专利名称：喹喔啉化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及作为医药组合物、特别是储尿障碍、排尿障碍以及膀胱/尿路系统疾病等的治疗用医药组合物的有效成分有用的喹喔啉化合物。
背景技术：
排尿功能的重要作用有储尿和排尿，这些作用由膀胱与尿道的协调作用来调节。 即，储尿时膀胱平滑肌松弛，尿道括约肌收缩，由此保持尿道阻力高的状态，从而保持禁尿。 另一方面，排尿时膀胱平滑肌收缩，同时尿道平滑肌松弛，外尿道括约肌的收缩也受到抑制。排尿功能障碍有储尿时不能保持尿的膀胱过动症等储尿障碍和由于尿道阻力的增加或膀胱收缩力的下降而在排尿时不能充分排出尿的排尿障碍。这两种障碍有时也会一起出现。在膀胱过动症等储尿障碍的治疗中，经常使用抗胆碱剂。但是，这些药剂得不到充分的治疗效果，并且会出现基于抗胆碱作用的副作用(口干、消化系统症状、眼部症状、心律不齐等)，因而有时会频繁地中断给药。另外，抗胆碱剂使膀胱收缩力下降，因此对于前列腺肥大症等尿道闭塞伴发的尿频、尿失禁是禁忌。排尿障碍是由排尿时的尿道阻力的增加或膀胱收缩力的下降而引起的。引起尿道阻力增加的疾病，广为人知的是前列腺肥大症伴发的排尿障碍，其特征在于因前列腺组织的结节性增生而导致尿道闭塞。目前，为了治疗前列腺肥大症伴发的排尿障碍，使用%受体拮抗剂(例如，参考非专利文献1)。尿道阻力增加的其它因素还有糖尿病、衰老、骨髓损伤、骨盆内手术等神经系统障碍引起的排尿时的尿道松弛障碍或者逼尿肌-外尿道括约肌协同失调等功能性闭塞。这些疾病的患者中，经常存在CI1受体拮抗剂无效的病例。另一方面，称为膀胱活动低下、膀胱无收缩或者神经源性膀胱等的排尿时的膀胱收缩力低下，也会引起排尿障碍。作为降低该排尿时膀胱收缩力的主要因素，已知衰老、糖尿病、帕金森病或多发性硬化症等神经系统疾病、骨髓损伤、骨盆内手术导致的神经系统障碍。治疗排尿时膀胱收缩力低下的药物，有作为毒蕈碱受体激动剂的氯贝胆碱或作为胆碱酯酶抑制剂的溴地斯的明。每一种药剂均有副作用，作为治疗剂的满意度较低(例如，参考非专利文献2和 3)。上述由尿道阻力的增加或膀胱收缩力的下降引起的排尿障碍中，可观察到排尿后的残尿。残尿增加会引起膀胱有效容量的下降，有时引起尿频等膀胱过动症症状或称为肾积水的重度症状，因此，期望比目前的治疗剂更有效的治疗剂。已知平滑肌中存在基于一氧化氮(NO)的松弛系统，神经末梢或者局部产生的NO 将存在于平滑肌细胞内的可溶性鸟苷酸环化酶激活。被激活的鸟苷酸环化酶使细胞内的环磷酸鸟苷(cGMP)增加。另一方面，cGMP在其分解酶磷酸二酯酶(PDE)的作用下分解为 5’-GMP。细胞内cGMP浓度的上升被认为会显著地促进平滑肌松弛。因此，NO-cGMP系统的功能低下会引起平滑肌的松弛障碍。例如，据报道，在前述的前列腺肥大症中出现尿道闭塞的患者或者老年人中，NO的产生显著下降(非专利文献4和5)。作为特异性分解cGMP的PDE的亚型，已知PDE5、PDE6和PDE9，其中PDE9具有比PDE5和PDE6更高的底物亲合性(非专利文献6)。另外，就各种组织中的表达分布而言，发现PDE9在人的前列腺部有高表达(非专利文献7)，因此其对下尿路组织中的平滑肌松弛发挥重要的作用，其抑制剂可通过该组织中的cGMP增强尿道的松弛。因此，PDE9抑制剂被认为对尿道阻力增加引起的排尿障碍有效。由于该抑制剂使尿道阻力减小，因此可以期待对膀胱收缩力下降的排尿障碍也有效。另外，这些排尿障碍的改善所带来的残尿减少会改善尿频等膀胱过动症症状或者避免肾损害。因此，认为PDE9抑制剂作为储尿障碍、排尿障碍以及膀胱/尿路系统疾病的预防和/或治疗剂是有用的。例如，作为具有PDE5和/或PDE9抑制作用的化合物，在专利文献1和2中分别公开了下式(A)和(B)表示的化合物，但是没有具体公开本发明化合物。另外，在专利文献3 和4中，作为具有PDE5和/或PDE9抑制作用的化合物，分别公开了噻吩并嘧啶衍生物和喹唑啉衍生物。另外，在专利文献5 10中，公开了下式(C) (H)表示的化合物，但是没有具体公开本发明化合物，另外，未记载这些化合物具有PDE9抑制作用。
权利要求
1.式(I)的化合物或其盐，
2.如权利要求1所述的化合物或其盐，其中， A1 为 N，(2-i) R1为氢或低级烷基、R2为式(II)的基团、或者O-iDR1为式(II)的基团、R2为氢、卤素、或者各自可以被取代的低级烷基、-0-低级烷基或环烷基。
3.如权利要求1所述的化合物或其盐，其中， A1 为 N，(3-i) A2为N、Ra和Rb与相邻的氮原子成为一体而形成各自可以被取代的单环式含氮杂环或多环式含氮杂环、或者(3-ii) A2为CR6、Ra和Rb与相邻的氮原子成为一体而形成可以被取代的多环式含氮杂环。
4.如权利要求3所述的化合物或其盐，其中， (4-i)R1为低级烷基、R2为式(II)的基团，或者G-iDR1为式(II)的基团、R2为(a)卤素、(b)环烷基、或者(c)可以被选自-0H、-0-低级烷基、-nh2、-NH-低级烷基、-N(低级烷基)2和可以被低级烷基取代的单环式含氮杂环中的取代基取代的、低级烷基或-ο-低级烷基， R4, R5和R6为氢，Ra和Rb与相邻的氮原子成为一体而形成可以被取代的多环式含氮杂环。
