专利名称：含有羟基和/或羧基的胺与作为dhodh抑制剂的胺基烟碱酸衍生物的加成盐的制作方法
技术领域：
本发明涉及(i)含有一或多个羟基和/或羧基的胺与(ii)胺基烟碱酸衍生物的新水溶性药学上可接受的结晶加成盐及其溶剂合物。本发明还涉及包含所述盐的药物组合物，使用其治疗、预防或抑制可由二氢乳清酸脱氢酶的抑制来改善的疾病和病症的方法，以及适用于制备所述盐的方法和中间物。
背景技术：
二氢乳清酸脱氢酶(dihydroorotate dehydrogenase ；DH0DH)抑制剂是适用于治疗、预防或抑制已知可由二氢乳清酸脱氢酶的抑制来改善的疾病和病症的化合物，所述疾病和病症例如自体免疫疾病、免疫以及发炎性疾病、破坏性骨病(destructive bone disorder)、恶性赘生性疾病(malignant neoplastic disease)、血管生成相关病症、病毒性疾病和传染性疾病。鉴于由二氢乳清酸脱氢酶的抑制介导的生理作用，最近已公开若干种DHODH抑制剂用于治疗或预防以上所述的疾病或病症。例如参见W02006/044741、W02006/022442、 W02006/00196U W02004/056747、W02004/056746、W02003/006425、W02002/080897 和 W099/45926o在制药工业中对于配方设计师而言最具挑战性的任务之一是将弱水溶性药物并入非经肠(例如静脉内)或口服施用的有效药物组合物中。另外，弱水溶性药物的水溶性是影响其生物利用度的一个重要因素。可使用多种不同系统(乳液、微乳液、自乳化或微粉化系统)来改良这些弱水溶性药物的溶解性。然而， 所有这些系统均可能需要存在界面活性剂以溶解或乳化所述药物。弱水溶性药物的溶解性还可通过制备其加成盐来改良。然而，在一些情况下，由于吸湿性(物质经由吸收或吸附作用自大气吸引水分的过程)或潮解(物质自大气吸收水分直至其溶解于所吸收的水中且形成溶液的过程)，而形成不稳定盐。W02008/077639公开了作为有效的DHODH抑制剂的新胺基烟碱酸以及异烟碱酸衍生物。尽管这些化合物已显示足够的药理活性，但其具有弱水溶性。因此，需要水溶性DHODH抑制剂，其在胃肠pH值范围内也是可溶的，且呈物理上以及化学上稳定的不潮解形式，具有可接受的吸湿性以及相对高的熔点。这将会允许对这些物质做进一步处理(例如微粉化)而不会显著分解、结晶度损失或再多形性方面展现出任何变化，以制备药物组合物和调配物。
发明内容
现已发现含有一或多个羟基和/或羧基的胺与胺基烟碱酸衍生物的水溶性加成盐可溶于水且可以结晶形态获得，其既不吸湿，也不潮解且具有相对高的熔点。因此，本发明提供一种⑴含有一或多个羟基和/或羧基的胺与(ii)式⑴的胺基烟碱酸衍生物的药学上可接受的结晶加成盐，及其药学上可接受的溶剂合物
权利要求
1.一种(i)含有一个或多个羟基和/或羧基的胺与(ii)式(I)的胺基烟碱酸衍生物的药学上可接受的结晶加成盐，及其药学上可接受的溶剂合物，
2.如权利要求1所述的盐，其中在所述式(I)的胺基烟碱酸衍生物中，Ra表示选自卤素原子以及可任选地经1、2或3个选自卤素原子和羟基的取代基取代的CV4烷氧基的基团。
3.如权利要求1或2所述的盐，其中在所述式(I)的胺基烟碱酸衍生物中，Rb表示选自氢原子以及卤素原子的基团。
4.如权利要求1-3中任一项所述的盐，其中在所述式(I)的胺基烟碱酸衍生物中，Rc 表示选自氢原子以及可任选地经1、2或3个选自卤素原子和羟基的取代基取代的Cy烷基的基团。
5.如权利要求1-4中任一项所述的盐，其中在所述式(I)的胺基烟碱酸衍生物中，Rd 表示选自氢原子以及可任选地经1、2或3个选自卤素原子和羟基的取代基取代的Cy烷氧基的基团。
6.如权利要求1所述的盐，其中在所述式(I)的胺基烟碱酸衍生物中，Ra表示选自卤素原子以及可任选地经1、2或3个选自卤素原子和羟基的取代基取代的C"烷氧基的基团； Rb表示选自氢原子以及卤素原子的基团，Rc表示选自氢原子以及可任选地经1、2或3个选自卤素原子和羟基的取代基取代的CV4烷基的基团；且Rd表示选自氢原子以及可任选地经 1、2或3个选自卤素原子和羟基的取代基取代的Cy烷氧基的基团。
