专利名称：作为syk激酶抑制剂的嘧啶甲酰胺衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有针对脾酪氨酸激酶(Syk激酶)的活性的新颖化合物、它们的制备方法、包含它们的药学上可接受的制剂以及它们在治疗中的用途。
背景技术：
Syk激酶是参与将活化的免疫受体偶联到介导多样化细胞应答(包括增殖、分化和吞噬)的信号下游事件的非受体酪氨酸激酶。Syk激酶广泛地表达于造血细胞。Syk激酶抑制剂具有潜在的抗炎和免疫调节活性。它们抑制Syk激酶介导的IgG Fce和γ受体以及BCR受体信号传导，造成对肥大细胞、巨噬细胞和B细胞活化，以及相关的炎症反应和组织损伤的抑制。因此，Syk激酶抑制剂在多个治疗领域(包括类风湿性关节炎、B细胞淋巴瘤以及哮喘/鼻炎的治疗)中引人关注。类风湿性关节炎(RA)是影响大约人口的自身免疫疾病。其特征是导致骨和软骨的衰弱性破坏的关节接合处炎症。最近用利妥昔单抗(其引起可逆的B细胞减少)的临床研究(J. C. W. Edwards 等 2004，New Eng. J. Med. 350 :2572-2581)已显示，靴向 B 细胞功能是对诸如RA的自身免疫疾病的适当治疗策略。临床益处与自身反应性抗体(或类风湿因子)的减少关联，并且这些研究表明B细胞功能和实际上自身抗体产生是疾病中进行性病理的核心。使用Syk激酶缺乏小鼠细胞的研究已证实该激酶在B细胞功能中绝非多余的作用。缺乏Syk激酶的特征在于B细胞发育的阻断(M. Turner等1995Nature 379 :298-302 和Cheng等1995，Nature 378 =303-306)。这些研究，连同对缺乏Syk激酶的成熟B细胞的研究(Kurasaki等2000，Immunol. Rev. 176 :19-29)证实，B细胞的分化和活化需要Syk激酶。因此，RA患者中Syk激酶的抑制可能阻断B细胞功能，并因此减少类风湿因子产生。除了 Syk激酶在B细胞功能中的作用外，与RA治疗相关的是，在Fc受体(FcR)信号传导中需要Syk激酶活性。在RA中通过免疫复合物活化FcR已表明有助于多种促炎介质的释放。Wong等Q004，ibid)已对Syk激酶依赖性过程对RA病理的贡献做了综述。syk激酶抑制剂R788 (fostamatinib 二钠，Rigel)的12周临床试验结果已公开 Treatment of rheumatoid arthritis with a syk kinase inhibitor :A twelve-week, randomized, placebo-controlled trial (用syk激酶抑制剂治疗类风湿性关节炎十二周、随机、安慰剂对照试验)，Arthritis & Rheumatis，58 (11)，2008，3309-3318。Syk抑制剂也可用于癌症治疗，具体为血红素恶性肿瘤，尤其是非何杰金氏淋巴瘤 (Non-Hodgkin' s Lymphoma)，包括滤泡性淋巴瘤(FL)、套细胞淋巴瘤、伯基特(Burkittt) 淋巴瘤和弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)。研究已显示，在多种原发B-淋巴瘤肿瘤以及还在B-淋巴瘤细胞系中Syk通过过量表达和/或组成性活化而失调。Syk通过PII/AKT通路、PLD通路和AKT非依赖性信号传导活化mT0R(雷帕霉素的哺乳动物靶标)，其继而增加B-细胞存活和增殖。Syk的体外抑制造成mTOR活化降低和FL细胞阵挛性减少。在B淋巴瘤(BKS-2)的鼠模型中用姜黄素抑制Syk激酶得到通过总脾细胞数测量的肿瘤负荷显著减少。(Leseux L.等，Blood，2006 年 12 月 15 日，第 108 卷，第 13 期，第 4156-4162 页，以及 Gururajan M.等，Journal of Immunology, 2007,178，第 111-121 页)。R788 (fostamatinib 二钠)在复发的或难治的B细胞非何杰金氏淋巴瘤(NHL)患者中的2期临床试验结果显示，该化合物被这些患者良好耐受，以及在罹患弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)和慢性淋巴细胞性白血病/小淋巴细胞性淋巴瘤(CLL/SLL)的患者中的治疗益处。尽管存在该试验中登记的患者患有晚期疾病并且用市售治疗剂治疗无效的事实， 但是他们中相当数量的患者尤其响应使用R788的Syk抑制(www. Rigel, com)。Syk抑制剂也可用于哮喘和鼻炎的治疗，因为它们在转导与交联Fc ε Rl和或 FcyRl受体相关联的下游细胞信号中是重要的，并且位于信号级联放大的早期。在肥大细胞中，例如，在受体-IgE复合物的过敏原交联之后的Fc ε Rl信号传导早期首先涉及 Lyn (Src家族酪氨酸激酶)，然后涉及Syk激酶。