用嘌呤能P2X₇受体结合剂成像中枢神经系统的制作方法

专利名称：用嘌呤能P2X₇受体结合剂成像中枢神经系统的制作方法
技术领域：
本发明涉及嘌呤能P2受体领域。更具体地,本发明涉及新型嘌呤能P2X7受体体内成像剂、它们的生产及其中间体。更详细地，本发明涉及本发明的体内成像剂在方法中的用途，所述方法提供可用于涉及P2X7受体表达的疾病状态的诊断的信息。
背景技术：
P2X7受体是直接由细胞外ATP (唯一已知的生理学配体)和少数药理学ATP类似物门控的阳离子选择性离子通道(North 2002Physiol.Rev. 82 :1013-1067)。ATP从受损细胞的释放以及随后位于造血细胞(例如小胶质细胞、巨噬细胞和淋巴细胞)上的嘌呤能P2X7受体的激活对炎症级联至关重要(Ferrari D等2006J. Immunol. 176 :3877-83)。与质膜P2X7通道的打开相关联的阳离子运动对于主要的促炎细胞因子，白介素-1 β (IL-1 β ) 的成熟和释放是必须的。尽管正常组织中P2X7的表达低，炎症(无论中央或外国)期间，在周围区域中P2X7对细胞的反应性有着大的増大。中枢神经系统(CNS)中，在实验诱导中风(Franke等2004J. Neuropathol. Exp.Neurol. 63 :686-99);多发性硬化(MS) (Yiangou 等 2006BMC. Neurol. 6 :12);肌萎缩性侧索硬化(ALS) (Yiangou 等 2OO6Supra)；療痫(Rappold 等 2OO6Brain Res. 1089 171-8)后；以及在转基因淀粉样阿尔兹海默氏病小鼠(Parvathenani等2003J. Biol. Chem. 278 13309-17)中，已表征了 P2X7的増大。在外围，已显示P2X7受体上调伴随神经性疼痛(Chessell 等 2005Pain 114:386-96);多囊性肾病(Franco-Martinez 等 2006C1 in. Exp.Immunol. 146 :253-61);以及结核(Hillman 等 2005 Nephron. Exp. Nephrol. 101 :e24_30)。在实验模型和患者两者中，P2X7上调也已显示在多种癌症(例如宫颈癌、子宮癌、前列腺癌、乳腺癌和皮肤癌)以及白血病中(Feng等2006 J. Biol. Chem. 281 =17228-37 ;Greig等2003J. Invest. Dermatol. 121:315-327 ；Slater 等 2004 Histopathology 44 :206-215 ；Slater等 2004 Breast Cancer Res. Treat. 83 :1-10 ；Zhang 等 2004 Leuk. Res 28 1313-1322 ；Li等 2006 Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 15 :1906-13)。已从不同结构骨架合成了许多化合物类型，来生成治疗性P2X7拮抗剂。在P2X7受体起作用的激动剂与拮抗剂的综述已由Baraldi等发表(2004 Curr. Topics Med. Chem. 4 1707-17)。讨论了其中所公开的化合物作为潜在有用的治疗剂。关于体内成像应用，也已公开小分子P2X7结合化合物。WO 2007/141267提供吡唑衍生物，它们是用于治疗疼痛、炎症和神经变性的P2X7拮抗剂。据教导，所述化合物的同位素标记形式可用于通过单光子发射断层成像(SPECT)或PET的体内成像。WO 2007/109154和WO 2007/109192公开双环杂芳基化合物作为P2X7调节剂。据教导，包括nC、18F、150或13N的这些化合物的同位素变体可用于底物受体占用的PET研究。WO 2008/064432公开用于诊断、治疗或监控其中涉及P2X7受体的病症的多环化合物。在？2&受体功能试验中测试的WO 2008/064432的化合物证明，所述化合物是？2ん受体的拮抗剂。WO 2008/064432的化合物可以用适合于体内成像(例如通过SPECT或PET)的同位素来放射性标记。存在替代性体内成像剂的范围，所述成像剂适合于成像P2X7受体，以促进与P2X7受体(特别是中枢神经系统(CNS)的那些)相关联的宽范围的疾病状态的诊断。发明概述本发明提供可用作体内成像剂的新化合物。作为促进一系列疾病状态诊断的手段，本发明的体内成像剂特别可用于受试者的CNS中P2X7受体表达的成像方法。发明详述 一方面，本发明提供适合于体内成像受试者的中枢神经系统(CNS)的体内成像齐U，其中所述体内成像剂包括式I的化合物或其盐或溶剂化物，其中式I定义如下
