专利名称：Il-17结合蛋白的制作方法
技术领域：
本发明涉及IL-17结合蛋白、和具体而言涉及其在预防和/或治疗急性和慢性免疫性疾病例如类风湿性关节炎、骨关节炎、牛皮癣、多发性硬化及其他自身免疫病中的用途。发明背景 白细胞介素-17A (IL-17A，与IL-17同义)是由T细胞的TH17谱系产生的细胞因子。当从啮齿类动物T细胞杂交瘤中克隆且鉴定为与松鼠猴疱疹病毒saimiri)的第十三个可读框(0RF-13)具有氨基酸序列同源性的蛋白质时，IL-17最初命名为“CTL相关抗原8”(CTLA-8)，所述松鼠猴疱疹病毒是引起猴和兔中的T细胞淋巴瘤的Y疱疹病毒(Rouvier 等人，J Immunol. , 150 5445-5556 (1993) ;Yao 等人，J遞3 :811-821(1995))。后来克隆了 CTLA-8的人等价物且命名为“IL-17”(Yao等人，J Itmunol.，155(12) :5483-5486(1995) ; Fossiez 等人，7； Exp. Med. , 183 (6) : 2593-2603 (1996))。关于IL-17的人基因编码包括19氨基酸信号序列和132氨基酸成熟结构域的155氨基酸多肽。人IL-17A是具有17，000道尔顿的Mr的糖蛋白(Spriggs等人，7； Clin.Immunol. ,17 :366-369 (1997))。IL-17A可以作为同二聚体存在，或作为与同源IL-17F复合以形成异二聚IL-17A/F的异二聚体存在。IL-17F (IL_24，ML_1)与IL-17A共享55%氨基酸同一性。IL-17A和IL-17F也共享相同受体(IL-17R)，其在广泛多样的细胞上表达，包括血管内皮细胞、外周T细胞、B细胞、成纤维细胞、肺细胞、骨髓单核细胞和骨髓基质细胞(Kolls 等人,21 :467-476(2004);Kawaguchi 等人Allergy Clin. Immunol.,114 (6):1267-1273 (2004);Moseley 等人，Growth Factor Rev. , 14 (2):155-174(2003))。已鉴定了另外的IL-17同源物(IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-E)。这些其他家族成员与IL-17A共享小于30%氨基酸同一性(Kolls等人，2004)。IL-17A与促炎应答的诱导有关，且诱导或介导多种其他细胞因子、因子和介质的表达，包括组织坏死因子-a (TNF-a )，IL_6、IL_8、IL_1 P、粒细胞集落刺激因子(G_CSF)、前列腺素E2 (PGE2), IL-10、IL-12、IL-IR拮抗剂、白血病抑制因子和溶基质蛋白酶(Yao等人，7； J遞，155 (12) :5483-5486 (1995) ;Fossiez 等人，7； Exp. Med. , 183 (6)2593-2603 (1996)；Jovanovic 等人，7； Immunol.，160 :3513-3521 (1998)；Teunissen 等人，J. Investi g. Derma to I. ,111 :645-649 (1998);Chabaud 等人Tmmuno /. , 161 :409-414(1998))。IL-17还诱导软骨细胞和人骨关节炎外植体中的氧化氮(Shalom-Barak等人，JBiol. Chem.，273 :27467-27473 (1998) ；Attur 等)k，Arthritis Rheum. ,40 :1050-1053(1997))。
