专利名称：使用夫西地酸钠、抗真菌药和类固醇制备的新型皮肤用乳膏的制作方法
技术领域：
本发明涉及原发和继发的细菌性皮肤感染和炎症，特别是涉及使用还包含夫西地酸形式的抗菌剂的类固醇和抗真菌药乳膏的单次剂量治疗，其中所述夫西地酸已使用夫西地酸钠作为起始活性药物成分(API)制备出来。
背景技术：
众所周知，使用类固醇来减轻因皮肤疾病引起的炎症、刺激和瘙痒。也已知类固醇的使用会损害患者的免疫系统，并会将患者暴露于细菌和真菌感染的风险中。已知包含类固醇、抗真菌药和抗菌剂的单次剂量治疗。当前使用局部和全身的多个单次剂量治疗来治疗以上的皮肤炎症。局部和全身炎症治疗组合物通常使用以皮质类固醇的组合为基本组分。活性组分通常包括皮质类固醇， 如戊酸倍他米松、丙酸氟替卡松、糠酸莫米松、乙酸地塞米松、乙酸氢化可的松、丙酸氯倍他索、二丙酸倍氯米松、二丙酸倍他米松等。真菌感染有时伴随着使用抗生素，所述抗生素会杀死非病原以及病原菌，以此在体内提供用于真菌入侵的自由区域。包括局部和全身的多种治疗适用于由革兰氏阳性生物体如金黄色葡萄球菌 (Staphylococcus aureus)、链球菌(Sti^ptococcus spp)等引起的原发和继发的细菌性皮肤感染。局部和全身细菌性感染治疗组合物通常应用至少一种活性药物组分(API)以及基质组分。在乳膏形式中，API通常包括抗生素/抗菌药，如夫西地酸等。在当前可用的夫西地酸乳膏中，细粉末形式的夫西地酸用作API的来源。小粒径通过提供大的比表面积和渗透增加其与皮肤的接触，且在施用至皮肤时提供平滑感。然而， 小尺寸夫西地酸颗粒的严重缺点是其显示出的巨大表面积在乳膏的制备、处理和加工期间与分子氧接触并反应。这严重影响其化学稳定性且导致最终乳膏制剂中API (夫西地酸) 的效力迅速降低。因氧化引起的降解是当前夫西地酸乳膏不稳定性的主要原因。表1显示了当分析在7. 7 %和11 %范围内的氧和室温至450C下暴露3个月时，API样品(夫西地酸) 中的降解。已知作为原料API的夫西地酸暴露于氧的时间越长，对稳定制剂中夫西地酸的限制越大。然而，对于一段时间内夫西地酸的稳定性没有公开的数据。作为夫西地酸的另一种选择，已知夫西地酸钠被用于制备用于局部施用的皮肤药物(dermaceutical medicaments)。然而，它们是软膏而非乳膏的形式。软膏相比于乳膏的缺点是公知的，且对于局部施用通常优选使用乳膏而非软膏。夫西地酸作为API的一些方面是已知的 其是不耐热的 其可用于乳膏制剂 其可通过将夫西地酸钠溶于水相并向溶液中加入酸使夫西地酸沉淀来从夫西地酸钠获得。然而，夫西地酸沉淀物难以加工为乳膏形式，第一个原因是其粗糙和不均勻的粒径，第二个原因是从湿饼重新获得夫西地酸涉及干燥和进一步处理，这使得夫西地酸因暴露于氧而被破坏。 夫西地酸乳膏中API的稳定性因夫西地酸的不耐热性质而不可靠包含夫西地酸药物抗氧化的稳定化包括在制备和储存期间遵守大量严格的预防步骤。这些步骤包括 将药物容器中的氧替换为惰性气体如氮气、二氧化碳、氦气等， 避免使药物接触催化氧化的重金属离子， 在加工前，将API在其保存限期内在低温下储存。实践中，这是指在如API制备以及储存期间更严格的控制(通常在其保存期限内将其储存在2°C至8°C的密封容器中)。因此，需要提供一种制备夫西地酸乳膏，其中夫西地酸在乳膏制备时的稳定性更高，且在其保存期限内以可接受的水平保持其稳定性。发明目的和优点因此，需要提供一种包含类固醇、抗真菌药和夫西地酸形式的抗菌剂的皮肤用乳膏，其中夫西地酸将比乳膏制备时更稳定，且在其保存期限内以可接受的水平保持其稳定性。因此，本发明的一个目的是提供包含夫西地酸作为活性API，且在其保存期限内具有更高API稳定性的乳膏。本发明的目的是提供一种包含至少一种类固醇、至少一种抗真菌药和夫西地酸形式的抗菌剂的皮肤用乳膏，其中夫西地酸将比乳膏制备时更稳定，且在其保存期限内以可接受的水平保持其稳定性。
发明内容
