专利名称：烟草基尼古丁气雾产生系统的制作方法
技术领域：
本发明涉及传送烟草、其它植物和其它天然资源中尼古丁和/或其它生物碱的装置和方法。更具体地，本发明涉及不需要燃烧尼古丁源材料将尼古丁气雾传送到用户肺部的装置和方法。
背景技术：
用肺部药物传送系统来传送治疗呼吸障碍的药物已经有十年了。肺部药物传送背后的原理是待传送至细支气管和肺泡的药物化合物的雾化。尽管面临着像颗粒尺寸优化和降解的挑战，许多公司已经开发了传送治疗糖尿病、偏头痛、骨质疏松和癌症药物的技术。许多临床前和临床研究已经证明药物的肺部传送是治疗呼吸疾病和全身性疾病的有效方法。肺部传送的许多优点已经得到公认，包括快速起效、患者自身给药、降低副作用、易于通过吸入传送以及消除了打针。据报道，为了将粉末直接传送到下呼吸道区域，粉末通常应当具有小于5μπι的粒径。而且，已经发现5-10 μ m范围的粉末不能渗透到如此深处，反而往往刺激上呼吸道区域。尽管尼古丁传送的上述医药应用和方法不同于传统的燃烧替代，但没有明显背离通过传统经皮和口服途径传送，包括通过吸入来进行肺部传送。尼古丁作为烟草(或其它植物材料)比纯净态(例如尼古丁基料)可以更易于获得和储存，其中尼古丁以更稳定的形式保存。另外，使用烟草作为尼古丁的来源有利于其中的天然香料的传送。而且，天然存在于烟草中的其它生物碱例如原烟碱可以与尼古丁一起被传送。但是，燃烧释放尼古丁会产生其它化合物与烟雾形式颗粒的复杂混合物。从烟草中释放尼古丁的接近燃烧热或高温条件(大于150°C )需要大量的能量和足以提供所需的高热量的热传递系统。在接近燃烧温度时从烟草中获得的尼古丁是燃烧时可得到的相对小部分。因此，需要利用烟草或其它植物产品制备用于尼古丁传送的气雾的新方法。本公开部分描述了将这类尼古丁与形成在气流中传送的包含尼古丁和/或其它生物碱的颗粒的化合物相结合产生肺部传送的气雾的方法。
发明内容
发明简述在某些实施方案中，本公开涉及通过吸入将尼古丁传送给受试者的方法，该方法包括以下步骤a)首先将气态载体与包含尼古丁的天然产品尼古丁源连通设置，b)然后将气态载体与形成包含尼古丁和/或其它生物碱的颗粒的化合物源连通设置，以及
c)再将包含尼古丁的气态载体提供给受试者。在某些实施方案中，本公开涉及通过吸入将尼古丁传送给受试者的方法，该方法包括以下步骤a)首先将气态载体与形成包含尼古丁和/或其它生物碱的颗粒的化合物源连通设置，b)然后将气态载体与包含尼古丁的天然产品尼古丁源连通设置，以及c)再将包含尼古丁的气态载体提供给受试者。在某些实施方案中，本公开涉及通过吸入将尼古丁传送给受试者的方法，该方法包括以下步骤a)将第一气态载体与形成包含尼古丁和/或其它生物碱的颗粒的化合物源连通设置，b)将第二气态载体与包含尼古丁的天然产品尼古丁源连通设置，c)将第一和第二气态载体合并在的气态载体中形成尼古丁颗粒，以及d)将包含尼古丁颗粒的合并的气态载体提供给受试者。在某些实施方案中，本公开涉及W010]、
或W012]段的方法，其中形成包含尼古丁和/或其它生物碱的颗粒的化合物源包含大量包含两个或多个前体化合物的内部区域。在某些实施方案中，本公开涉及W013]段的方法，其中形成包含尼古丁和/或其它生物碱的颗粒的化合物包含氯化铵以及包括氨和氯化氢的两种或多种前体化合物。在某些实施方案中，本公开涉及W010]-W013]或W014]的方法，其中形成包含尼古丁和/或其它生物碱的颗粒的化合物包含酸。在某些实施方案中，本公开涉及W015]的方法，其中所述酸为有机酸。在某些实施方案中，本公开涉及W016]的方法，其中在给定温度下所述有机酸比尼古丁基料具有更大的蒸气压。在某些实施方案中，本公开涉及W017]的方法，其中所述给定温度为25、30、40、 45、60、70 或 IOO0C0在某些实施方案中，本公开涉及W016]、
或W018]的方法，其中所述酸选自由3-甲基-2-氧代戊酸、丙酮酸、2-氧代戊酸、4-甲基-2-氧代戊酸、3-甲基-2-氧代丁酸、2-氧代辛酸及其组合组成的组。在某些实施方案中，本公开涉及W010]-W018]或W019]的方法，其中形成的尼
古丁颗粒的质量中值空气动力学直径小于6微米。在某些实施方案中，本公开涉及W020]的方法，其中所述颗粒的质量中值空气动力学直径小于1微米。在某些实施方案中，本公开涉及W020]的方法，其中至少某些颗粒的质量中值空气动力学直径为0. 5-5微米。在某些实施方案中，本公开涉及W010]-W021]或W022]的方法，还包括提高形成包含尼古丁和/或其它生物碱的颗粒的化合物、形成包含尼古丁和/或其它生物碱的颗粒的化合物源、尼古丁和/或其它生物碱、天然产品尼古丁源和/或气态载体的温度的步
