专利名称：利用通过微脉管血含量早期增加的检测得到的参数筛查癌症的方法
技术领域：
本发明通常涉及光散射和吸收，并特别涉及利用检测的微脉管血供早期增加识别可能异常的活组织的方法和相应的应用，所述相应的应用包括活体内肿瘤成像、筛查、检测和治疗，并且，特别地，“微脉管血供早期增加”(EIBQ存在于接近、但本身不是病变或肿瘤的组织和该病变或肿瘤发展之前的组织中。
背景技术：
存在已知用于测定组织中异常的各种技术。这些技术中，与本发明最相关的那些技术是其中存在检测到异常组织内血液增加的技术。虽然该技术与其它方法相比具有自身的优点，但是它们需要检验异常组织本身，这可能难以检测。另外，该方法仅在异常足够大 (例如癌化组织)后是有用的。检测结肠中的癌组织是一个持续研究的特定领域。结肠镜检查具有通过识别和禁止前期病变(腺瘤性息肉)而使结肠直肠癌(CRC)发生的可能性降低达 90%。然而，CRC 以2008年预测的148，810例新病例在美国保持癌症死亡的第二主要原因。现存CRC筛查方案不充分的主要原因是根据现存的建议，认为每个超过50岁的病人处于CRC风险中并且是至少每10年进行结肠镜检查监视的候选者。然而，由于包括费用、患者不情愿、并发症率和内窥镜医生数量不足的各种原因，通过结肠镜检查筛查全部适用人口( > 9千万超过50 岁的美国人)实际上是不可能的。的确，当前仅小于20%的人口进行结肠镜检查。进一步使该事实复杂的是绝大多数结肠镜检查是阴性的。例如，约70-80%的患者不具有任何结肠镜检查中的肿瘤病变。而且，绝大多数这些腺瘤永不发展成为结肠癌。对于临床/生物学上重要的瘤形成(晚期腺瘤)，发生率仅为约5%。因此，本发明提供用于帮助异常组织检测的各种有益光学技术，特别是利用光学测量筛查在异常组织本身发展早期的结肠的试验。发明内 容本发明在一方面，涉及利用称为“微脉管血供早期增加”(EIBS)来筛查人结肠中的肿瘤或病变的方法，该“微脉管血供早期增加”(EIBS)存在于接近但本身不是异常组织的组织和该病变或肿瘤发展之前的组织中。虽然异常组织可以是病变或肿瘤，但异常组织还可以是病变或肿瘤形成之前的组织，例如癌症前期腺瘤、畸变隐窝病灶，本身还没有显示发育异常表型的发育异常病变的发展之前的组织，和在这些病变或前_发育异常组织 (pre-dysplastic tissues)附近的组织。在特定实施方案中，筛查包括得到EIBS测量并利用那些测量来得到估算的血管直径，亦称PLS，和估算的氧合血红蛋白。可以使用估算的血管直径和估算的氧合血红蛋白之一或优选两者与预测规则一起来筛查结肠癌。
对于本领域普通技术人员，在结合附图阅读本发明具体实施方案的以下描述时， 本发明的这些及其它方面和特征将变得显而易见，其中图1(a)、(b)和(c)是分别说明OHb浓度、包裹长度标尺(packaging length scale) (PLS)和标准化的包裹长度标尺的支持数据的图。图2 (a)和(b)示出与探针组织接触相关的OHb浓度和组织氧化。
具体实施例方式在下面的实施例中将更具体的描述本发明，这些实施例由于其中的许多修改和变化对于本领域技术人员将是显而易见的，所以意于仅作为说明性的实施例。现将详细地描述本发明的各种实施方案。关于附图，所有图中相同的数字表示相同的组分。作为本文说明书和贯穿所附的权利要求中使用的“一种”、“一个”和“所述”的含义包括多个或多种的情况，除非上下文另有明确规定。另外，作为本文说明书和贯穿所附的权利要求中使用的 “在……中”的含义包括“在……中”和“在……之上”，除非上下文另有明确规定。另外，为方便读者，在说明书中可能使用标题或子标题，它们将对本发明的范围没有影响。另外，将本说明书中使用的某些术语更具体地定义如下。本说明书中使用的术语一般具有其在本领域中、本发明上下文内和使用各术语的具体上下文中的通常含义。将用于描述本发明的某些术语讨论如下，或在说明书的其它地方讨论，以对与本发明说明书相关的实践者提供另外的指导。为了方便起见，某些术语可能，例如使用斜体字和/或引号来突出显示。突出显示的使用对术语的范围和含义没有影响；在相同的上下文中，无论是否突出显示，术语的范围和含义是一样的。应理解，可以用多于一种的方式来说明相同的事情。