本发明公开了一种包含包含类固醇、抗真菌药和夫西地酸形式的抗菌剂的皮肤用乳膏，所述类固醇例如戊酸倍他米松、丙酸氟替卡松、糠酸莫米松、乙酸地塞米松、乙酸氢化可的松、丙酸氯倍他索、二丙酸倍氯米松、二丙酸倍他米松等，所述抗真菌药例如硝酸咪康唑、盐酸特比萘芬、酮康唑等，所述夫西地酸以夫西地酸钠作为起始原料原位形成，其中夫西地酸钠在无氧环境下被转换为夫西地酸。本发明的乳膏比包含夫西地酸的常规乳膏具有更高的保存期限稳定性和更细的API粒径。本发明的乳膏在乳膏基质中包含已由夫西地酸钠原位形成的夫西地酸作为API、和诸如戊酸倍他米松、丙酸氟替卡松、糠酸莫米松、乙酸地塞米松、乙酸氢化可的松、丙酸氯倍他索、二丙酸倍氯米松、二丙酸倍他米松等的类固醇，以及诸如硝酸咪康唑、盐酸特比萘芬、酮康唑等的抗真菌药，所述乳膏基质包含酸、助溶剂、乳化剂和蜡质材料以及水，优选纯净水。
具体实施例方式我们之前讨论了具有夫西地酸和夫西地酸钠作为API的局部制剂的已知方面。从目前的知识可以得出-没有包含使用夫西地酸钠作为起始API制得的夫西地酸的乳膏。没有包含使用夫西地酸钠制备的夫西地酸以及诸如戊酸倍他米松、丙酸氟替卡松、糠酸莫米松、乙酸地塞米松、乙酸氢化可的松、丙酸氯倍他索、二丙酸倍氯米松、二丙酸倍他米松等的类固醇，和诸如硝酸咪康唑、盐酸特比萘芬、酮康唑等的抗真菌药等作为起始 API的乳膏。-作为API的夫西地酸钠的稳定性没有公开的数据。-不认为夫西地酸钠作为API本质上比夫西地酸更稳定。面对这种情况，令人惊奇地发现夫西地酸钠作为API比夫西地酸更稳定，且夫西地酸比夫西地酸钠分解更快。作为API的夫西地酸钠的稳定性没有公开的数据。申请人对夫西地酸钠进行实验以评估其稳定性。从表2可见在室温至45°C范围内，夫西地酸钠的降解率在2. 45%至6% 之间。表1和2也显示出夫西地酸和夫西地酸钠作为原始API的稳定性之间的比较。研究使用申请人开发的内部HPLC方法进行，申请人相信其是真实的稳定性显示方法，这与英国药典(BP)中提示的滴定方法相反。这是因为BP方法无法区分完整API和降解形式。夫西地酸的稳定性分析表1 通过稳定性显示HPLC方法和滴定方法进行的3个月时长的夫西地酸(API)分析结果
权利要求
1.一种新型皮肤用乳膏，包括至少一种皮质类固醇、至少一种抗真菌药，和使用夫西地酸钠在无氧环境下原位制备的夫西地酸，其中所述乳膏包括通过夫西地酸钠原位转化制成的夫西地酸和乳膏基质，所述乳膏基质包括下列各物质中的至少一种防腐剂；初级和次级乳化剂；蜡质材料；助溶剂；酸；和水，优选纯净水。
2.如权利要求1所述的新型皮肤用乳膏，其中所述皮质类固醇以约0.001%(w/w)至约 5% (w/w)，优选约 0. 005% (w/w)至约 2. 00% (w/w)，且最优选约 0. 05% (w/w) M 1.0% (w/w)的量加入，且所述抗真菌药以约0.01% (w/w)至约10% (w/w)，优选约0. (w/w) 至约5. 00% (w/w)，且最优选约1 % (w/w)至2.0% (w/w)的量加入，且所述夫西地酸以约 0. 1% (w/w)至约 25% (w/w)，优选约 0. 5% (w/w)至约 5% (w/w)，且最优选约 2. 00% (w/ w)的量存在，其中用于原位形成所述夫西地酸的所述夫西地酸钠的含量为约0.1% (w/w) 至约25% (w/w)，优选约0. 5% (w/w)至约5% (w/w)，且更优选约2. 08% (w/w)，且所述防腐剂选自包括尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、氯甲酚、山梨酸钾、苯甲酸等的组，这些防腐剂单独使用或任意组合，以形成约0.05% (w/w) M 0.5% (w/w)、优选0.3% (w/w)、更优选0.2% (w/w)的比例，所述初级和次级乳化剂选自包括鲸蜡硬脂醇、聚西托醇-1000、聚山梨酸酯80、司盘-80等的组，这些物质单独使用或任意组合，以形成约(w/w)至15% (w/w)、优选15% (w/w)、更优选14. 5% (w/w)的比例，所述蜡质材料选自包括白软石蜡、液体石蜡、硬石蜡等的组，这些材料单独使用或任意组合，以形成约5% (w/w) M 20% (w/w)、优选15% (w/w)、更优选12. 5% (w/w)的比例，所述助溶剂选自包括丙二醇、己二醇、聚乙二醇400等的组，这些助溶剂单独使用或任意组合，以形成约5% (w/w) M 40% (w/w)、优选30% (w/w)、更优选25% (w/w)的比例，所述酸选自包括如HC1、H2SO4, HNO3、乳酸等的酸的组，这些酸单独使用或任意组合，以形成约 0.005% (w/w) MO. 5% (w/w)、优选 0.3% (w/w)、更优选 0. 25% (w/w)的比例，且水的含量在 20% (w/w)至 75% (w/w)，优选 35% (w/w)至 50% (w/w)，更优选 38% (w/ w)至43% (w/w)的范围内，优选纯净水。
