专利名称：增强谷氨酸能突触响应的二环酰胺衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于预防和治疗脑机能不全(cerebral insufficiency)的化合物、药物组合物和方法，所述预防和治疗脑机能不全包括增强脑网络中负责各种行为的突触的受体功能。在不同的脑区域之间的神经元活动的失调(imbalances)可导致多种障碍，包括精神障碍和神经障碍，包括记忆缺陷、帕金森病、精神分裂症、注意力缺陷和情感障碍和心境障碍以及牵涉神经营养因子缺乏的障碍。在具体的方面，本发明涉及用于治疗所述病症的化合物，以及涉及使用这些化合物进行所述治疗的方法。
背景技术：
谷氨酸在哺乳动物前脑的多个部位中的突触释放，这刺激了两种类型的突触后亲离子性谷氛酸受体(postsynaptic ionotropic glutamate rec印tor)。这些类型通常指的是AMPA和N-甲基-D-门冬氨酸(NMDA)受体。AMPA受体调节电压非依赖性的快速兴奋性突触后电流(快速EPSC)，而NMDA受体产生电压依赖性的慢兴奋性电流。对海马或皮质切片进行了研究，显示AMPA受体调节的快速EPSC在大多数谷氨酸能突触中通常占支配地位， 并且AMPA受体的激活通常是NMDA受体激活的前提条件。AMPA受体遍及中枢神经系统表达。Monaghan等人在Brain Research324 160-164(1984)中报道了，这些受体以高浓度发现在新皮质的浅层、海马的每个主要突触区域以及纹状体复合物中。在动物和人中进行的研究显示这些结构组织协调了复杂的知觉-运动过程并为更高级别的行为提供了底物。因此，AMPA受体调节了那些负责多种认知活动的脑网络中的传递。基于上述的原因，调节并由此增强AMPA受体功能的药物对智力活动 (intellectual performance)而言具有显著的益处并且这样的药物也应当会促进记忆编码(memory encoding)。实验研究，例如由 Arai 禾口 Lynch, Brain Research598 173-184(199 所报道的那些显示增加AMPA受体-调节的突触响应的大小增强了长时程增强效应(LTP)的诱导作用。LTP是突触接触强度的稳定增加，所述突触接触跟随已知在学习过程中脑发生的重复性生理活动类型。如多个范例所测量的，增强谷氨酸受体AMPA亚型功能的化合物促进LTP的诱导作用以及学习任务的获取。参见，例如，Granger等人，Synapsel5 =326-329(1993) ；StaubIi 等人，PNAS 91 :777-781(1994) ；Arai 等人，Brain Res. 638 :343-346(1994) ；StaubIi 等人，PNAS91 :11158-11162(1994) ；Shors 等人，Neurosci. Let. 186 :153-156(1995) ；Larson 等人，J. Neurosci. 15 :8023-8030(1995) ；Granger 等人，Synapse 22:332-337(1996)； Arai 等人，JPET278 :627-638(1996) ；Lynch 等人，Internat. Clin. Psychopharm. 11 13-19(1996) ；Lynch 等人，Exp. Neurology 145 :89-92 (1997) ；Ingvar 等人，Exp. Neurologyl46 :553-559(1997) ；Hampson 等人，J. Neurosci. 18 :2748-2763(1998) ；Porrino 等人，PLoS Biol 3(9) :1-14(2006)以及 Lynch 和 Rogers，美国专利 5，747，492。相当多的证据显示LTP是记忆的底物。例如，如Cerro和Lynch，Neuroscience49 =1-6(1992)所报道的，阻断LTP的化合物在动物中阻碍了记忆形成，并且某些使人的学习破坏的药物对LTP的稳定作用产生拮抗。学习一项简单的任务在阻止由高频刺激所导致的LTP的海马中诱导了 LTP(Whitlock等人，Science313 :1093-1097(2006))并且维持LTP的机理保持了空间记忆 O^astalkova等人，Science313 :1141-1144(2006))。对学习领域而言极其重要的是，发现用正性AMPA型谷氨酸受体调节剂所进行的体内治疗在中年动物中恢复了基础树状LTP的稳定作用(Rex 等人，J. Neurophysiol. 96 :677-685 (2006)) 兴奋性突触传递提供了神经营养因子在具体脑区域内增加的主要途径。由此， 发现了由调节剂导致的AMPA受体功能的增强增加了神经营养因子，特别是脑源性的神经营养因子或 BDNF 的水平。参见，例如，Lauterborn 等人，J. Neurosci. 20 =8-21(2000)； Gall 等人，美国专利 6，030，968 ；Lauterborn 等人，JPET307 :297-305(2003)；和 Mackowiak 等人，Neuropharmacology43 =1-10(2002)。其它研究已经将BDNF水平和多种神经障碍关联起来，所述神经障碍诸如帕金森病、注意力缺陷多动症(ADHD)、自闭症、脆性X染色体综合征以及Rett综合征(RTT)。