通过其在T细胞介导的自身免疫中的作用，IL-17诱导细胞因子、趋化因子和生长因子(如上所述)的释放，是嗜中性粒细胞积聚的重要局部协调物(orchestrator )，并且在软骨和骨破坏中起作用。存在靶向IL-17发信号可能在多种自身免疫病中证明是有用的越来越多的证据，包括类风湿性关节炎(RA)、牛皮癣、Crohn氏病、多发性硬化(MS)、牛皮癣疾病、哮喘和狼疮(SLE)(参见例如，Aggarwal等人，J Leukoc. Biol.,71 (1):1-8 (2002) ；Lubberts 等人，"Treatment with a neutralizing anti-murineinterleukin-17 antibody after the onset of collagen-induced arthritis reducesjoint inflammation, cartilage destruction，and bone erosion，〃 Arthritis Rheum.，50 :650-659 (2004))。TNF在关节炎中的致病作用是充分确定的，这是因为TNF-a拮抗剂在人疾病中减少炎症且限制软骨损伤和骨质侵蚀的进展(van den Berg. ^Anti-cytokine therapy inchronic destructive arthritis, 〃 Arthritis Res. ,3:18-26 (2001))。尽管 TNF 拮抗剂已彻底改革了 RA治疗，但相当大部分的患者不充分响应这些药物。用TNF-a和IL-17的临床前研究指向关节炎病理生理学中的独立和重叠作用。尽管IL-17或TNF-a单独对 促炎基因表达仅发挥适度作用，但IL-17与TNF-a的组合导致强协同应答。这种协同作用导致细胞因子(LeGrand等人，办从riRheum.，44 :2078-2083 (2001))和促炎趋化因子(Chabaud等人，J. Immunol.，167 =6015-6020 (2001))的上调，以及软骨和骨破坏的诱导(Van Bezooijen 等人，如/ Rheum. Dis. ,61 :870-876 (2002))。TNF-a 和 IL-17 之间的相互作用在RA患者的2年前瞻性研究中已显示为关于在人中的关节损伤进展的预测因子(Kirkham 等人，Rheum. ,54 :1122-1131 (2006))。此外，IL-17 mRNA 水平与 RA中的TNF- a表达弱相关，从而指出IL-17阻断可能补充TNF- a拮抗剂用于RA的最佳治疗(Kohno 等人，Rheumatol. , 18 :15-22 (2008))。尽管针对IL-17的多种抗体在自从这种关键促炎细胞因子发现后的近二十年工作中已得到描述，但仍存在关于改善的抗体的需要，所述改善的抗体可以在炎症应答和自身免疫病症中有效介导或中和IL-17的活性。发明概述
本发明涉及结合人IL-17 (与“IL-17A”相同)的蛋白质。本发明的结合蛋白包括但不限于抗体、其抗原结合部分和多价、多特异性结合蛋白例如DVD-Ig 结合蛋白，其可以结合人11^17和另一种靶例如1即-[1。本发明还提供了制备且使用本文描述的IL-17结合蛋白的方法以及各种组合物，其可以用于检测样品中的IL-17的方法或治疗或预防个体中的病症的方法中，所述病症与IL-17活性相关或怀疑与IL-17活性相关。本文描述的结合蛋白可以结合人IL-17A同二聚体和/或IL-17A和IL-17F同源物的异二聚体。在本发明的一个方面，提供了包括能够结合人IL-17的抗原结合结构域的结合蛋白，所述抗原结合结构域包括包含选自下述的氨基酸序列的至少一个CDR
CDR-Hlo X1-X2-X3-X4- X5 (SEQ ID N0:919)，其中:
X1是D或S ;
乂2是丫；
X3是E或G ;
X4 是 I、M、V 或 F ;X5 是 H ;
CDR-H2。X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9- X10 - X11 - X12 - X13 _ X14 - X15 - X16 - X17(SEQ ID N0:920)，其中
X1 是乂；
乂2是1\1 或N;
父3是0、11或W ;
X4是P或不存在；
乂5是￡、6或S ;
X6 是 S、N 或 D ;
X7 是 G ;
X8是G或T ;
X9 是 T ;