马聚ο
在某些实施方案中，本公开涉及W023]的方法，其中提高温度至至少30°C或至少 60 "C。在某些实施方案中，本公开涉及
40023]或W024]的方法，其中每体积提供给受试者的气态载体中包含至少10微克尼古丁。在某些实施方案中，本公开涉及W025]的方法，其中传送给受试者的气态载体体积是以单一量的形式提供的。在某些实施方案中，本公开涉及停止使用烟草产品的方法，包含W010]-W025] 或W026]方法的一种或多种，还包含将治疗有效量的尼古丁传送给受试者以至少部分取代燃烧尼古丁产品(例如卷烟和雪茄)得到的尼古丁。在某些实施方案中，本公开涉及治疗尼古丁治疗有益的疾病的方法，包含
-
或W026]方法的一种或多种，其中将治疗有效量的尼古丁提供给受试者。在某些实施方案中，本公开涉及W028]的方法，其中所述疾病选自由尼古丁上瘾、肥胖症、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、溃疡性结肠炎、多发性硬化症及其组合组成的组。在某些实施方案中，本公开涉及代替烟草产品的方法，包含通过
-W025] 或W026]的方法将尼古丁传送给受试者以代替燃烧烟草产品(例如卷烟和雪茄)得到的尼古丁。在某些实施方案中，本公开涉及降低烟草产品危害的方法，包含通过
-
或W028]的方法将尼古丁传送给受试者以取代燃烧烟草产品(例如卷烟和雪茄)得到的尼古丁。在某些实施方案中，本公开涉及能完成W010]-W030]或W031]的方法的装置。在某些实施方案中，本公开涉及将尼古丁传送给受试者的装置，该装置包含一个外壳，该外壳包含a)互相连通并适配的入口和出口，这样气态载体可以通过入口传入外壳，传过外壳并通过出口传出外壳，从入口到出口该装置包含b)与入口连通的第一内部区域，该第一内部区域包含形成包含尼古丁和/或其它生物碱的颗粒的化合物源或者天然产品尼古丁源，c)与第一内部区域连通的第二内部区域，该第二内部区域包含步骤b)列出的另一种源，以及d)可选地，与第一和第二内部区域和出口连通的第三内部区域。在某些实施方案中，本公开涉及将尼古丁传送给受试者的装置，该装置包含一个外壳，该外壳包含a)互相连通并适配的入口和出口，这样气态载体可以通过入口传入外壳，传过外壳并通过出口传出外壳，从入口到出口该装置包含b)与入口连通的第一内部区域，该第一内部区域包含形成包含尼古丁和/或其它生物碱的颗粒的化合物源，c)与第一内部区域连通的第二内部区域，该第二内部区域包含天然产品尼古丁源，以及d)可选地，与第一和第二内部区域和出口连通的第三内部区域。
在某些实施方案中，本公开涉及W033]或W034]的装置，其中出口处的局部真空能够牵引气态载体通过入口、第一区域、第二区域、第三区域(当存在时)，然后通过出口。在某些实施方案中，本公开涉及W033]、
或W035]的装置，其中形成包含尼古丁和/或其它生物碱的颗粒的化合物源包含上面吸附有形成包含尼古丁和/或其它生物碱的颗粒的化合物的吸附元件。在某些实施方案中，本公开涉及W036]的装置，其中所述吸附元件包含玻璃、铝、 聚乙烯对苯二甲酸乙二醇酯(PET)、聚对苯二甲酸丁二醇酯(PBT)、聚四氟乙烯(PTFE或 TEFLON )、膨体聚四氟乙烯(ePTFE)(例如在美国专利No. 4，830，643中描述了 ePTFE)和 BAREX 中的至少一种。在某些实施方案中，本公开涉及
40036]或W037]的装置，还包含与形成包含尼古丁和/或其它生物碱的颗粒的化合物源连通的第一储存器，该第一储存器包含形成包含尼古丁和/或其它生物碱的颗粒的化合物。在某些实施方案中，本公开涉及W033]-W037]或W038]的装置，包含第三内部区域，该第三内部区域任选包含气态载体湍流元件和/或其它源元件。在某些实施方案中，本公开涉及
40038]或W039]的装置，还包含与任选包含净化剂的出口连通的内部区域元件。在某些实施方案中，本公开涉及W040]的装置，其中所述纯化剂包含活性炭。在某些实施方案中，本公开涉及W039]、
或W041]的装置，其中所述第三内部区域元件包含调味剂。在某些实施方案中，本公开涉及W039]或W042]的装置，其中所述第三内部区域元件包含药物。在某些实施方案中，本公开涉及W043]的装置，其中所述药物包含尼古丁。在某些实施方案中，本公开涉及