因此，对于任何一种或多种本文讨论的术语可使用选择性语言和同义语，是否在本文阐述或讨论术语并未给予任何特殊意义。对于某些术语提供同义语。一种或多种同义语的列举并不排除使用其它同义语。在本说明书任何地方的实例 (包括本文讨论的任何术语的实例)的使用仅是说明性的，绝非限制本发明或任何例举的术语的范围和含义。同样地，本发明不局限于本说明书中给出的各实施方案。除非另有规定，否则本文所有的科技术语具有与本发明相关领域内的普通技术人员所一般理解的含义相同的含义。在冲突的情况中，本文献，包括定义将起作用。作为本文使用的“附近”、“约”或“大约”将一般指在给定值或范围的20%之内，优选10 %之内，并更优选5%之内。本文给出的数量是约数，指如果没有明确表述，可推断为术语“附近”、“约”或“大约”。本发明在一方面，涉及利用称为“微脉管血供早期增加”(EIBQ来检查肿瘤或病变靶标的方法，该“微脉管血供早期增加”(EIBS)存在于接近但本身不是病变或肿瘤的组织。 虽然异常组织可以是病变或肿瘤，但异常组织还可以是病变或肿瘤形成之前的组织，例如癌症前期腺瘤、畸变隐窝病灶，本身还没有显示发育异常表型的发育异常病变的发展之前的组织，和在这些病变或前-发育异常组织附近的组织。本文描述的特定应用是用于检测早期结肠直肠癌(“CRC”)内的结肠粘膜中的该病变，但是还描述了其它应用。靶标是与活体例如人或动物有关的样品。样品是活体的部分，例如样品是生物样品，其中生物样品可能具有发展癌疾病的组织。肿瘤病是导致肿瘤或病变的过程，其中肿瘤或病变是异常活组织(恶化前的或癌的活组织之一)，例如结肠癌、结肠的腺瘤性息肉，或其它癌症。在活体内进行测量步骤。测量步骤可进一步包括获取靶标图像的步骤。检测时获得的图像可用于随后分析肿瘤的程度及其位置。在应用中，为分析直肠粘膜将探针插入远端结肠，由此提供当使用探针时无需结肠镜检查以及无需结肠清洗而评价患者发展结肠癌风险的机制。利用可包括光散射以及其它光学方法的相互作用光(interacted light)的血含量的测量，可包括将用于活体内(在其中测量血含量和/或血流)使用的探针插入实体器官的组织中。在一个实施方案中，方法包括将一束光投射到其中具有带有血液循环的组织的靶标。然后测量从靶标散射的光，并得到与靶标相关的血供信息。得到的血供信息包括与血液氧化和作为PLS已知并描述于本文中的血管大小有关的数据，然后将该数据用于筛查结肠癌。不意于限定范围，以下给出根据本发明实施方案的示例性仪器、设备、方法和它们相关的结果。注意，为了方便读者可能在实施例中使用标题或子标题，这绝不应限制本发明的范围。另外，本文提出并公开了一些理论；然而，无论它们是否正确，它们绝不应限制本发明的范围，只要根据本发明进行本发明而不考虑任何具体理论或实施方式。可用于得到所需数据以便获得血液氧化(OHb)和血管大小(PLS)的光学测量技术描述于上述引入作为参考的EIBS相关的专利申请中，这些专利申请描述了在检测EIBS的上下文中讨论的其它光学探针和系统。还注意，可用于本文所述的结肠癌筛查的另外的EIBS光学探针描述于2009 年1月8日提交的美国临时专利申请序号61/143，407，名称“用于识别异常组织的探针设备”中，该申请具有代理参考号0似652-0376945，明确地将该申请引入本文作为参考。本文描述的筛查技术还可用于结肠癌的筛查。具体地，该筛查基于包括以下内容的显著观察1)EIBS非常早的出现于结肠癌病变的过程中；幻在内窥镜和组织学正常出现 (未受累的)的粘膜的肿瘤病变，例如结肠腺瘤之外，EIBS(即，作用区域(field effect) 的标记物)是可检测的。如上所述，由EIBS获得的一个具体参数是在腺瘤位于的相同的结肠片段内(即，在结肠相同的1/3内)观察到的总血红蛋白(Hb)浓度在未受累粘膜 (uninvolved mucosa)中增力口 ；3)光谱测量(Spectroscopic measurements)可用于测量粘膜内的氧合Hb(OHb)浓度和有效血管大小(又名，Hb包裹长度标尺，还称为“PLS”)。4)在相同片段中OHb在腺瘤外的粘膜中是增加的；5)PLS是作用区域的标记物。