权利要求
1.体内成像剂，所述成像剂包括式I的化合物或其盐或溶剂化物，其中 式I定义如下
2.权利要求I限定的体内成像剂，其中R1和R2独立地选自氢、卤代基和羟基。
3.权利要求I或2限定的体内成像剂，其中R3和R4独立地选自氢、羟基、卤代基和CV3氟代烷氧基。
4.权利要求1-3任一项限定的体内成像剂，其中A1为N并且A2为CH。
5.权利要求1-4任一项限定的体内成像剂，其中Ar1为可选地包括I个选自氮、氧和硫的杂原子的C5_6芳基。
6.权利要求1-5任一项限定的体内成像剂，其中R3和R4中的一个包括所述体内成像部分。
7.权利要求1-6任一项限定的体内成像剂，所述成像剂为式Γ的化合物
8.权利要求1-7任一项限定的体内成像剂，其中所述体内成像部分选自123I、nC和18F。
9.权利要求1-8任一项限定的体内成像剂，其中所述体内成像部分为18F。
10.权利要求1-9任一项限定的体内成像剂的合成方法，其中所述方法包括所述体内成像部分的合适来源与式Ia的非放射性前体化合物的反应
11.权利要求10限定的方法，其中所述式Ia的前体化合物是式Ia*的化合物
12.权利要求10或11限定的方法，其中所述方法为自动化的。
13.权利要求10-12任一项限定的方法，其中所述前体基团选自三烷基锡基团、B(OH)2、甲磺酸基、三氟甲磺酸基或甲苯磺酸基。
14.权利要求13的方法中限定的前体化合物。
15.用于实施权利要求12限定的方法的盒子，所述盒子包括 (i)含有权利要求10-13任一项的方法限定的前体化合物的容器；以及( )用于以体内成像部分的合适来源洗脱所述容器的装置，所述体内成像部分如权利要求1、8或9任一项的定义。
16.权利要求15限定的盒子，所述盒子另外包括 (iii)用于除去过量的体内成像部分的离子交换柱；以及可选地 (iv)用于去保护得到的放射性标记的产品以形成权利要求1-9任一项限定的体内成像剂的柱。
17.放射性药物组合物，所述组合物包括适合哺乳动物给予形式的权利要求1-9任一项限定的体内成像剂和生物相容性载体。
18.体内成像受试者以促进确定受试者的CNS中P2X7受体的存在、位置和/或量的方法，所述方法包括如下步骤 (i)提供受试者，已向该受试者给予可检测量的权利要求1-9任一项限定的体内成像剂； ( )使所述被给予的体内成像剂结合到所述受试者内的P2X7受体；(iii)通过体内成像方法检测由所述体内成像剂发射的信号；以及 (iv)生成代表所述信号的位置和/或量的图像。
19.权利要求18限定的方法，其中所述受试者是完整哺乳动物活体。
20.权利要求18或19限定的方法，其中所述受试者已知或疑似具有与CNS中P2X7受体的异常表达相关联的病理学病况。
21.诊断方法，所述诊断方法包括权利要求18限定的步骤(i)-(iv)，并且进一步包括如下步骤 (v)评价步骤(iv)中生成的图像，以诊断与CNS中P2X7受体的异常表达相关联的病理学病况(“P2X7病况”)。
22.权利要求1-9任一项限定的体内成像剂，所述成像剂用于权利要求21限定的诊断方法。
23.权利要求1-9任一项限定的体内成像剂，所述成像剂用于制备权利要求21限定的诊断方法的药物。
全文摘要
本发明提供可用作体内成像剂的新化合物。作为促进一系列疾病状态诊断的手段，本发明化合物可用于受试者内P2X7受体表达的成像方法。
文档编号A61K101/02GK102834120SQ201080016452
公开日2012年12月19日 申请日期2010年4月6日 优先权日2009年4月9日
发明者A·杰克逊, V·莫里森-艾夫森 申请人:通用电气健康护理有限公司