参见，例如，0' Neill等人，Eur. J.pharmacol. 486 163-174(2004) ；Kent 等人，Mol. PsychiatrylO :939-943(2005) ；Riikonen 等人，J. Child Neurol. 18 :693-697(2003)和 Chang 等人，Neuron49 :341-348(2006)。因此，AMPA 受体增强剂可用于治疗这些障碍，以及其它谷氨酸能失调或神经营养因子缺乏所导致的神经疾病 (neurological disease)。选择性促进AMPA受体的化合物的原型已经描述于Ito等人的J. physiol. 424 533-543(1990)中。这些作者发现脑代谢功能活化剂茴拉西坦(N-茴香酰基-2-吡咯烷酮) 增强了表达于爪蟾卵(Xenopus oocytes)中的脑AMPA受体调节的电流，而不影响γ-氨基丁酸(GABA)、卡英酸(KA)或NMDA受体的响应。将茴拉西坦输注至海马切片中同样显示出快速突触电位大小的显著增加且不改变静息膜性质。由此证实了茴拉西坦增强了海马中的一些部位的突触响应并且其对于NMDA-受体调节的电位不产生作用(Maubli等人， Psychobiologyl8 :377-381 (1990)和 Xiao 等人，Hippocampus 1 :373-380 (1991))。已经发现茴拉西坦以极其快的速度起效和清除并且能够重复施用而不产生明显的持续效果，这对于行为相关的药物而言是所期望的性质。然而，茴拉西坦确实显示出了一些缺点。外周给药茴拉西坦不太可能会影响脑受体。该药物仅在高浓度(约1000 μ M) 下起作用并且在人体中外周给药后约80%的该药物被转化成茴香酰基-GABA(Guenzi和 Zanetti，J. Chromatogr. 530 =397-406 (1990))。已经发现代谢产物茴香酰基-GABA的活性比茴拉西坦低。除上述问题之外，茴拉西坦对多种脑中的其它神经递质和酶靶标具有推定的作用，这使得任何所声称的治疗药物活性的机理具有不确定性。参见，例如，Himori等人， Pharmacology Biochemistry and ^f ^ 47 :219-225(1994) ；Pizzi 等)κ, J. Neurochem. 61 683-689(1993) ；Nakamura 禾口 Shirane，Eur. J. Pharmacol. 380 :81-89(1999) ；Spignoli 禾口 P印eu，Pharmacol. Biochem. Behav. 27 :491-495(1987) ；Hall 禾口 Von Voigtlander, Neuropharmacology26 1573-1579 (1987)；以及 Yoshimoto 等人，J. pharmacobiodyn. 10 730-735(1987)。已经描述了一类并不显示出茴拉西坦的低活性和固有不稳定性特征的AMPA受体增强化合物(Lynch和Rogers，美国专利5，747，492)。这些被称作”安帕金(Ampakines) ”κ的化合物可以为取代的苯甲酰胺，包括例如6-(哌啶-1-基羰基)喹喔啉(CX516 ；AmpalexE) 0典型地，它们比茴拉西坦化学上更稳定并且显示出改善的生物利用度。CX516在用于检测治疗记忆障碍、精神分裂症以及抑郁的有效药物的动物实验中显示出活性。在三个分别进行的临床试验中，CX516显示出具有改善各种形式的人类记忆的活性的证据(Lynch 等人’ Internat. Clin. Psychopharm. 11 13-19 (1996) ；Lynch 等人’ Exp. Neurologyl45 89-92 (1997) ；Ingvar 等人，Exp. Neurologyl46 :553-559 (1997))。已经发现，另一类的安帕金，苯并噁嗪在用于评价产生认知增强可能性的体外和体内模型中具有非常高的活性(Rogers和Lynch ；美国专利号5，736，543)。取代的苯并噁嗪是刚性苯甲酰胺类似物，其具有不同于柔性苯甲酰胺，即CX516的受体调节性能。已经发现某些取代的[2. 1. 3]苯并噁二唑化合物比US2002/0055508和 US2002/0099050中公开的化合物在注意力缺陷多动症(ADHD)、精神分裂症和认知动物模型中的活性要显著性地且意料不到强。在本申请中更加详细地描述了这类新颖的二环酰胺 (A)，其显示出对增强AMPA调节的谷氨酸能突触响应具有显著的活性。
权利要求
1.式A化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物
2.权利要求1的化合物，其为式B或其药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物
3.权利要求1的化合物，其为式C或其药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物
4.权利要求1的化合物，其为[2,1,3]_苯并噁二二唑-5-基(3-氧杂-8-氮杂二环[3. 2. 1]辛-8-基)甲酮、[2,1,3]_苯并噁二二唑-5-基(3-氧杂-9-氮杂二环[3. 3. 1]壬-9-基)甲酮，以及[2,1,3]-苯并噁二二唑-5-基(3，7- 二氧杂-9-氮杂二环[3. 3. 1]壬-9-基)甲酮。