40043]或W044]的装置，其中所述外壳模拟了吸烟产品。在某些实施方案中，本公开涉及W045]的装置，其中所述吸烟产品是卷烟。在某些实施方案中，本公开涉及所述
40045]或W046]的方法或装置的任一种，其中天然产品尼古丁源已经过下列方法的一种或多种处理以增加挥发性尼古丁和/ 或其它生物碱从天然产品尼古丁源中的释放 使天然产品尼古丁源细小化，例如切害I]、剁碎或研磨。 将天然产品尼古丁源的pH值提高到高于中性pH值，例如高于pH8. 0，高于 pH9. 0 或高于 ρΗΙΟ. 0。 将天然产品尼古丁源混合或均勻化而产生液化悬浮液，任选对该悬浮液进行澄清以除去部分或所有可见颗粒物。 用尼古丁基料补充天然产品尼古丁源。 为了使尼古丁更有效地通过挥发或其它方式释放，用酶或清洁剂处理天然产品尼古丁源使其中包含的纤维素断裂。 为了增加尼古丁的相对浓度，使用分子筛或其它干燥剂降低天然产品尼古丁源的含水量。 使用高盐含量溶液(例如饱和NaCl溶液或盐水)提取尼古丁和其它生物碱。在特定的实施方案中，该高盐含量溶液与尼古丁源(例如烟草叶)在>25°C和/或> !17.0 的情况下接触以增加尼古丁的提取量。参见“高尼古丁叶提取方法的尼古丁提取初步研究”http//tobaccodocuments. org/lor/89651655-1665. html。在其它实施方案中，尼古丁和高盐含量溶液可以是碱性的和/或加热的，以将提取的尼古丁浓缩成单独的相增加挥发。在彡25°C和/或彡pH 7.0的情况下首次处理后可以接着进行二次处理，使得得到的提取物是碱性的和/或加热的。在某些实施方案中，本公开涉及所述
40045]或W047]的方法或装置的任一种，其中a)尼古丁源、b)形成包含尼古丁和/或其它生物碱的颗粒的化合物源和/或c) 气态载体的一种或多种低于150°C，优选低于100°C，例如25、30、40、45、60、70或80士5°C。为了详细描述并更好地理解本发明，前面已经概述了本发明相当广泛的特征和技术优势。以下将描述本发明的其它特征和优势，其形成了本发明权利要求的主题。本领域技术人员应当理解可以容易地利用公开的概念和具体实施方案作为修改或设计完成本发明相同目的的其它结构的基础。本领域技术人员也应当认识到这类等同结构没有背离所附权利要求提出的本发明的精神和范围。当结合附图考虑时，从下面描述中讲更好地理解被认为是本发明特点的新特征，无论是有关其组织还是操作方法，以及进一步的目标和优势。 但是，需要清楚理解的是，每一幅图仅用作说明和描述的目的，不旨在限定本发明。附图简要说明为了更全面地理解本发明，现结合附图采取下面描述作出参考，其中
图1是示例性传送装置的平面图；图2A-C是一组用在某些工作实施例中的实验装置的简图；图2A，工作实施例中使用的气雾微型化装置元件=Ijeflon管(内径8mm，长10cm)，2、Teflon垫圈(外径7mm)， 3、冷轧不锈钢丝网(内径4mm，长6cm)，4、空气清新器插件，5、Tef Ion管(外径7mm)；图2B， 组装装置中的元件10、丙酮酸和烟草源所用的外外壳，20、烟草源，30、丙酮酸源；图2C，组装和顺序设计的尼古丁传送装置20、包装在冷轧不锈钢丝网和Teflon外外壳之间的润湿的烟草混合物，30、空气清新器插件中的丙酮酸，60、丙酮酸源和烟草源之间的缝隙(2cm)， 40、进气口，50、烟草气雾出口。碰本文所用的“颗粒”可以是指液滴、固体颗粒或两者的组合，例如以液滴为核的固体颗粒。本文所用的“治疗有效量”可以是指在受试者(一般是人体受试者)体内达到治疗效果的尼古丁浓度或用量。所述受试者在疾病或医学上定义的条件方面有改善。所述改善是任何与疾病相关的症状减轻或修复。所述改善是可见的或可测量的改良结果。因此， 本领域技术人员理解治疗可以改善病情，但是不可能彻底治愈疾病。某些实施方案中的治疗效果可能包括降低或消除尼古丁上瘾的受试者或正经历尼古丁戒断症状的受试者对尼古丁的渴求。本文描述的方法涉及一个有关利用烟草作为尼古丁源从尼古丁传送装置得到尼古丁剂量的惊人发现。发明人已经意外地确认了增加每单位重量烟草传送给受试者的尼古丁剂量的方法。该发现的重要性在于尼古丁传送受试体验者吸烟或类似烟草燃烧产品时替代能力提高。随着尼古丁传送数据增大，在尝试戒烟的过程中，应用本文描述的方法的受试者将被提供卓越的尼古丁替代疗法，降低和/或替代危害。