7.如权利要求1-6中任一项所述的盐，其中所述胺是由L-精胺酸、地阿诺、二乙醇胺、 二乙基乙醇胺、乙醇胺、葡甲胺、2-吗啉乙醇、1-(2-羟乙基)-吡咯啶、三乙醇胺以及缓血酸胺所构成的组中选出；优选由L-精胺酸、二乙醇胺、葡甲胺、三乙醇胺以及缓血酸胺所构成的组中选出。
8.如权利要求1-7中任一项所述的盐，其中所述胺含有两个或两个以上羟基和/或一个或多个羧基。
9.如权利要求1所述的盐，其中所述胺仅含有一个或多个羟基，优选仅含有两个或两个以上羟基。
10.如权利要求9所述的盐，其中所述胺是由地阿诺、二乙醇胺、二乙基乙醇胺、乙醇胺、葡甲胺、2-吗啉乙醇、1-(2-羟乙基)-吡咯啶、三乙醇胺以及缓血酸胺所构成的组中选出；所述胺优选由二乙醇胺、葡甲胺、三乙醇胺以及缓血酸胺所构成的组中选出；更优选由葡甲胺以及缓血酸胺所构成的组中选出。
11.如权利要求1所述的盐，其中所述胺仅含有一个或多个羧基。
12.如权利要求11所述的盐，其中所述胺是L-精胺酸。
13.如权利要求1所述的盐，其中所述胺是由葡甲胺以及缓血酸胺所构成的组中选出且在所述式(I)的胺基烟碱酸衍生物中，Ra表示选自卤素原子以及可任选地经1、2或3个卤素原子取代的C"烷氧基的基团；Rb表示选自氢原子以及卤素原子的基团，f表示选自氢原子以及可任选地经1、2或3个选自卤素原子和羟基的取代基取代的CV2烷基的基团；且 Rd表示选自氢原子以及可任选地经1、2或3个选自卤素原子和羟基的取代基取代的C"烷氧基的基团。
14.如权利要求1所述的盐，其中所述胺是L-精胺酸且在所述式(I)的胺基烟碱酸衍生物中，Ra表示选自卤素原子以及可任选地经1、2或3个卤素原子取代的C"烷氧基的基团；Rb表示选自氢原子以及卤素原子的基团，f表示选自氢原子以及可任选地经1、2或3个选自卤素原子和羟基的取代基取代的CV2烷基的基团；且Rd表示选自氢原子以及可任选地经1、2或3个选自卤素原子和羟基的取代基取代的CV2烷氧基的基团。
15.如权利要求1所述的盐，其是由以下所构成的组中选出2-{[3'-乙氧基-3-(三氟甲氧基)-1，1'-联苯-4-基]胺基}烟碱酸葡甲胺盐、2-[(3，5_ 二氟-2-甲基_1，1'-联苯-4-基)胺基]烟碱酸葡甲胺盐、2-[(3，5_ 二氟-2-甲基_1，1'-联苯-4-基)胺基]烟碱酸缓血酸胺盐、2-[(3，5_ 二氟-3'-甲氧基-1，1'-联苯-4-基)胺基]烟碱酸葡甲胺盐、2-[(3，5_ 二氟-3'-甲氧基-1，1'-联苯-4-基)胺基]烟碱酸缓血酸胺盐、2-[(3，5_ 二氟-3'-甲氧基-1，1'-联苯-4-基)胺基]烟碱酸L-精胺酸盐，及其药学上可接受的溶剂合物。
16.一种药物组合物，其包含治疗有效量的如权利要求1-15中任一项所述的盐以及药学上可接受的载剂。
17.如权利要求16所述的药物组合物，其中所述组合物进一步包含治疗有效量的一种或多种其它治疗剂。
18.如权利要求17所述的药物组合物，其中所述其它治疗剂是选自a)抗TNF-α单株抗体，例如英利昔单抗、塞妥珠单抗、戈利木单抗、阿达木单抗以及来自 Applied Molecular Evolution ^ AME-527 ；b)TNF-α拮抗剂，例如依那西普、来那西普、奥那西普以及培那西普；c)钙调神经磷酸酶(ΡΡ-2Β)抑制剂/INS表现抑制剂，例如环孢霉素Α、他克莫司以及来自 Isotechnika 的 ISA-247 ；d)IL-I受体拮抗剂，例如阿那白滞素以及来自Amgen的AMG-719 ；e)抗CD20单株抗体，例如利妥昔单抗、奥伐木单抗、奥克珠单抗以及来自Trubion Pharmaceuticals 白勺 TRU-O15 ；f)p38抑制剂，例如来自 Amgen 的 AMG-548、来自 Array Biopharma 的 