5g羟苯乙酯Ig乳糖5g薄荷油Ig阿斯巴甜0. 5g去离子水加至IOOOg
制备工艺
5g苯乙烯强酸性阳离子交换树脂湿法装柱置于玻璃交换柱中，取去离子水，搅拌下加 入0. Sg恩丹西酮至完全溶解后将恩丹西酮溶液导入离子交换树脂玻璃柱中，缓慢打开底 部控制阀，以0. 5ml/min的流速使得恩丹西酮水溶液缓慢的流过离子交换树脂，接收流出液并将流出液再次加入交换树脂玻璃柱中，如此循环10次后用去离子水洗涤离子交换树 脂，收集载药树脂、于50°C减压干燥后加入1. 2g聚乙烯吡咯烷酮溶液制软材，软材干燥后 整粒，制得恩丹西酮离子交换树脂微粒；将4. 5g聚丙烯酸树脂溶于60g丙酮中，加入恩丹 西酮离子交换树脂微粒和0. 3g邻苯二甲酸二丁酯，搅拌分散均勻得混悬液；将6. 5g司盘 80溶入120mL液体石蜡后将上述混悬液缓慢加入，搅拌，50°C水浴下挥干丙酮，抽滤得微囊 后用石油醚洗涤，干燥即得包衣微粒；取适量去离子水，搅拌下加入16. 5g羟丙甲纤维素和 5g黄原胶至完全溶解制得助悬液；将处方量乳糖、枸橼酸、羟苯乙酯、阿斯巴甜、薄荷油依 次加入去离子水中至完全溶解后加入助悬液，最后加入恩丹西酮包衣微粒，补加去离子水 至1000克，搅拌均勻，即得。
具体实施例三
口服液体缓释制剂的成分质量组成如下
权利要求
1. 一种含恩丹西酮的口服液体缓释制剂，其特征在于，所述制剂的成分及重量百分数为恩丹西酮0. 5 离子交换树脂0.5 30. 0%亲水性或水溶性材料0.Γ10. 0%包衣材料0.Γιο. ο%增塑剂0.05 10. 0%金属离子络合剂0.Γ5. 0%表面活性剂0.Γ5. 0%助悬剂0.05 80. 0%防腐剂0.05 2. 5%矫味剂0.01 25%着色剂0.ΟΓΟ. 5%其余为去离子水。
2.根据权利要求1所述的一种含恩丹西酮的口服液体缓释制剂，其特征在于所述离 子交换树脂选用苯乙烯强酸性阳离子交换树脂、苯乙烯弱酸性阳离子交换树脂、甲基丙烯 酸弱酸性阳离子交换树脂中两种或以上的混合物；所述亲水性或水溶性材料选用聚乙二 醇、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、纤维素类、所述中两种或以上的混合物；所述包衣材料选用乙基 纤维素、聚丙烯酸树脂、醋酸纤维素、羟丙甲纤维素酞酸酯中两种或以上的混合物；所述增 塑剂选用邻苯二甲酸二丁酯、聚乙二醇、邻苯二甲酸二乙酯中两种或以上的混合物；所述金 属离子络合剂选用乙二胺四乙酸二钠、乙二胺四乙酸二钠钙、二乙基三胺五乙酸二钠钙、枸 橼酸中两种或以上的混合物；所述表面活性剂选用脱水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸 酯、聚氧乙烯脂肪醇醚、聚氧乙烯40氢化蓖麻油、聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物中两种或以上 的混合物；所述助悬剂选用羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、甘 油、黄原胶、西黄耆胶、聚乙烯吡咯烷酮中两种或以上的混合物；所述防腐剂选用羟苯乙酯、 羟苯丙酯、羟苯丁酯、桉叶油、桂皮油、薄荷油中两种或以上的混合物；所述矫味剂选用蔗 糖、甜菊苷、阿斯巴甜、草莓香精、苹果香精、香蕉香精、桔子香精中两种或以上的混合物。