这些发现可以进一步应用于来自烟草的其它生物碱，以及来自其它植物和其它天然资源的尼古丁和其它生物碱。在某些实施方案中，该方法包括将气态载体和尼古丁和/或其它生物碱源接触的步骤。然后这些实施方案中的气态载体与能够改善颗粒形成为适于肺部传送的尺寸的形成包含尼古丁和/或其它生物碱颗粒的化合物结合。在某些实施方案中，该形成包含尼古丁和/或其它生物碱颗粒的化合物能够与尼古丁基料反应形成盐。在特定的实施方案中，该形成包含尼古丁和/或其它生物碱颗粒的化合物能够与尼古丁基料反应形成盐颗粒。在优选的实施方案中，所述颗粒的质量中值空气动力学直径小于6微米，更优选小于1微米。(质量中值空气动力学直径的测定参见Katz IM,Schroeter JD,Martonen TB，影响气雾化胰岛素沉积的因素，糖尿病技术与治疗，vol. 3(3),2001, pp387-397，并入作为该教导的参考)。气态载体及其来源气态载体可以是能够包含尼古丁蒸气(包括尼古丁基料蒸气)和形成包含尼古丁和/或其它生物碱颗粒的化合物的任意气体。基于预期的用途、尼古丁和形成包含尼古丁和/或其它生物碱颗粒的特定化合物的形式，本领域技术人员将能够容易地选择合适的气态载体。在优选的实施方案中，气态载体相对于尼古丁和/或形成包含尼古丁和/或其它生物碱颗粒的化合物的形式基本上是惰性的，至少在打算传送给受试者的一段时间。在某些实施方案中，气态载体是环境空气。在其它实施方案中，气态载体是基本上纯的气体，例如二氧化碳或氮气、或这类气体的混合物。在这样的实施方案中，从容器中提供气态载体， 该容器设计用于保持和传送气态载体以使本文描述的方法生效。例如，在使用计量吸入器装置的实施方案中，气态载体可以包含促进剂氢氟碳化物，其包括氢氟烷烃(HFA)。在这些实施方案的某些中，HFA是HFA 13 和HFA 227中的一种或多种。形成包含尼古丁和/或其它生物碱颗粒的化合物形成包含尼古丁和/或其它生物碱的颗粒的化合物是能够增加1)负载尼古丁蒸气的气态载体或2、负载形成包含尼古丁和/或其它生物碱的颗粒的化合物的气态载体中尼古丁颗粒总浓度然后与尼古丁源连通设置的那些化合物。在25°C下尼古丁的蒸气压为 0. 04mmHg。优选形成包含尼古丁和/或其它生物碱的颗粒的化合物在给定的温度下蒸气压大于尼古丁，特别是使用室温时。非限定性的实例包括无机酸，例如盐酸、氢溴酸或硫酸，以及有机酸，包括饱和脂肪酸和不饱和脂肪酸、饱和脂环酸和不饱和脂环酸、芳香酸(包括杂环芳香酸)、多元羧酸、羟基酸、烷氧酸、酮酸和氧化酸、硫代酸、氨基酸、以及任选被一个或多个杂原子取代的前述的一种，杂原子包括但不限于卤素。在某些实施方案中，形成包含尼古丁和/或其它生物碱的颗粒的化合物是羧酸。在某些实施方案中，羧酸为“2-羰基酸” 类。在这些实施方案的某些中，羧酸为酮酸类，已知称为2-酮酸。在这些实施方案的某些中，所述酸选自由3-甲基-2-氧代戊酸、丙酮酸、2-氧代戊酸、4-甲基-2-氧代戊酸、3-甲基-2-氧代丁酸、2-氧代辛酸、及其组合组成的组。在某些实施方案中，形成包含尼古丁和 /或其它生物碱的颗粒的化合物形成固体颗粒，例如盐颗粒。包含这类盐颗粒的实施方案具有被中和优势，这样避免了尼古丁基料辛辣、涩口的味道。在其它实施方案中，形成包含尼古丁和/或其它生物碱的颗粒的化合物形成液滴气雾。另外，形成包含尼古丁和/或其它生物碱的颗粒的化合物形成特别的气雾，例如其颗粒可以吸附或吸收尼古丁基料。在特定的实施方案中，该特别的气雾包括氯化铵颗粒。在包含形成尼古丁颗粒或将尼古丁吸附/吸收到颗粒上的实施方案中，形成的颗粒尺寸优选小于6微米，更优选小于5微米或小于1微米。尼古丁和/或其它生物碱源含有尼古丁和/或其它生物碱的任意天然材料可适于用作尼古丁源。优选植物材料，特别是烟草。通过举例的方式，接下来的讨论将专门针对来自烟草的尼古丁。为了从烟草中挥发出足够量的尼古丁蒸气，可以调整许多参数，包括a)进入烟草的气流温度；b)烟草的尼古丁浓度；和/或C)在烟草(作为水溶液形式)中加入其它 (优选非挥发性的)碱性物质(例如氧化钙或氢氧化钙或氢氧化钠或碳酸氢钠或氢氧化钾或碳酸钾)以促进尼古丁蒸气的释放；d)用其它试剂蒸煮植物，例如可以在碱化前进行以优化尼古丁产量。形成包含尼古丁和/或其它生物碱的颗粒的化合物源在某些方法的实施方案中，气态载体与形成包含尼古丁和/或其它生物碱的颗粒的化合物预先结合。