Xltl 是L、A、T 或F;
X11是H或Y ;
X12 是 N ;
父13是？、0或S ;
父14是1(、六或N;
X15是F或L ;
父16是0、1(或R;和 父17是6、0或S ;
CDR-H3。X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9- X10 - X11 - X12 (SEQ ID N0:921)，其中； 父丨是丫、？或D ;
X2 是 Y、L、S 或G ;
X3 是K、T、R或 Y ;
X4是Y或W ;
父5是￡、0或I ;
X6 是 S、G 或 Y ;
父7是？、丫或T ;
X8 是 Y、F 或 M ;
X9是G、T或不存在；
Xltl是M或不存在；
X11是D ;和 X12 是 Y ;
CDR-L1。X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9- X10 - X11 - X12 - X13 _ X14 - X15 - X16 (SEQID N0:922)，其中
父1是5、1(或R;
X2是A或S ;
X3 是 S ; X4是S或Q ;X5是S或不存在；
X6是L或不存在；
X7是V或不存在；
X8是H或不存在；
X9是S或不存在；
Xltl是S、N或不存在；
X11是 S、V 或 G ; 父12是1^或5;父13是5、队1'或I ;
X14是Y或D ;
父15是] 、￥、1或I ;和 父16是(、六、11、￥或6;
CDR-L2。X1 -X2-X3-X4-X5-X6-X7 (SEQ ID N0:923)，其中；
X1是0、丫、1(、4或H ;
父2是1\八或V ;
X3是S或F ;
X4 是 K、N 或 E ;
X5是L或R ;
X6是A、Y或F ;和 X7是S或T ;
和
CDR-L3。X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8- X9 (SEQ ID N0:924)，其中
父1是0、3或11;
X2 是 Q ;
X3 是 R、D、S 或 G ;
父4是3、￥或T ;
父5是3、6或11;
X6 是 Y、S、V 或A ;
X7是P或不存在；
X8是W、Y或L ;和 X9 是 T。 在一个实施方案中，根据本发明的结合蛋白包括包含选自下述的氨基酸序列的至少一个CDR
SEQ ID N0:26 的残基 31-35 ;SEQ ID NO:26 的残基 50-66 ;SEQ ID NO:26 的残基99-110 ；
SEQ ID NO: 27 的残基24-33 ;SEQ ID NO: 27 的残基49-55 ;SEQ ID NO:27 的残基88-96 ;SEQ ID N0:28 的残基 31-35 ;SEQ ID NO:28 的残基 50-66 ;SEQ ID NO:28 的残基99-108 ；
SEQ ID NO: 29 的残基24-34 ;SEQ ID NO: 29 的残基50-56 ;SEQ ID NO:29 的残基89-97 ;SEQ ID NO:30 的残基 31-35 ;SEQ ID NO:30 的残基 50-66 ;SEQ ID N0:30 的残基99-108 ；
SEQ ID NO:31 的残基24-34 ;SEQ ID NO:31 的残基50-56 ;SEQ ID NO:31 的残基89-97 ; SEQ ID NO:32 的残基 31-35 ;SEQ ID NO:32 的残基 50-65 ;SEQ ID NO:32 的残基
98-109；
SEQ ID NO:33 的残基 24-39 ;SEQ ID NO:33 的残基 55-61 ;SEQ ID NO:33 的残基94-101 ；
SEQ ID NO:34 的残基 31-35 ;SEQ ID NO:34 的残基 50-66 ;SEQ ID NO:34 的残基
99-110；