5.如权利要求4所述的化合物或其盐，其中，R1为式(II)的基团、R2为(a)卤素或环烷基、或者(b)可以被选自-OH、-0-低级烷基、-nh2、-NH-低级烷基、-N(低级烷基)2和可以被低级烷基取代的单环式含氮杂环中的取代基取代的低级烷基或-0-低级烷基，R3为(5_i)被环烷基取代、并且可以进一步被选自-0H、氧代(=0)和卤素中的1 3个取代基取代的低级烷基、(5-ii)可以被单环式含硫饱和杂环取代的低级烷基、或者 (5-iii)可以被选自卤素、低级烷基、-OH、氧代(=0)、-0_低级烷基、-COOH和被保护的羧基中的1或2个取代基取代的环烷基或单环式饱和杂环，Ra和Rb与相邻的氮原子成为一体而形成多环式含氮杂环，其可以被选自卤素、可以被-OH取代的低级烷基、-0-低级烷基、环烷基、氰基、卤代低级烷基和单环式含氮杂环中的 1 3个取代基取代。
6.如权利要求5所述的化合物或其盐，其中，A2 为 N。
7.如权利要求6所述的化合物或其盐，其中，R2为卤素、环丙基、或者可以被-0-低级烷基取代的低级烷基， R3为(7-i)被环丙基取代、并且可以进一步被选自-0H、氧代(=0)和卤素中的1 3 个取代基取代的低级烷基、(7-ii)可以被选自-OH或卤素中的1或2个取代基取代的环烷基、(7-iii)四氢呋喃基、或者(7-iv)可以被低级烷基取代的四氢吡喃基，Ra和Rb与相邻的氮原子成为一体而形成的可以被取代的多环式含氮杂环为吲哚啉基、 异吲哚啉基、二氢吡咯并吡啶基、四氢异喹啉基或四氢萘啶基，它们可以被选自卤素、可以被-OH取代的低级烷基、-0-低级烷基和氰基中的1 3个取代基取代。
8.如权利要求7所述的化合物或其盐，其选自7-(1，3_ 二氢-2H-异吲哚-2-基羰基)-8-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)[1，2，4] 三唑并[4,3-a]喹喔啉-4 (5H)-酮、7-[(5_氯-3，4-二氢异喹啉-2(1H)_基)羰基]-1-环戊基-8-甲基[1，2，4]三唑并 [4,3-a]喹喔啉-4(5H)-酮、7_[ (5-溴-2，3-二氢-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)羰基]_8_甲基_1_(四氢呋喃-3-基)[1，2，4]三唑并[4,3-a]喹喔啉-4 (5H)-酮、7-[ (6-氯-5-氟-2，3-二氢-IH-吲哚-1-基)羰基]环戊基_8_甲基[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉-4(5H)-酮、1-(4，4-二氟环己基)-7-[(5_氟-2，3-二氢-IH-吲哚-1-基)羰基]-8-甲基[1,2, 4]三唑并[4,3-a]喹喔啉-4(5H)-酮、7-[(5-氯-2，3-二氢-IH-吲哚-1-基)羰基]-8-甲基_1_(四氢-2H-吡喃_3_基) [1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉-4(5H)-酮、1-环戊基-7-[(5，6-二氟-2，3-二氢-IH-吲哚-1-基)羰基)_8_甲基[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉-4(5H)-酮、7_[ (5-氯-6-氟-2，3-二氢-IH-吲哚-1-基)羰基]_8_甲基_1_(四氢-2H-吡喃-4-基)[1，2，4]三唑并[4,3-a]喹喔啉-4 (5H)-酮、7_[ (5-溴-2，3-二氢-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶基)羰基]_8_甲基_1_(四氢-2H-吡喃-4-基)[1，2，4]三唑并[4,3-a]喹喔啉-4 (5H)-酮、7_[ (5-氟-2，3-二氢-IH-吲哚-1-基)羰基]-8-甲基-1-(4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)[1，2，4]三唑并[4,3-a]喹喔啉-4 (5H)-酮、7-[ (5-氯-6-氟-2，3-二氢-IH-吲哚-1-基)羰基]环戊基_8_甲基[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉-4(5H)-酮、7-(1，3_ 二氢-2H-异吲哚-2-基羰基)-8-甲氧基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)[1，2， 4]三唑并[4,3-a]喹喔啉-4(5H)-酮、7_[ (5-溴-2，3-二氢-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)羰基]_1_(3，3-二氟环丁基)-8-甲基[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉-4(5H)-酮、7-[ (5-氯-2，3-二氢-IH-吲哚-1-基)羰基]-8-(甲氧基甲基)_1_(四氢-2H-吡喃-4-基)[1，2，4]三唑并[4,3-a]喹喔啉-4 (5H)-酮、7_[ (5-氟-2，3-二氢-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶基)羰基]_8_甲基_1_(四氢-2H-吡喃-4-基)[1，2，4]三唑并[4,3-a]喹喔啉-4 (5H)-酮、7-[(5-氯-2，3- 二氢-IH-吲哚-1-基)羰基]-1-(顺式-4-羟基环己基)_8_甲基 [1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉-4(5H)-酮、7-[ (5-氯-2，3-二氢-IH-吲哚-1-基)羰基]-1-[环丙基(羟基)甲基]-8-甲基 [1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉-4(5H)-酮、7-[ (5-氯-2，3- 二氢-IH-吲哚-1-基)羰基]-1-[环丙基(氟)甲基]-8-甲基[1， 2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉-4(5H)-酮、7- [ (5-氯-3，3- 二甲基-2，3- 二氢-IH-吲哚-1-基)羰基]_8_甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)[1，2，4]三唑并[4,3-a]喹喔啉-4 (5H)-酮、7-[(5，6_ 二氟-2，3-二氢-1!1-吲哚-1-基)羰基]-8-(甲氧基甲基)-1-(四氢-2!1-吡喃-4-基)[1，2，4]三唑并[4,3-a]喹喔啉-4 (5H)-酮、7-[(5-氯-2，3- 二氢-IH-吲哚-1-基)羰基]-1-(环丙基甲基)-8-(甲氧基甲基) [1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉_4(5H)-酮、或者它们的盐。
9.如权利要求5所述的化合物或其盐，其中， A2 为 CR60
10.如权利要求9所述的化合物或其盐，其中，R2为(10-i)卤素、(10-ii)环丙基、(10-iii)可以被-0-低级烷基取代的低级烷基、或者(10-iv)可以被-OH、-N(低级烷基)2或可以被低级烷基取代的吡咯烷基取代的-0-低级烷基，R3为(a)可以被-OH、-COOH或-CO-NH2取代的环戊基或环己基、或者(b)四氢呋喃基或四氢吡喃基，Ra和Rb与相邻的氮原子成为一体而形成的可以被取代的多环式含氮杂环为吲哚啉基、 异吲哚啉基、二氢吡咯并吡啶基、四氢异喹啉基或四氢萘啶基，它们可以被选自卤素、可以被-OH取代的低级烷基、-0-低级烷基和氰基中的1 3个取代基取代。
11.如权利要求10所述的化合物或其盐，其选自7-(1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基羰基)-8-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并 [1,5-a]喹喔啉-4 (5H)-酮、7- [ (5-氯-1，3- 二氢-2H-异吲哚-2-基)羰基]-8-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基) 咪唑并[1,5-a]喹喔啉-4(5H)-酮、7-[(5-氯-2，3-二氢-IH-吲哚-1-基)羰基]-8-甲基_1_(四氢-2H-吡喃-4-基) 咪唑并[1,5-a]喹喔啉-4(5H)-酮、7- [ (5-氟-2，3- 二氢-IH-吲哚-1-基)羰基]-8-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基) 咪唑并[1,5-a]喹喔啉-4(5H)-酮、1-环己基-7- {[3-(羟甲基)-3，4- 二氢异喹啉-2 (IH)-基]羰基} _8_甲氧基咪唑并 [1,5-a]喹喔啉-4(5H)-酮、7- [ (5-氟-2，3- 二氢-IH-吲哚-1-基)羰基]-8-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-3-基) 咪唑并[1,5-a]喹喔啉-4(5H)-酮、7-[ (5-氯-2，3- 二氢-IH-吲哚-1-基)羰基]-8-环丙基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基) 咪唑并[1,5-a]喹喔啉-4 (5H)-酮、8-甲氧基-7-[(5-甲氧基-2，3-二氢-IH-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基)羰基]_1_(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1，5-a]喹喔啉-4 (5H)-酮、8-氯-7- (2，3- 二氢-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶基羰基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基) 