本文描述的方法的其它实施方案包括在气态载体通过尼古丁源之前或同时用形成包含尼古丁和/或其它生物碱的颗粒的化合物装载气态载体的步骤。另外，气态载体可以先用尼古丁气体或蒸气装载，然后与形成包含尼古丁和/或其它生物碱的颗粒的化合物结合。像这样的先后顺序具有使每口吸入的总空气体积最小化、尼古丁浓度趋于最大化的优势。另外，可以使用并列顺序，其中气态载体用尼古丁和形成包含尼古丁和/或其它生物碱的颗粒的化合物分别装载，两者结合形成含有尼古丁颗粒的气态载体。并列顺序可以避免气雾颗粒通过装置流出的潜在障碍(例如限流孔)。在某些实施方案中，并列顺序也可以减轻在先后顺序时有时候观察到的尼古丁产量的下降。在包括用形成包含尼古丁和/或其它生物碱的颗粒的化合物装载气态载体(含有或不含有尼古丁)的实施方案中，形成包含尼古丁和/或其它生物碱的颗粒的化合物通常是形成包含尼古丁和/或其它生物碱的颗粒的化合物源的形式。这些实施方案中的气态载体通常直接与源接触，这样形成包含尼古丁和/或其它生物碱的颗粒的化合物可以从源进入气态载体。在其它实施方案中，形成包含尼古丁和/或其它生物碱的颗粒的化合物和尼古丁分别与气态载体结合，然后两者结合在气态载体中形成尼古丁颗粒。在某些实施方案中，形成包含尼古丁和/或其它生物碱的颗粒的化合物源包含源元件，其含有吸附或吸收形成包含尼古丁和/或其它生物碱的颗粒的化合物的材料。源元件材料相对于形成包含尼古丁和/或其它生物碱的颗粒的化合物通常会是惰性的。在某些实施方案中，形成包含尼古丁和/或其它生物碱的颗粒的化合物是上述的酸。这类实施方案中的吸附元件材料的非限定性实例包括玻璃、不锈钢、铝、PET、PBT、PTFE、ePTFE和BAREX 。这类实施方案中吸收元件材料的非限定性实例包括PE和PP。在某些实施方案中，形成包含尼古丁和/或其它生物碱的颗粒的化合物源可以是或者是与形成包含尼古丁和/或其它生物碱的颗粒的化合物的容器连通的。在某些实施方案中，该容器含有大量液体形式的形成包含尼古丁和/或其它生物碱的颗粒的化合物，而液体容器与吸附或吸收源元件连通。在其它实施方案中，尼古丁容器是源元件的一部分或者形成源元件的一部分。这类源和容器的组合的非限定性实例可以是用形成包含尼古丁和 /或其它生物碱的颗粒的化合物溶液浸透的材料(例如PE或PP)。在特定的实施方案中， 容器提供足够量的溶液使传送装置能够在所需的时间范围内提供治疗有效剂量的尼古丁。非限定性实例可以是能够传送足量形成包含尼古丁和/或其它生物碱的颗粒的化合物的装置，使得在所需天数(例如1-7天)中每天所需口数(例如200)每35立方厘米“口”气态载体能够传送0-100微克尼古丁。在一些实施方案中，传送的尼古丁量为每35立方厘米 “ 口”在10-110、20-100、50-100或40-60微克之间。传送0微克尼古丁的实施方案通常是打算作为逐步戒烟计划的终点。温度在某些方法的实施方案中，该方法包括提高气态载体、用作尼古丁和/或其它生物碱源的烟草或其它植物产品以及形成包含尼古丁和/或其它生物碱的颗粒的化合物中的一种或多种的温度的步骤。这种温控步骤通常用来调节或进一步增加尼古丁的传送量。 在某些实施方案中，只有用别的方法一般预期传送的尼古丁水平下降到所需的最小值以下时才增加温度。在某些实施方案中，每35cc体积口的尼古丁可以大于20微克，优选大于 30微克，更优选大于40微克。例如，常用的目标传送浓度是用尼古丁传送领域已知技术测定的每35立方厘米体积“ 口，，40-50微克尼古丁。参见联邦贸易委员会测定美国卷烟中焦油、尼古丁和一氧化碳的烟卷测试方法国家癌症研究所特别委员会的报告，吸烟和烟草控制第7号专著，R. Shopland博士(编)，达比，宾夕法尼亚州，黛安出版公司，1996年。在某些实施方案中，通常是首先采用较低的温度，随着时间推移增加温度来维持来自尼古丁源的所需的尼古丁传送浓度。在其它实施方案中，使用过程保持恒定的温度。在某些实施方案中，升高温度至最高100°C、最高70°C、最高80°C、或者升高温度至80士5°C。例如可以将气态载体或植物材料加热到60°C，以便维持尼古丁的释放并以所需的浓度范围(例如每口 20-50微克)在多口上传送。在某些实施方案中温控可以通过温控元件实现。这种元件可以是能够使气态载体、尼古丁和/或形成包含尼古丁和/或其它生物碱的颗粒的化合物达到所需的目标温度的任何已知的机械装置。在特定的实施方案中，使用同样的技术用氧化钙或氢氧化钙或氢氧化钠或碳酸氢钠或碳酸钾或氢氧化钾碱化尼古丁源(例如烟草)，从而增加尼古丁蒸气的形成，也可以用同样的技术加热烟草，进一步增加尼古丁的释放。