ARRY-797、乙二磺酸氯美噻唑、多拉莫德、来自BMS的PS-540446、来自GlaxoSmithKline的SB-203580、 SB-242235、SB-235699、SB-281832、SB-681323、SB-856553、来自 Kemia 的 KC-706、来自 Leo 的 LE0-1606、LE0-15520、来自 Pfizer 的 SC-80036、SD_06、来自 R. W. Johnson 的 RWJ-67657、 来自 Roche 的 R0-3201195、R0-4402257、来自 Aventis 的 AVE-9940、来自 kios 的 SCI0-323、SCI0-469、来自 Tanabe Seiyaku 的 TA-5493 以及来自 Vertex 的 VX-745 以及 VX-702 ；g)NF-κ B (NFKB)活化抑制剂，例如柳氮磺胺吡啶以及埃拉莫德；h)二氢叶酸还原酶(DHFR)抑制剂，例如甲胺喋呤、胺基蝶呤以及来自Chelsea的 CH-1504 ；n) JAK3抑制剂，例如来自Pfizer的CP690550 (他斯替尼)；p)MEK 抑制剂，例如来自 Array Biopharma 的 ARRY-142886、ARRY-438162、来自 AstraZeneca 的 AZD-6244、来自 Pfizer 的 PD-098059、PD-0325901 ；r) SlPl促效剂，例如芬戈莫德、来自Sankyo的CS-0777以及来自Actelion的R-3477 ； hh)干扰素，包括干扰素β la,例如来自Biogen Idec的Avonex、来自CinnaGen的 CinnoVex以及来自EMD Serono的利比；以及干扰素β Ib，例如来自Schering的倍泰龙以及来自Berlex的倍泰斯龙；(ii)免疫调节剂，例如来自Biogen Idec/Fumapharm AG的BG-12 (反丁烯二酸衍生物)；来自iTeva and Active Biotech的拉喹莫德或来自iTeva的乙酸格拉替美；以及 (jj)腺苷胺基水解酶抑制剂，例如来自Merck Serono的克拉屈滨。
19.一种组合，其包含如权利要求1-15中任一项所述的盐以及一种或多种如权利要求 18中所定义的其它治疗剂。
20.如权利要求1-15中任一项所述的盐、如权利要求16-18中任一项所述的药物组合物或如权利要求19所述的组合，其用于治疗可由二氢乳清酸脱氢酶的抑制来改善的病理学病状或疾病。
21.如权利要求20所述的盐、药物组合物或组合，其中所述病理学病状或疾病是选自类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎、僵直性脊椎炎、多发性硬化症、韦格纳氏肉芽肿病、全身性红斑狼疮、牛皮癣以及肉状瘤病。
22.—种如权利要求1-15中任一项所述的盐、如权利要求16-18中任一项所述的药物组合物或如权利要求19所述的组合的用途，其用于制备治疗如权利要求20或21所定义的病理学病状或疾病的药剂。
23.一种治疗患如权利要求20或21所定义的病理学病状或疾病的个体的方法，其包括向所述个体施用有效量的如权利要求1-15中任一项所述的盐、如权利要求16-18中任一项所述的药物组合物或如权利要求19所述的组合。
全文摘要
本发明涉及(i)含有一个或多个羟基和/或羧基的胺与(ii)式(I)的胺基烟碱酸衍生物的新水溶性药学上可接受的结晶加成盐，及其药学上可接受的溶剂合物其中Ra、Rb、Rc以及Rd独立地表示选自以下的基团氢原子；卤素原子；C1-4烷基，其可任选地经1、2或3个选自卤素原子以及羟基的取代基取代；以及C1-4烷氧基，其可任选地经1、2或3个选自卤素原子以及羟基的取代基取代。
文档编号A61K31/455GK102348689SQ201080011530
公开日2012年2月8日 申请日期2010年3月11日 优先权日2009年3月13日
发明者D·J·加西亚马丁, F·卡雷拉卡雷拉, J·B·法勒斯加西亚, M·C·博伊克斯贝尔纳迪尼 申请人:奥米罗有限公司