SEQ ID NO:35 的残基24-33 ;SEQ ID NO: 35 的残基49-55 ;SEQ ID NO:35 的残基88-96 ;SEQ ID NO:36 的残基 31-35 ;SEQ ID NO:36 的残基 50-66 ;SEQ ID NO:36 的残基99-108 ；
SEQ ID NO: 37 的残基24-34 ;SEQ ID NO: 37 的残基50-56 ;SEQ ID NO: 37 的残基89-97 ;SEQ ID NO:38 的残基 31-35 ;SEQ ID NO:38 的残基 50-65 ;SEQ ID NO:38 的残基
98-107 ；
SEQ ID NO:39 的残基 24-39 ;SEQ ID NO:39 的残基 55-61 ;和 SEQ ID NO:39 的残基94-102。在另一个实施方案中，本发明的IL-17结合蛋白包括上述至少3个⑶Rs。在另一个实施方案中，IL-17结合蛋白包括选自下述的可变结构域⑶R组的至少3个 CDRs
权利要求
1.一种包括能够结合人IL-17的抗原结合结构域的结合蛋白，所述抗原结合结构域包括包含选自下述的氨基酸序列的至少一个CDR CDR-H1. X1-X2-X3-X4- X5 (SEQ ID N0:919)，其中: X1是D或S ; 乂2是丫； X3是E或G ;X4 是 I、M、V 或 F ;X5 是 H ;CDR-H2. X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9- X10 - X11 - X12 - X13 _ X14 - X15 - X16 - X17(SEQ ID N0:920)，其中 XjV; 乂2是1\1 或N; 父3是0、11或W ; X4是P或不存在； 乂5是￡、6或S ;X6 是 S、N 或 D ;X7 是 G ; X8是G或T ;X9 是 T ; Xltl 是L、A、T 或F; X11是H或Y ; X12 是 N ; 父13是？、0或S ; 父14是1(、六或N; X15是F或L ; 父16是0、1(或R;和 父17是6、0或S ; CDR-H3. X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9- X10 - X11 - X12 (SEQ ID N0:921)，其中； 父丨是丫、？或D ;X2 是 Y、L、S 或G ; X3 是K、T、R或 Y ; X4是Y或W ; 父5是￡、0或I ;X6 是 S、G 或 Y ; 父7是？、丫或T ;X8 是 Y、F 或 M ; X9是G、T或不存在； Xltl是M或不存在； X11是D ;和X12 是 Y ;CDR-Ll. X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9- X10 - X11 - X12 - X13 _ X14 - X15 - X16 (SEQID N0:922)，其中 父1是5、1(或R; X2是A或S ;X3 是 S ; X4是S或Q ; X5是S或不存在； X6是L或不存在； X7是V或不存在； X8是H或不存在； X9是S或不存在； Xltl是S、N或不存在；X11 是 S、V 或 G ; 父12是1^或5; 父13是5、队1'或I ; X14是Y或D ; 父15是] 、￥、1或I ;和 父16是(、六、11、￥或6; CDR-L2. X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7 (SEQ ID NO:923)，其中； X1 是0、丫、1(、4或H ; 父2是1\八或V ; X3是S或F ;X4 是 K、N 或 E ; X5是L或R ; X6是A、Y或F ;和 X7是S或T ; 和 CDR-L3. X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8- X9 (SEQ ID N0:924)，其中 父1是0、3或11;X2 是 Q ;X3 是 R、D、S 或 G ; 父4是3、￥或T ; 父5是3、6或11; X6 是 Y、S、V 或A ; X7是P或不存在； X8是W、Y或L ;和 X9 是 T。