例如，氢氧化钠溶于水时通过放热反应释放出热量。本公开提供了在低于150°C的温度下传送来自天然产品尼古丁源(例如烟草) 的尼古丁和/或生物碱的方法。这种相对低温的实施方案一般具有降低从尼古丁和/或其它生物碱源中释放的化合物复杂性的优势。例如烟草特有亚硝胺，例如4-(甲基亚硝胺基)-1-(3-吡啶基)-1-丁酮(NNK)和N’ -亚硝胺基降烟碱(NNN)被怀疑是致癌物质。参见Hecht，SS, Hoffmann, D.烟草特有亚硝胺，烟草和烟草烟雾中重要的致癌基团， 癌症，1988年第9期第875-884页。这些化合物具有大于150°C的已知沸点。参见一些烟草特有N-亚硝胺，有关人类致癌风险评估的IARC专著，IARC专著，第89卷Q007)； ISBN-1397892832128980本发明的低温实施方案在150°C以下操作，优选低于100°C，例如在80士5°C，能够首次既从烟草中产生足量的尼古丁蒸气，以使得每35立方厘米体积“口” 传送治疗有效剂量的尼古丁，同时避免高于其沸点(例如高于150°C)时发生的烟草特有亚硝胺的挥发性提高。下面实验10中得到证明了低温实施方案减少释放的化合物数目的重要性。测试低温实施方案的氮化合物的释放。低温实施方案与典型的商业卷烟相比较。 正如所示的和众所周知的，卷烟烟雾中含有例如上述烟草特有亚硝胺的含氮化合物的复杂混合物。测试的低温实施方案在从根本上消除了卷烟烟雾中可见的其它含氮化合物释放时传送尼古丁。通过与高温、非燃烧Accord系统相比较进一步证明了低温的重要性。Accord 采用电加热器将烟草的温度升高至约950华氏度(510°C)。Holzman,D. “安全的卷烟替代物？产业批判说‘还没有，”，国家癌症研究所杂志，1999年91 (6) =502-504 ；doi :10. 1093/ jnci/91.6.502。该温度远低于烟草的燃烧点(约1650° F)。正如人们从上述有关烟草特有亚硝胺的讨论中预期的，Accord系统仍然传送着含氮化合物的复杂组合物(虽然明显少于烟草烟雾中可见的)。与Accord系统相比，本文描述的低温实施方案展示了降低基于烟草传送系统的烟草中共同释放的含氮化合物的明显进步。这些实施方案也具有减少或消除侧流和/或二手烟的优势。装置本文描述的方法通常采用在装置运行时特别适用于执行本文描述的方法的传送装置来完成。采用前面的指导，本领域技术人员能够设计并生产出各种传送装置。但是发明人本文提供的许多传送装置是为了用具体实例的方式进一步说明本文的方法及其实际应用。传送到装置用户的气态载体可以包括治疗有效剂量的尼古丁以戒烟、降低和/或替代危害。优选的传送装置实施方案是肺部传送系统。肺部传送系统能够传送合适粒径和粒径变化低的恒定剂型到深肺部位。在各种已有的非侵入性药物传送技术(包括经鼻、经皮、 含服和无针注射)中，肺部传送展示了精确的剂量滴定、快速吸收和传送新药物的高生物利用度以及改善现有化合物传送的独特潜力。
具体实施例方式形成烟草基尼古丁气雾的合适实验设计的筛选对几个实验设计进行下述的测试，允许酸蒸气立即与碱蒸气反应来评估气雾颗粒的生成。实验#1 丙酮酸对尼古丁基料补充的烟草粉末目的本实验是用来探讨当丙酮酸蒸气通过用相对于干烟草重量20% w/w的尼古丁基料补充的烟草混合物时，尼古丁以气雾形式的传送。材料和方法烟草混合物将来自2万宝路淡味卷烟的烟草用研钵和杵磨碎产生烟草的粗粉并转移到侧臂试管中。粉末的重量为1. 34g，约268 μ L尼古丁基料(相对于干粉重量的20% ) 加入到粉末中。将粉末与加入的尼古丁基料(用药匙)充分混合。尼古丁基料的体积比粉末的重量小，因此粉末不会充满尼古丁。丙酮酸每个实验在侧臂玻璃试管量入约2mL丙酮酸，通过巴斯德吸管引入气流。测试过程本实验使用两个相同的侧臂玻璃试管(试管A和B)。试管A含有约2ml 丙酮酸，试管B含有烟草混合物(用20% w/w尼古丁基料补充的烟草粉末)。丙酮酸蒸气 (来自试管A)通过烟草混合物(试管B)，试管B的出口与Cambridge过滤器连接，在使用自动注射泵牵引35cc体积空气持续2秒(间隔5秒)10次(10 口)或20次QO 口)的基础上收集反应产物。通过连接的玻璃吸管鼓泡增加试管A中蒸气的形成。结果当丙酮酸蒸气通过20% w/w尼古丁基料补充的烟草粉末混合物时观察到密集的云状物形成。每10 口 35cc体积传送的尼古丁平均量填在表1中。表1.室温下丙酮酸蒸气通过20%尼古丁基料补充的烟草粉末