患有近端晚期腺瘤(proximal advanced adenomas)的患者在远端结肠(直肠)中观察到PLS的降低(平均血管大小的降低)。6)在患有近端晚期腺瘤患者的远端结肠中观察到OHb的增加。该效果在女性中特别明显。已发现OHb的增加和PLS在离腺瘤的一定距离处均是可检测的，作为在整个结肠的任一处是否存在异常组织的指示因子(indicator)，所述距离允许检测和评价在结肠一端(典型地直肠，也称为远端结肠)的一个或两个这样的参数。如上所述，正如EIBS —样，PLS和OHb两者的效果只在浅表组织(典型地与粘膜深度一致的组织表面以下约100-200微米)探测充分时能观察到。因此，EIBS的这些方面主要发展于粘膜中。基于EIBS测量，这些测量可用于得到估算的PLS和估算的OHb，以得到整个结肠健康的指示。估算的PLS和估算的OHb的变型也可用于得到该指示，例如测量OHb随时间的变化作为指示(参见，例如，如下图2所示当发生扩散时的变化)，从而可以监测经过一段时间内例如IOOms的变化率，并看是否大于该时间段内的正常变化结果)或测量某人在某深度的血管直径与另外的深度的另外的血管直径的比作为指示。血管大小计算以下讨论涉及表皮组织有效血管大小的计算。相同的参数也称作血红蛋白(Hb) 包裹长度标尺(PLS)。使用极化门控探针测量PLS。在特定实施方案中，该极化包括三个 200 μ m孔径的多模纤维，其中之一用作照明通道而其它的用于光收集。照明纤维偶联到宽带光源。两个薄膜偏光器安装于探针的近端头(proximal tip)以偏振化入射光并能够收集共极化的I n ( λ )和交叉极化的I ± ( λ )的散射信号。附着于纤维头(fiber tip)的渐变折射率(GRIN)透镜用于校准来自照明纤维的光以及将来自样品的反向散射光聚焦进入两个收集纤维中。GRIN透镜还确保收集纤维接收来自照明纤维照射的相同区域(光斑直径= 0. 7mm)的散射光。以8°角抛光GRIN透镜顶端(tip)以防止镜面反射。在探针远端，将两个收集纤维偶联至分光仪，该分光仪记录在450-700nm之间的从组织返回的光的光谱。虽然优选光的近乎连续光谱(near-continuous spectra)，但是需要至少三个分离的波长，至少三个分离的波长包含高血红蛋白吸收、中血红蛋白吸收和低血红蛋白吸收的每一个的至少一个波长。该特定的极化门控探针收集来自在本实施方案中相应于SHALLOWEST(最浅) =CoPoI-CrossPol ；MEDIUM(中等)=仅 CoPol 和 DEEPEST (最深)=仅 CrossPol 的三个穿透深度的反射信号。可选择地，可以是其它结构。例如，对于仅具有2个收集纤维、一个照明纤维和单个偏振光的(CoPol或CrossPol之一)接受纤维的探针，则只需要1个穿透深度。在这方面，注意，从单个深度得到的PLS并优选PLS和OHb两者可以提供充分的诊断信息，虽然具有从多个深度，特别是粘膜层内的多个深度得到的该信息可以提供甚至更好的结果，这是因为不同的组织深度也许具有不同的诊断灵敏度。还注意，用EIBS通过观察共极化和交叉极化以及共极化减去交叉极化的接收信号可以在一次测量中得到多个深度。探针的收集纤维获得相对于入射极化向的共极化(Ill)和交叉极化(I丄)的信号。由于光的多次散射使其极化方向随机化，通道专一地采样多散射光，而I11通道采样短途光(short-traveled light)和多散射光的组合(I11和I ±收集相同量的去极化光)。因此，通过各通道收集效率标准化后，这两个信号之差(ΔΙ)分离出最短途光。为了最小化来自周围背景光的系统影响以及改变纤维偶联效率，我们使用以下标准化方案
权利要求
1.一种提供人体整个结肠内的活组织可能异常的指示的方法，其包括以下步骤插入步骤，插入探针以使所述探针内的光源置于结肠远端部内表面处的位置；照亮步骤，利用从所述探针发出的来自所述光源的光，在所述位置照亮结肠远端部内表面的组织和在粘膜层内的微脉管系统，其中用光照亮的组织不含有可能异常的活组织；检测步骤，利用所述探针检测由照亮所述组织的步骤产生的相互作用光作为检测数据，其中所述相互作用光是基本上由之后与粘膜层的微脉管系统中的血液相互作用的光得到的，所述粘膜层在结肠远端部部的组织内，其中所述组织不包含可能异常的活组织；估算步骤，利用检测的数据估算微脉管系统内的有效血管大小；和得到指示的步骤，利用估算的有效血管大小得到整个结肠内活组织可能异常的指示。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述估算步骤还估算氧合血红蛋白，并且其中得到指示的步骤使用估算的氧合血红蛋白和估算的血管大小两者。