2.根据权利要求I的结合蛋白，其中所述至少一个CDR包括选自下述的氨基酸序列SEQ ID NO:26 的残基 31-35 ;SEQ ID NO:26 的残基 50-66 ;SEQ ID NO:26 的残基99-110 ；SEQ ID NO: 27 的残基24-33 ;SEQ ID NO: 27 的残基49-55 ;SEQ ID NO: 27 的残基88-96 ;SEQ ID NO:28 的残基 31-35 ;SEQ ID NO:28 的残基 50-66 ;SEQ ID NO:28 的残基99-108 ；SEQ ID NO: 29 的残基24-34 ;SEQ ID NO: 29 的残基50-56 ;SEQ ID NO: 29 的残基89-97 ;SEQ ID N0:30 的残基 31-35 ;SEQ ID NO:30 的残基 50-66 ;SEQ ID N0:30 的残基99-108 ； SEQ ID NO:31 的残基24-34 ;SEQ ID NO:31 的残基50-56 ;SEQ ID NO:31 的残基89-97 ; SEQ ID NO:32 的残基 31-35 ;SEQ ID NO:32 的残基 50-65 ;SEQ ID NO:32 的残基98-109； SEQ ID NO:33 的残基 24-39 ;SEQ ID NO:33 的残基 55-61 ;SEQ ID NO:33 的残基94-101 ； SEQ ID NO:34 的残基 31-35 ;SEQ ID NO:34 的残基 50-66 ;SEQ ID NO:34 的残基99-110；SEQ ID NO:35 的残基24-33 ;SEQ ID NO: 35 的残基49-55 ;SEQ ID NO: 35 的残基88-96 ;SEQ ID NO:36 的残基 31-35 ;SEQ ID NO:36 的残基 50-66 ;SEQ ID NO:36 的残基99-108 ；SEQ ID NO:37 的残基24-34 ;SEQ ID NO: 37 的残基50-56 ;SEQ ID NO:37 的残基89-97 ;SEQ ID NO:38 的残基 31-35 ;SEQ ID NO:38 的残基 50-65 ;SEQ ID NO:38 的残基98-107 ； SEQ ID NO:39 的残基 24-39 ;SEQ ID NO:39 的残基 55-61 ;和 SEQ ID NO:39 的残基94-102。
3.根据权利要求2的结合蛋白，其中所述结合蛋白包括至少3个CDRs。
4.根据权利要求3的结合蛋白，其中所述至少3个CDRs包括选自下述的可变结构域CDR 组
5.根据权利要求4的结合蛋白，其包括至少2个可变结构域⑶R组。
6.根据权利要求5的结合蛋白，其中所述至少2个可变结构域CDR组选自 VH 7D7 CDR 组和 VL 7D7 CDR 组； VH 6C6 CDR 组和 VL 6C6 CDR 组； VH 1D8 CDR 组和 VL 1D8 CDR 组； VH 8B12 CDR 组和 VL 8B12 CDR 组； VH 10F7 CDR 组和 VL 10F7 CDR 组；和 VH 5C5 CDR 组和 VL 5C5 CDR 组；和 VH 10G9 CDR 组和 VL 10G9 组。
7.根据权利要求6的结合蛋白，其进一步包括人接纳体构架。
8.根据权利要求7的结合蛋白，其中所述人接纳构架包括选自下述的氨基酸序列 SEQ ID NO. :7SEQ ID NO. : 17 SEQ ID NO. :8SEQ ID NO. : 18 SEQ ID NO. :9SEQ ID NO. : 19 SEQ ID NO. :10SEQ ID NO. :20 SEQ ID NO. :11SEQ ID NO. :21 SEQ ID NO. : 12SEQ ID NO. :22 SEQ ID NO. : 13SEQ ID NO. :23 SEQ ID NO. :14SEQ ID NO. :24 和 SEQ ID NO. : 15SEQ ID NO. :25SEQ ID NO. : 16o