样品号尼古丁(lag)/口丙酮酸对2(Ww/w尼古丁补充的烟草粉末-124. 88丙酮酸对20%w/w尼古丁补充的烟草粉末-24. 92丙酮酸对2(Ww/w尼古丁补充的烟草粉末-33. 65丙酮酸对20%w/w尼古丁补充的烟草粉末-44. 01丙酮酸对20%w/w尼古丁补充的烟草粉末-50. 91(50 口中)平均尼古丁/口 =7. 67在含有烟草粉末和268 μ L尼古丁基料的侧臂管破璃管中加入约2mL饱和碳酸钾溶液丙酮酸对2 0%w/w尼古丁补充的碱性烟草混合物-114. 13丙酮酸对2 0%w/w尼古丁补充的碱性烟草混合物-212. 20丙酮酸对20%w/w尼古丁补充的碱性烟草混合物-312. 93丙酮酸对2 0%w/w尼古丁补充的碱性烟草混合物-412. 26丙酮酸对20%w/w尼古丁补充的碱性烟草混合物-521. 41(50 口中)平均尼古丁/口 =14. 59讨论在实验过程中观察到密集可见云状物形成的头10 口(平均M.88yg/ 口)尼古丁传送表明使用20 % w/w尼古丁基料补充的烟草粉末是获得气雾形式尼古丁目标传送(最小量为IOyg/ 口)的成功策略。但是，从11 口到50 口观察到了大幅的下降现象，虽然在试管中有大量尼古丁 068mg尼古丁)。这种下降可能是由于尼古丁基料体积(液体对粉末的比率)的不足以包覆/润湿全部量的烟草粉末，导致不合理分布。为了使添加量的尼古丁基料能够在表面形成含有丙酮酸蒸气的气雾，我们在含有20% w/w尼古丁补充的烟草粉末的玻璃试管中加入约2mL的饱和碳酸钾溶液并收集50 口。尼古丁的传送是恒定的，没有任何大幅下降，尼古丁的平均传送量也增长了两倍(约14对7yg/ 口)。数据表明烟草粉末应当用碱性介质润湿或浸泡来维持用丙酮酸传送尼古丁。实验#2 丙酮酸对20%尼古丁基料补充的烟草碱性混合物目的本实验是用来探讨当丙酮酸蒸气通过用干烟草重量20% w/w的尼古丁基料补充并用饱和石灰(氧化钙)溶液碱化的烟草混合物时，尼古丁以气雾形式的传送。材料和方法烟草混合物将约1. 5g来自万宝路淡味卷烟的烟草磨碎并与300 μ L尼古丁基料 (烟草粉末的20% w/w)混合。等待10分钟，然后将混合物转移到侧臂玻璃试管中并用5mL 饱和氧化钙溶液处理。将混合物在室温下静置2小时，测定pH值。尼古丁补充的烟草混合物的PH值为11.91。丙酮酸每个实验在侧臂玻璃试管量入约2mL丙酮酸，通过巴斯德吸管引入气流。
测试过程此处采用实验#1中描述的方法，除了试管B含有1. 5g来自卷烟的烟草、300 μ L尼古丁基料和5mL饱和氧化钙溶液。结果发现可见的尼古丁颗粒形成，每10 口 35cc体积传送的尼古丁平均量填在表2中。表2.室温下丙酮酸蒸气通过20%尼古丁基料补充的碱性烟草混合物
权利要求
1.一种将尼古丁传送给受试者的装置，该装置包含一个外壳，该外壳包含a)互相连通并适配的入口和出口，这样气态载体可以通过入口传入外壳，传过外壳并通过出口传出外壳，从入口到出口该装置包含b)与入口连通的第一内部区域，该第一内部区域包含形成包含尼古丁和/或其它生物碱的颗粒的化合物源或者天然产品尼古丁源，c)与第一内部区域连通的第二内部区域，该第二内部区域包含步骤b)列出的另一种源，以及d)可选地，与第二内部区域和出口连通的第三内部区域。
2.一种将尼古丁传送给受试者的装置，该装置包含一个外壳，该外壳包含a)互相连通并适配的入口和出口，这样气态载体可以通过入口传入外壳，传过外壳并通过出口传出外壳，从入口到出口该装置包含b)与入口连通的第一内部区域，该第一内部区域包含形成包含尼古丁和/或其它生物碱的颗粒的化合物源，c)与第一内部区域连通的第二内部区域，该第二内部区域包含天然产品尼古丁源，以及d)可选地，与第一和第二内部区域和出口连通的第三内部区域。
3.权利要求1和2所述的装置，其中形成包含尼古丁和/或其它生物碱的颗粒的化合物源包含上面吸附有形成包含尼古丁和/或其它生物碱的颗粒的化合物的吸附元件。
4.权利要求3所述的装置，其中所述吸附元件包含玻璃、铝、聚对苯二甲酸乙二醇酯 (PET)、聚对苯二甲酸丁二醇酯(PBT)、聚四氟乙烯(PTFE或TEFLON )、膨体聚四氟乙烯 (ePTFE)(例如在美国专利No. 4，830，643中描述的ePTFE)和:BAREX 中的至少一种。