咪唑并[1,5-a]喹喔啉-4(5H)-酮、7_[ (5-氯-6-氟-2，3-二氢-IH-吲哚-1-基)羰基]_8_甲基_1_(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[l，5-a]喹喔啉-4 (5H)-酮、7-[(5-氯-2，3-二氢-IH-吲哚-1-基)羰基]-8-(甲氧基甲基)_1_(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[l，5-a]喹喔啉-4 (5H)-酮、8-[2-(二甲氨基)乙氧基]-7-[(5-氟-2，3- 二氢-IH-吲哚-1-基)羰基]_1_(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1，5-a]喹喔啉-4 (5H)-酮、7_[ (5-溴-2，3-二氢-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶基)羰基]_8_(甲氧基甲基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[l，5-a]喹喔啉-4 (5H)-酮、7- [ (5-氯-2，3- 二氢-IH-吲哚-1-基)羰基]-8- (2-羟基乙氧基)(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[l，5-a]喹喔啉-4 (5H)-酮、7- [ (5-氯-2，3- 二氢-IH-吲哚-1-基)羰基]-1-(顺式-4-羟基环己基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-4(5H)-酮、7-[(5-甲氧基-2，3-二氢-IH-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基)羰基]_8_(甲氧基甲基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[l，5-a]喹喔啉-4 (5H)-酮、7- [ (5-氯-2，3- 二氢-IH-吲哚-1-基)羰基]-1-[顺式-2-羟基环戊基]-8-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-4(5H)-酮、7_[ (5-氟-2，3-二氢-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶基)羰基]_8_甲基_1_(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1，5-a]喹喔啉-4 (5H)-酮、7-(7，8_ 二氢-1，6-萘啶-6(5H)_基羰基)-8-(甲氧基甲基)(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[l，5-a]喹喔啉-4 (5H)-酮、7- [ (5-氯-3，3- 二甲基-2，3- 二氢-IH-吲哚-1-基)羰基]_8_甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[l，5-a]喹喔啉-4 (5H)-酮、反式-4- {7-[ (5-氯-2，3- 二氢-IH-吲哚-1-基)羰基]_8_甲基-4-氧代-4，5- 二氢咪唑并[l，5-a]喹喔啉-l-基}环己烷甲酰胺、或者它们的盐。
12.一种医药组合物，其含有权利要求1所述的化合物或其盐、以及制药学上容许的赋形剂。
13.—种储尿障碍、排尿障碍以及膀胱/尿路系统疾病的预防用或治疗用医药组合物， 其含有权利要求1所述的化合物或其盐。
14.权利要求1所述的化合物或其盐在制造储尿障碍、排尿障碍以及膀胱/尿路系统疾病的预防或治疗用医药组合物中的应用。
15.权利要求1所述的化合物或其盐在储尿障碍、排尿障碍以及膀胱/尿路系统疾病预防或治疗中的应用。
16. 一种储尿障碍、排尿障碍以及膀胱/尿路系统疾病的预防或治疗方法，包括对患者给用有效量的权利要求1所述的化合物或其盐。
全文摘要
本发明提供具有PDE9抑制作用，作为储尿障碍、排尿障碍以及膀胱/尿路系统疾病等的治疗剂和/或预防剂的有效成分有用的化合物。本发明人对具有PDE9抑制作用，作为储尿障碍、排尿障碍以及膀胱/尿路系统疾病等的治疗剂和/或预防剂的有效成分有用的化合物进行了研究，确认咪唑并喹喔啉化合物或三唑并喹喔啉化合物具有PDE9抑制作用，从而完成了本发明。本发明的咪唑并喹喔啉化合物或三唑并喹喔啉化合物具有PDE9抑制作用，可以作为储尿障碍、排尿障碍以及膀胱/尿路系统疾病等的预防和/或治疗剂使用。
文档编号A61K31/551GK102341399SQ20108001071
公开日2012年2月1日 申请日期2010年3月4日 优先权日2009年3月5日
发明者上条一纪, 久保田秀树, 土屋和之, 山本博文, 山本哲, 杉田麻梨, 濑尾龙志, 蓟英范, 贝泽弘行, 野村崇穗 申请人:安斯泰来制药株式会社