9.根据权利要求7或8的结合蛋白，其中所述人接纳体构架包含至少一个构架区氨基酸取代，其中所述构架的氨基酸序列与所述人接纳体构架的序列至少65%等同，并且包括与所述人接纳体构架等同的至少70个氨基酸残基。
10.根据权利要求8的结合蛋白，其中所述人接纳体构架包括在关键残基的至少一个构架区氨基酸取代，所述关键残基选自 与⑶R接近的残基； 糖基化位点残基； 稀有残基； 能够与人IL-17相互作用的残基； 能够与CDR相互作用的残基； 规范残基； 在重链可变区和轻链可变区之间的接触残基； 在Vernier区内的残基；和 在Chothia定义的可变重链⑶Rl和Kabat定义的第一个重链构架之间重叠的区域中的残基。
11.根据权利要求10的结合蛋白，其中所述关键残基选自2H、4H、24H、26H、27H、29H、34H、35H、37H、39H、44H、45H、47H、48H、49H、50H、51H、58H、59H、60H、63H、67H、69H、71H、73H、76H、78H、91H、93H、94H、2L、4L、25L、29L、27bL、33L、34L、36L、38L、43L、44L、46L、47L、48L、49L、55L、58L、62L、64L、71L、87L、89L、90L、91L、94L、95L。
12.根据权利要求11的结合蛋白，其中所述结合蛋白是共有人可变结构域。
13.根据权利要求I的结合蛋白，其中所述结合蛋白包括具有选自下述的氨基酸序列的至少一个可变结构域 SEQ ID NO:60SEQ TD Nd: 71 ■SEQ. ID NO: 62SEQ ID NO: 72 5EO DSEQ ID M):73 SEQ ；1) NO: 63SEQ :[> NO :7,1 SKQ :.i> KO: &4SEO 113 NO :7 5. ；；!Fy :1) 1^0:65SPO 70 KIO; € 5;E'Q D KO: 6€ID NCU 931 SEQ TD m:67SEQ ID ITO:932 III SEQ ID- K0i6QSEQ ]) M3: 93:3 卿D KO:69 SEQ :1) KOtlijO
14.根据权利要求13的结合蛋白，其中所述结合蛋白包括2个可变结构域，其中所述2个可变结构域具有选自下述的氨基酸序列 SEQ 0 NOk SEO T D M):62,r SEQ IJ NOttQSc BEQ ID NO; C 3 r :;eqv ^eo in mfji f SEQ TI> NO; 60 & SEQ ZD NO: 6bf fsEQ 11) NO: 60SEQ ID NO :6 6 SEQ ID NO; 60 Sc SEfJ :1) NO:67, 1 } :o m)eo ^ seq id ee, SEQ D M): 61& SEQ IDNO :€2r SEQ ID M): 61.i ￡EQ IDNO; 63 F KKy 7D NO:6.1S SEQ IDM..): 64, I'lEQ l> NO: 6ISEQ II)酿)6Sf SEQNO: 61.S- SEQ IDNO:66r SEQ !> MhC.I—i EEQ IDNO^fc-Ti fll XQ ZD NO: 61 SEQ ID N€):d
15.根据权利要求11的结合蛋白，其中所述结合蛋白包括具有选自下述的氨基酸序列的至少一个可变结构域
16.根据权利要求I的结合蛋白，其中所述结合蛋白结合IL-17。
17.根据权利要求14的结合蛋白，其中所述结合蛋白结合IL-17。
18.根据权利要求17的结合蛋白，其中所述结合蛋白能够调节IL-17的生物学功能。
19.根据权利要求17的结合蛋白，其中所述结合蛋白能够中和IL-17。
20.根据权利要求17的结合蛋白，其中如通过表面等离振子共振测量的，所述结合蛋白具有的对于所述靶的结合速率常数(Km)选自至少约lOfs—1 ;至少约IO3M4 s—1 ;至少约IO4IT1S-1 ;至少约 IO5IT1S-1 ;和至少约 IO6IT1S'