3.如权利要求1和2所述的新型皮肤用乳膏，进一步包括缓冲剂，所述缓冲剂选自包括磷酸氢二钠、磷酸氢钠等的组中，这些缓冲剂单独使用或任意组合以形成约0. 01% (w/w) M 1.00% (w/w)，优选 0.5% (w/w)，更优选 0.05% (w/w)的比例。
4.如权利要求1-3所述的新型皮肤用乳膏，进一步包括抗氧化剂，所述抗氧化剂选自包括丁羟基苯甲醚、丁羟基甲苯等的组中，这些抗氧化剂单独使用或任意组合以形成约 0. 001% (w/w) M5% (w/w)、优选 0.1% (w/w)、更优选 0.01% (w/w)的比例。
5.如权利要求1-4所述的新型皮肤用乳膏，进一步包括螯合剂，所述螯合剂选自包括 EDTA 二钠等的组中，这些螯合剂单独使用或任意组合以形成约0.01% (w/w)至(w/w), 优选0. 5% (w/w)、更优选0. 1% (w/w)的比例。
6.如权利要求1-5所述的新型皮肤用乳膏，进一步包括湿润剂，其中所述湿润剂选自包括甘油、山梨醇、丙二醇等的组中，这些湿润剂单独使用或任意组合以形成约5% (w/w) M 40% (w/w)、优选 30% (w/w)、更优选 25% (w/w)的比例。
7.如权利要求1-6所述的新型皮肤用乳膏，其中在完全无氧条件下，通过缓慢加入酸使夫西地酸钠在过渡阶段原位转化为分子分散形式的夫西地酸(由于存在助溶剂)，且所述夫西地酸在被加入到最终乳膏基质时以极细分散的形式再生，因此在最终乳膏中产生细小且均勻分散的夫西地酸；将夫西地酸钠转化为夫西地酸的全部操作优选在无氧条件下进行。
8.如权利要求1-7所述的新型皮肤用乳膏，其中夫西地酸钠向所述夫西地酸的所述转化和所述夫西地酸在最终乳膏基质中以极细分散形式的形成在无氧环境下发生。
9.如权利要求8所述的新型皮肤用乳膏，其中所述无氧环境包括由惰性气体形成的气体环境，所述惰性气体选自包括二氧化碳、氮气、氦气等的组中。
10.一种治疗原发和继发的细菌性皮肤性感染、真菌性皮肤感染和炎症的方法，所述方法包括涂覆包含使用夫西地酸钠在无氧环境下原位制备的夫西地酸的乳膏，其中所述乳膏包括使用夫西地酸钠制备的夫西地酸、至少一种皮质类固醇、至少一种抗真菌药、包含防腐剂的乳膏基质、初级和次级乳化剂、蜡质材料、助溶剂、酸和水。
11.一种治疗原发和继发的细菌性皮肤感染、真菌性皮肤感染和炎症的方法，所述方法包括涂覆权利要求10的乳膏，其中所述乳膏进一步包括缓冲剂、抗氧化剂、螯合剂和湿润剂中的任一种或它们任意组合。
12.—种治疗原发和继发的细菌性皮肤感染、真菌性皮肤感染和炎症的方法，所述方法包括涂覆权利要求2所述的乳膏。
13.一种治疗原发和继发的细菌性皮肤感染、真菌性皮肤感染和炎症的方法，所述方法包括涂覆权利要求3所述的乳膏。
14.一种治疗原发和继发的细菌性皮肤感染、真菌性皮肤感染和炎症的方法，所述方法包括涂覆权利要求4所述的乳膏。
15.一种治疗原发和继发的细菌性皮肤感染、真菌性皮肤感染和炎症的方法，所述方法包括涂覆权利要求5-7中任一项所述的乳膏。
全文摘要
本发明公开了一种包含抗真菌药、类固醇和夫西地酸形式的抗菌剂的皮肤用乳膏，所述夫西地酸以夫西地酸钠作为起始原料原位形成，其中夫西地酸钠在无氧环境下被转换为夫西地酸。本发明的乳膏比包含夫西地酸的常规乳膏具有更高的保存期限稳定性和更细的API粒径。本发明的乳膏在乳膏基质中包含作为API的已从夫西地酸钠原位形成的夫西地酸和类固醇，所述乳膏基质包含酸、助溶剂、乳化剂和蜡质材料以及水，优选纯净水。
文档编号A61K31/137GK102292080SQ201080005192
公开日2011年12月21日 申请日期2010年1月20日 优先权日2009年1月21日
发明者尼拉坎丹·纳拉亚南·许利耶尔, 巴尔克里什南·塞尔瓦拉贾, 苏鲁·苏布拉马尼·瓦南加穆迪, 马达范·斯里尼瓦桑 申请人:苏鲁·苏布拉马尼·瓦南加穆迪