3.根据权利要求1所述的一种含恩丹西酮的口服液体缓释制剂，其特征在于所述恩 丹西酮吸附在离子交换树脂上形成微粒，微粒外包覆有包衣材料，含药树脂包衣微粒均勻 分布在助悬剂与去离子水的液体介质中，呈混悬液状。
4.根据权利要求3所述的一种含恩丹西酮的口服液体缓释制剂，其特征在于所述微 粒大小为 1000 MflTlOOMm。
5.根据权利要求1 4所述的一种含恩丹西酮的口服液体缓释制剂，其特征在于所 述恩丹西酮2小时释放低于30%，4小时释放为40 60%，8小时释放80%以上。
6.根据权利要求1所述的一种含恩丹西酮的口服液体缓释制剂，其特征在于所述口 服液体缓释制剂每日只需服用1到2次。
7.一种含恩丹西酮的口服液体缓释制剂的制备方法，其特征在于，所述制剂的成分及 重量百分数为恩丹西酮0. 5 10. 0%离子交换树脂0.5 30. 0%亲水性或水溶性材料0.Γιο. 0%包衣材料0.Γιο. ο%增塑剂0.05 10. 0%金属离子络合剂0.Γ5. 0%表面活性剂0.Γ5. 0%助悬剂0.05 80. 0%防腐剂0.05 2. 5%矫味剂0.01 25%着色剂0.ΟΓΟ. 5%其余为去离子水；制备方法包括如下步骤①、制备恩丹西酮离子交换树脂微粒；②、将恩丹西酮离子交换树脂微粒用包衣材料和增塑剂进行包衣，获得恩丹西酮树脂 包衣微粒；③、将金属离子络合剂、表面活性剂、助悬剂、防腐剂、矫味剂、着色剂分别加入去离子 水中配制得混悬介质后，将恩丹西酮树脂包衣微粒加入，搅拌均勻，即得。
8.根据权利要求7所述的一种含恩丹西酮的口服液体缓释制剂的制备方法，其特征在 于所述恩丹西酮离子交换树脂微粒可以采用如下方法制备1)静态法将恩丹西酮加入去离子水中，搅拌溶解后加入离子交换树脂，持续搅拌至吸 附平衡后静置、过滤、去离子水洗，弃滤液收集滤饼，干燥后用亲水性或水溶性材料的水溶 液制软材或粒，干燥后用18目 200目筛整粒，得到恩丹西酮离子交换树脂微粒；2)动态法将恩丹西酮加入去离子水中，搅拌溶解得恩丹西酮溶液；将离子交换树脂 用去离子水浸泡后，湿法装柱，将恩丹西酮溶液以一定的速度流过离子交换树脂柱，交换达 到平衡后，用去离子水洗涤离子交换树脂、干燥后用亲水性或水溶性材料的水溶液制软材 或粒，干燥后用18目 200目筛整粒，即得到恩丹西酮离子交换树脂微粒。
9.根据权利要求7所述的一种含恩丹西酮的口服液体缓释制剂的制备方法，其特征在 于所述包衣采用乳化溶剂挥发的方法，或者采用流化床包衣机喷雾干燥的方法。
全文摘要
本发明公开了一种含恩丹西酮的口服液体缓释制剂及其制备方法。本发明的制剂包括恩丹西酮、离子交换树脂、亲水性或水溶性材料、包衣材料、增塑剂、助悬剂、金属离子络合剂、表面活性剂、防腐剂、矫味剂、去离子水。恩丹西酮吸附在离子交换树脂上形成微粒，微粒外包覆有包衣材料，含药树脂包衣微粒均匀分布在助悬剂与去离子水的液体介质中，呈混悬液状，制备方法包括制备含药树脂，将含药树脂包衣，制备含药树脂混悬液的步骤。本发明与现有技术相比，具有明显的缓释作用，减少服用次数，口感良好，极大的方便了化疗患者用药。
文档编号A61K47/30GK102058529SQ201010614768
公开日2011年5月18日 申请日期2010年12月30日 优先权日2010年12月30日
发明者王健松, 王羚郦 申请人:东莞广州中医药大学中医药数理工程研究院