5.一种药物组合物，包括有效量的权利要求1-4中任一项所述的化合物及药学上可接受的载体、添加剂或赋形剂。
6.权利要求5的组合物，其中所述化合物占所述组合物约0.5%至约75%重量的量和所述载体、添加剂或赋形剂占所述组合物约25%至约95. 5%重量的量。
7.治疗哺乳动物受试者的方法，其中所述受试者遭受低谷氨酸能病症，或者遭受兴奋性突触的数量或强度不足或AMPA受体的数量不足，如此记忆或其它认知功能受损，所述方法包括给予所述受试者于药学上可接受的载体中的有效量的权利要求1-4的化合物。
8.治疗哺乳动物受试者的方法，其中所述受试者遭受低谷氨酸能病症，或者遭受兴奋性突触的数量或强度不足或AMPA受体的数量不足，如此出现皮质/纹状体失调从而导致精神分裂症或精神分裂症样行为，所述方法包括给予所述受试者于药学上可接受的载体中的有效量的权利要求1-4的化合物。
9.权利要求7的方法，其中所述病症是精神分裂症。
10.权利要求8的方法，其中所述病症是帕金森病。
11.在需要治疗的患者中治疗ADHD的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的权利要求1-4任一项所述的化合物。
12.在需要治疗的患者中治疗Rett综合征的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的权利要求1-4的化合物。
13.在需要治疗的患者中治疗脆性X染色体综合征的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的权利要求1-4的化合物。
14.在需要治疗的患者中治疗呼吸相关的睡眠障碍或睡眠性呼吸暂停的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的权利要求1-4的化合物。
15.在需要治疗的患者中治疗阿尔茨海默病的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的权利要求1-4的化合物。
16.在需要治疗的患者中治疗阿尔茨海默病的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的权利要求1-4的化合物及至少一种乙酰胆碱酯酶抑制剂。
17.在需要治疗的患者中治疗抑郁的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的权利要求1-4的化合物。
18.在需要治疗的患者中治疗双相性精神障碍的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的权利要求1-4的化合物。
19.权利要求1-4的化合物在制备用于治疗哺乳动物受试者的药物中的用途，其中所述受试者遭受低谷氨酸能病症，或者遭受兴奋性突触的数量或强度不足或AMPA受体的数量不足，如此记忆或其它认知功能受损。
20.权利要求1-4的化合物在制备用于治疗哺乳动物受试者的药物中的用途，其中所述受试者遭受低谷氨酸能病症，或者遭受兴奋性突触的数量或强度不足或AMPA受体的数量不足，如此出现皮质/纹状体失调从而导致精神分裂症或精神分裂症样行为。
21.权利要求1-4的化合物在制备用于治疗精神分裂症的药物中的用途。
22.权利要求1-4的化合物在制备用于治疗帕金森病的药物中的用途。
23.权利要求1-4的化合物在制备用于治疗ADHD的药物中的用途。
24.权利要求1-4的化合物在制备用于治疗Rett综合征的药物中的用途。
25.权利要求1-4任一项所述的化合物在制备用于治疗认知障碍的药物中的用途。
26.权利要求1-4任一项所述的化合物在制备用于治疗呼吸相关的睡眠障碍或睡眠性呼吸暂停的药物中的用途。
27.权利要求1-4任一项所述的化合物在制备用于治疗脆性X染色体综合征的药物中的用途。
28.权利要求1-4任一项所述的化合物在制备用于治疗阿尔茨海默病的药物中的用途。
29.权利要求1-4任一项所述的化合物在制备用于治疗抑郁的药物中的应用。
30.权利要求1-4任一项所述的化合物在制备用于治疗双相性精神障碍的药物中的用途。
全文摘要
本发明涉及用于预防和治疗脑机能不全的化合物、药物组合物和方法，所述预防和治疗脑机能不全包括增强脑网络中负责各种行为的突触的受体功能。如在多种痴呆、不同的脑区域之间的神经元活动的失调所观察的，如在障碍诸如帕金森病、精神分裂症、睡眠性呼吸暂停、注意力缺陷多动症和情感障碍和心境障碍，以及牵涉神经营养因子缺乏的障碍，除此之外还有病症诸如中风诱导的中枢性睡眠性呼吸暂停、阻塞性睡眠性呼吸暂停、先天性通气不足综合征、肥胖性通气不足综合征、婴儿猝死综合征、Rett综合征、脊髓损伤、外伤性脑损伤、切-斯呼吸、昂丁困扰、普拉德-威利综合征和溺死中所建议的，这些脑网络牵涉认知能力，并且与记忆缺陷相关。在具体方面，本发明涉及用于治疗所述病症的化合物，以及涉及使用这些化合物进行所述治疗的方法。
文档编号A61P25/00GK102369201SQ201080015403
公开日2012年3月7日 申请日期2010年1月29日 优先权日2009年2月2日
发明者L.J.斯特里特, R.米勒 申请人:科泰克斯药品公司