21.根据权利要求17的结合蛋白，其中如通过表面等离振子共振测量的，所述结合蛋白具有的对于所述靶的解离速率常数(Ktjff)选自至多约lO、—1 ;至多约lO、—1 ;至多约IOY1 ;和至多约KT6S'
22.根据权利要求17的结合蛋白，其中所述结合蛋白具有的对于所述靶的解离常数(Kd)选自至多约Kr7 M ;至多约Kr8 M ;至多约Kr9 M ;至多约10, M ;至多约KT11 M ;至多约1(T12 M ;和至多1(T13 M。
23.—种包括权利要求I中所述的结合蛋白的IL-17结合蛋白构建体，所述IL-17结合蛋白构建体进一步包括接头多肽或免疫球蛋白恒定结构域。
24.根据权利要求23的IL-17结合蛋白构建体，其中所述结合蛋白选自 免疫球蛋白分子，二硫键连接的Fv， 单克隆抗体，scFv，嵌合抗体，单结构域抗体， ⑶R嫁接的抗体，双抗体， 人源化抗体，多特异性抗体，Fab，双重特异性抗体，Fab’，双特异性抗体，和 F(ab’)2DVD-Ig Fv,o
25.根据权利要求23的IL-17结合蛋白构建体，其中所述结合蛋白包括选自下述的重链免疫球蛋白恒定结构域 人IgM恒定结构域，人IgG4恒定结构域， 人IgGl恒定结构域，人IgE恒定结构域， 人IgG2恒定结构域，和 人IgG3恒定结构域，人IgA恒定结构域。
26.根据权利要求23的IL-17结合蛋白构建体，其包括具有选自下述的氨基酸序列的免疫球蛋白恒定结构域SEQ ID NO:3SEQ ID NO:4SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:6。
27.—种包括权利要求24的IL-17结合蛋白构建体的IL-17结合蛋白缀合物，其中所述IL-17结合蛋白缀合物进一步包括选自下述的试剂免疫粘附分子、显像剂、治疗剂和细胞毒剂。
28.根据权利要求27的IL-17结合蛋白缀合物，其中所述试剂是选自放射性标记、酶、荧光标记、发光标记、生物发光标记、磁性标记和生物素的显像剂。
29.根据权利要求27的IL-17结合蛋白缀合物，其中所述显像剂是选自3H、14C、35S、9°Y、99TC、mIn、125I、131I、177Lu、166Ho 和 153Sm 的放射性标记。
30.根据权利要求27的IL-17结合蛋白缀合物，其中所述试剂是选自下述的治疗剂或细胞毒剂抗代谢物、烷化剂、抗生素、生长因子、细胞因子、抗血管生成剂、抗有丝分裂剂、蒽环类、毒素、和细胞凋亡剂。
31.根据权利要求24的IL-17结合蛋白构建体，其中所述结合蛋白具有人糖基化模式。
32.根据权利要求I的结合蛋白，其中所述结合蛋白是结晶结合蛋白。
33.根据权利要求23的IL-17结合蛋白构建体，其中所述IL-17结合蛋白构建体是结晶IL-17结合蛋白构建体。
34.根据权利要求33的IL-17结合蛋白构建体，其中所述结晶IL-17结合蛋白构建体是无载体的药学控释结晶IL-17结合蛋白构建体。
35.根据权利要求34的IL-17结合蛋白构建体，其中所述IL-17结合蛋白构建体具有比所述IL-17结合蛋白构建体的可溶性配对物更长的体内半衰期。
36.根据权利要求34的IL-17结合蛋白构建体，其中所述IL-17结合蛋白构建体保留生物学活性。
37.一种分离的核酸，其编码权利要求I的结合蛋白氨基酸序列。
38.一种分离的核酸，其编码权利要求23的IL-17结合蛋白构建体氨基酸序列。
39.一种载体,其包括根据权利要求37或38的分离的核酸。
40.权利要求39的载体，其中所述载体选自pcDNA、pTT、pTT3、pEFBOS、pBV、pJV和pBJ。
41.一种宿主细胞,其包括根据权利要求39的载体。
42.根据权利要求41的宿主细胞，其中所述宿主细胞是原核细胞。
43.根据权利要求42的宿主细胞，其中所述宿主细胞是大肠杆菌。
44.根据权利要求41的宿主细胞，其中所述宿主细胞是真核细胞。
45.根据权利要求44的宿主细胞，其中所述真核细胞选自原生生物细胞、动物细胞、植物细胞和真菌细胞。