过敏性鼻炎和哮喘是与涉及众多细胞类型的过敏性反应和炎性事件相关联的疾病，众多细胞类型包括肥大信号、嗜酸性粒细胞、T细胞和树突细胞。在暴露至过敏原后，IgE 和IgG的高亲和力免疫球蛋白受体(Fe ε RI和Fc y RI)交联，并活化肥大细胞和其他细胞类型中的下游过程，引起促炎介质和气道致痉原释放。在肥大细胞中，例如过敏原与IgE受体交联引起从预先形成的颗粒释放介质(包括组胺)，以及新合成的脂质介质(包括前列腺素和白三烯)的合成和释放。在治疗过敏性鼻炎的Ι/ΙΙ期研究中鼻内给药的Syk激酶抑制剂R112 (Rigel)显示，得到POT2(与过敏性鼻溢的改善高度相关的关键性免疫介质)的统计学上显著的减少， 并且在一系列指标上都是安全的，因此提供了局部Syk激酶抑制剂的临床安全性和功效 ^Μ^ΨΙ Μ ( Meltzer, EIi 0. ；Berkowitz, Robert B. ；Grossbard, Elliott B. An intranasal Syk kinase inhibitor(R112)improves the symptoms of seasonal allergic rhinitis in a park environment (鼻内Syk激酶抑制剂(R112)改善公园环境中季节性过敏性鼻炎的症状)· Journal of Allergy and Clinical Immunology (2005), 115(4), 791-796)。在进一步的II期临床试验中，对于过敏性鼻炎，却显示R112相比安慰剂缺乏功效(临床试验政府编号(Clinical Trials, gov Identifier)NCT001508 。EP1184376B1/W0200007513 禾口 EP1054004/W0990310 1073 (Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd)描述了具有Syk抑制活性的新颖杂环甲酰胺衍生物。它们被进一步描述于"Synthetic studies on novel Syk Inhibitors. Part 1 :Synthesis and structure-activity relationships of 5-pyrimidine-5-carboaxamidr derivatives (新Syk抑制剂的合成研究。第1部分5_嘧啶_5_甲酰胺衍生物的合成和结构-活性关系)” (H. Hisamichi 等，Bioorg Med Chem 13(2005)4936-4951)。特别地，从这
篇文章看来，优选的化合物是式(A)化合物
权利要求
1.式(I)化合物或其盐所述盐优选药学上可接受的盐。
2.权利要求1的式(I)化合物或其盐，所述式(I)化合物为2-{[(3R，4R)-3-氨基四氢-2H-吡喃-4-基]氨基} -4- [ (4-甲基苯基)氨基]-5-嘧啶甲酰胺，所述盐优选药学上可接受的盐。
3.一种制备权利要求1或2的式(I)化合物或其盐的方法，所述方法包括将式(II)化合物其中P是保护基团，例如叔丁氧羰基(Boc)； 以及随后去除所述保护基团。
4.一种药物制剂，包含权利要求1或2的式(I)化合物或其盐和药学上可接受的赋形剂。
5.权利要求1或2的式(I)化合物或其盐，其用于治疗。
6.权利要求1或2的式(I)化合物或其盐在制备抑制Syk激酶的药物中的用途。
7.一种治疗癌症的方法，所述癌症具体为血红素恶性肿瘤，尤其是非何杰金氏淋巴瘤， 包括滤泡性淋巴瘤(FL)、套细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤和弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)， 所述方法包括将有效量的权利要求1或2的式(I)化合物或其药学上可接受的盐给予有需要的患者。
8.权利要求1或2的式(I)化合物或其盐在制备用于治疗与不当肥大细胞活化相关联的疾病的药物中的用途。
9.权利要求1或2的式(I)化合物或其盐在制备用于治疗炎性疾病的药物中的用途。
10.权利要求1-7中任一项的式(I)化合物或其盐在制备用于治疗过敏性病症的药物
11.权利要求1-7中任一项的式(I)化合物或其盐在制备用于治疗鼻炎的药物中的用途。
全文摘要
式(I)化合物或其盐，优选药学上可接受的盐，是脾酪氨酸激酶(SYK)的抑制剂，因此潜在地可用于治疗起因于不当肥大细胞活化的疾病，例如过敏性疾病和炎性疾病，以及潜在地可用于癌症治疗，具体为血红素恶性肿瘤。
文档编号A61P35/00GK102348707SQ201080011729
公开日2012年2月8日 申请日期2010年1月11日 优先权日2009年1月13日
发明者F·L·阿特金森, V·K·帕特尔 申请人:葛兰素集团有限公司