5.权利要求1-4所述的装置，还包含与形成包含尼古丁和/或其它生物碱的颗粒的化合物源连通的第一储存器，该第一储存器包含形成包含尼古丁和/或其它生物碱的颗粒的化合物。
6.权利要求1-5所述的装置，包含第三内部区域，该第三内部区域任选包含气态载体湍流元件和/或其它源元件。
7.权利要求1-6所述的装置，还包含与任选包含净化剂的出口连通的内部区域元件。
8.—种通过吸入将尼古丁传送给受试者的方法，该方法包括以下步骤a)首先将气态载体与包含尼古丁的天然产品尼古丁源连通设置，b)然后将气态载体与形成包含尼古丁和/或其它生物碱的颗粒的化合物源连通设置，以及c)再将包含尼古丁的气态载体提供给受试者。
9.一种通过吸入将尼古丁传送给受试者的方法，该方法包括以下步骤a)首先将气态载体与形成包含尼古丁和/或其它生物碱的颗粒的化合物源连通设置，b)然后将气态载体与包含尼古丁的天然产品尼古丁源连通设置，以及c)再将包含尼古丁的气态载体提供给受试者。
10.一种通过吸入将尼古丁传送给受试者的方法，该方法包括以下步骤a)将第一气态载体与形成包含尼古丁和/或其它生物碱的颗粒的化合物源连通设置，b)将第二气态载体与包含尼古丁的天然产品尼古丁源连通设置，c)将第一和第二气态载体合并，在合并气态载体中形成尼古丁颗粒，以及d)将包含尼古丁颗粒的合并的气态载体提供给受试者。
11.权利要求8-10所述的方法，其中形成包含尼古丁和/或其它生物碱的颗粒的化合物源包含大量包含两个或更多个前体化合物的内部区域。
12.权利要求11所述的方法，其中形成包含尼古丁和/或其它生物碱的颗粒的化合物包含氯化铵并且所述两种或更多种前体化合物包括氨和氯化氢。
13.权利要求8-11所述的方法，其中形成包含尼古丁和/或其它生物碱的颗粒的化合物包含一种酸。
14.权利要求13所述的方法，其中所述酸为有机酸。
15.权利要求14所述的方法，其中在给定温度下所述有机酸比尼古丁基料具有更大的蒸气压。
16.权利要求15所述的方法，其中所述给定温度为25、30、40、45、60、70或100°C。
17.权利要求14-16所述的方法，其中所述酸选自由3-甲基-2-氧代戊酸、丙酮酸、 2-氧代戊酸、4-甲基-2-氧代戊酸、3-甲基-2-氧代丁酸、2-氧代辛酸及其组合组成的组。
18.权利要求8-17所述的方法，其中形成的尼古丁颗粒的质量中值空气动力学直径小于6微米。
19.权利要求8-18所述的方法，还包括提高形成包含尼古丁和/或其它生物碱的颗粒的化合物、形成包含尼古丁和/或其它生物碱的颗粒的化合物源、尼古丁和/或其它生物碱、天然产品尼古丁源和/或气态载体的温度的步骤。
20.一种代替烟草产品的方法，包含通过权利要求8-19的方法将尼古丁传送给受试者以代替燃烧烟草产品例如卷烟和雪茄得到的尼古丁。
21.一种设计成能实施权利要求8-20所述的方法的装置。
22.前述的任一种方法或装置，其中天然产品尼古丁源已经过下列方法中的一种或多种处理以增加挥发性尼古丁和/或其它生物碱从天然产品尼古丁源中的释放a)使天然产品尼古丁源细小化，例如切割、剁碎或研磨；b)将天然产品尼古丁源的pH提高到高于中性pH，例如高于pH8.0，高于pH9. 0或高于 pHlO. 0 ；c)将天然产品尼古丁源混合或均勻化而产生液化悬浮液，任选对该悬浮液进行澄清以除去部分或所有可见颗粒物；d)用尼古丁基料补充天然产品尼古丁源；e)为了使尼古丁更有效地通过挥发或其它方式释放，用酶或清洁剂处理天然产品尼古丁源使其中包含的纤维素断裂；f)为了增加尼古丁的相对浓度，使用分子筛或其它干燥剂降低天然产品尼古丁源的含水量；和/或g)使用高盐含量溶液例如饱和NaCl溶液或盐水提取尼古丁和其它生物碱。
23.前述的任一种方法或装置，其中a)尼古丁源、b)形成包含尼古丁和/或其它生物碱的颗粒的化合物源和/或c)气态载体中一个或多个的温度低于150°C，优选低于100°C， 例如 25、30、40、45、60、70 或 80士5°C。
全文摘要
本发明涉及传送烟草、其它植物和其它天然资源中尼古丁和/或其它生物碱的装置和方法。更具体地，本发明涉及不需要燃烧尼古丁源材料将尼古丁气雾传送到用户肺部的装置和方法。
文档编号A61M11/00GK102355914SQ201080012084
公开日2012年2月15日 申请日期2010年3月9日 优先权日2009年3月17日
发明者J·E·图纳, J·E·罗斯, S·D·罗斯, T·穆鲁戈圣 申请人:菲利普莫里斯生产公司