3.根据权利要求2所述的方法，其中将所述估算的氧合血红蛋白和所述估算的血管大小与氧合血红蛋白阈值和估算的血管大小阈值相比较，以使当且仅当所述估算的血管大小低于所述估算的血管大小阈值和所述估算的氧合血红蛋白高于所述氧合血红蛋白阈值时， 得到结肠内活组织可能异常的指示。
4.根据权利要求3所述的方法，其中所述氧合血红蛋白阈值和所述估算的血管大小阈值是由从健康个体的对照组得到的平均测量值得到的。
5.根据权利要求4所述的方法，其进一步包括如果指示为活组织可能异常则进行结肠镜检查的步骤。
6.根据权利要求2所述的方法，其中估算所述氧合血红蛋白的步骤是利用所述估算的血管大小重新计算的。
7.根据权利要求2所述的方法，其中多个所述估算的氧合血红蛋白是在一段时间内得到的，和其中得到指示的步骤包括利用多个所述估算的氧合血红蛋白得到估算的血红蛋白变化率。
8.根据权利要求1所述的方法，其中所述检测步骤发生于所述探针与所述组织接触之时的即刻。
9.根据权利要求1所述的方法，其中所述检测步骤发生于所述探针与所述组织接触后的延迟期。
10.根据权利要求1所述的方法，其中所述检测步骤发生于所述探针与组织接触之时的即刻和所述探针与所述组织接触后的延迟期两者。
11.根据权利要求1所述的方法，其中多个所述估算的血管大小是从多个粘膜深度得到的。
12.根据权利要求11所述的方法，其中将来自于所述多个粘膜深度的不同粘膜深度的所述估算的血管大小的比率用于提供所述指示。
13.根据权利要求1所述的方法，其中所述检测步骤检测相互作用光的以下成分的至少之一共极化、交叉极化和未极化的相互作用光。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述检测步骤检测在内表面上端至下粘膜层之间的多个穿透深度处的相互作用光。
15.根据权利要求13所述的方法，其中所述检测组织的步骤检测在内表面上端至粘膜层之间的多个穿透深度处的相互作用光。
16.根据权利要求1所述的方法，其中所述插入、照亮和检测步骤是利用至少部分地置入内窥镜设备内的探针进行的。
17.根据权利要求1所述的方法，其中所述得到指示的步骤包括比较所述估算的血管大小和基线血管大小的步骤。
18.根据权利要求17所述的方法，其进一步包括确立所述基线血管大小的步骤。
19.根据权利要求18所述的方法，其进一步包括基于多个人体而非单个人体的血管大小的测量确立基线血管大小的步骤。
20.根据权利要求1所述的方法，其中来自得到步骤的所述指示表明在未来时间点活组织可能异常。
21.根据权利要求1所述的方法，其进一步包括利用所述指示决定何时进行另外的检测以重新测定远端结肠内的活组织是否可能异常的步骤。
22.根据权利要求1所述的方法，其中所述照亮的组织是组织学正常的、肉眼检查正常的和内窥镜检查正常的至少之一。
23.根据权利要求1所述的方法，其中所述探针插入没有任何预先结肠清洗的远端结肠。
全文摘要
本发明在一方面，涉及利用称为“微脉管血供早期增加”(EIBS)来筛查肿瘤或病变的试验，该“微脉管血供早期增加”(EIBS)存在于接近但本身不是异常组织的组织和该病变或肿瘤发展之前的组织中。虽然异常组织可以是病变或肿瘤，但异常组织还可以是病变或肿瘤形成之前的组织，例如癌症前期腺瘤、畸变隐窝病灶，本身还没有显示发育异常表型的发育异常病变发展之前的组织，和在这些病变或前-发育异常组织附近的组织。
文档编号A61B1/00GK102348405SQ201080011157
公开日2012年2月8日 申请日期2010年1月8日 优先权日2009年1月8日
发明者A·戈麦斯, H·罗伊, J·罗杰斯, S·鲁德尔曼, V·贝克曼 申请人:北岸大学健康系统, 西北大学