46.根据权利要求44的宿主细胞，其中所述真核细胞是选自哺乳动物细胞、鸟类细胞和昆虫细胞的动物细胞。
47.根据权利要求44的宿主细胞，其中所述宿主细胞是CHO细胞。
48.根据权利要求44的宿主细胞，其中所述宿主细胞是COS。
49.根据权利要求44的宿主细胞，其中所述宿主细胞是酵母细胞。
50.根据权利要求49的宿主细胞，其中所述酵母细胞是啤酒糖酵母。
51.根据权利要求44的宿主细胞，其中所述宿主细胞是昆虫Sf9细胞。
52.—种产生能够结合IL-17的蛋白质的方法，其包括在足以产生能够结合IL-17的结合蛋白的条件下，在培养基中培养权利要求41的宿主细胞。
53.—种蛋白质，其根据权利要求52的方法产生。
54.一种用于释放结合蛋白的组合物，所述组合物包括 Ca)制剂，其中所述制剂包括根据权利要求33的结晶结合蛋白和成分；和 (b)至少一种聚合载体。
55.根据权利要求54的组合物，其中所述聚合载体是选自下述中的一种或多种的聚合物聚丙烯酸、聚氰基丙烯酸酯、聚氨基酸、聚酐、聚酯肽、聚酯、聚乳酸、乳酸-乙醇酸共聚物或PLGA、聚b-羟基丁酸酯、聚己内酯、聚二氧杂环己酮、聚乙二醇、聚(羟丙基)甲基丙烯酰胺、聚有机磷腈、聚原酸酯、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、马来酐-烷基乙烯基醚共聚物、pluronic多元醇、清蛋白、藻酸盐、纤维素和纤维素衍生物、胶原、血纤蛋白、明胶、透明质酸、寡糖、糖胺聚糖、硫酸化多糖、掺合物及其共聚物。
56.根据权利要求54的组合物，其中所述成分选自清蛋白、蔗糖、海藻糖、乳糖醇、明胶、羟丙基-P -环糊精、甲氧基聚乙二醇和聚乙二醇。
57.一种用于治疗哺乳动物的方法，其包括给哺乳动物施用有效量的根据权利要求54的组合物的步骤。
58.一种药物组合物，其包含权利要求I的结合蛋白和药学可接受的载体。
59.权利要求58的药物组合物，其中所述药学可接受的载体充当佐剂用于增加所述结合蛋白的吸收或分散。
60.权利要求59的药物组合物，其中所述佐剂是透明质酸酶。
61.权利要求58的药物组合物，其进一步包含用于治疗其中IL-17活性是有害的病症的至少一种另外的治疗剂。
62.权利要求61的药物组合物，其中所述另外的试剂选自治疗剂，显像剂，细胞毒剂，血管发生抑制剂；激酶抑制剂；共刺激分子阻断剂；粘附分子阻断剂；抗细胞因子抗体或其功能片段；氨甲蝶呤；环孢菌素；雷帕霉素；FK506 ;可检测标记或报道分子；TNF拮抗剂；抗风湿剂；肌肉弛缓剂，麻醉药，非类固醇消炎药(NSAID)，止痛剂，麻醉剂，镇静剂，局部麻醉剂，神经肌肉阻断剂，抗微生物剂，抗牛皮癣剂，皮质类固醇，促蛋白合成类固醇，促红细胞生成素，免疫接种，免疫球蛋白，免疫抑制剂，生长激素，激素替代药物，放射性药物，抗抑郁药，抗精神病药，刺激剂，哮喘药物治疗，3激动剂，吸入类固醇，经口类固醇，肾上腺素或类似物，细胞因子，和细胞因子拮抗剂。
63.一种用于减少人IL-17活性的方法，其包括使人IL-17与权利要求I的结合蛋白接触，从而使得人IL-17活性减少。
64.一种用于减少患有其中IL-17活性是有害的病症的人受试者中的人IL-17活性的方法，其包括给所述人受试者施用权利要求I的结合蛋白，从而使得所述人受试者中的人IL-17活性减少。
65.一种用于治疗受试者的疾病或病症的方法，在所述疾病或病症中IL-17活性是有害的，其通过下述实现给所述受试者施用权利要求I的结合蛋白，从而实现治疗。
66.权利要求65的方法，其中所述病症选自呼吸病症；哮喘；变应性和非变应性哮喘；由于感染的哮喘；由于由呼吸道合胞病毒(RSV)感染的哮喘；慢性阻塞性肺部疾病(COPD)；涉及气道炎症的其他状况；嗜曙红细胞增多；纤维化和过量粘液产生；囊性纤维化；肺纤维化；特应性病症；特应性皮炎；荨麻疹；湿疹；变应性鼻炎；和变应性肠胃炎；皮肤的炎症和/或自身免疫状况；胃肠器官的炎症和/或自身免疫状况；炎性肠病(IBD);溃疡性结肠炎；Crohn氏病；肝的炎症和/或自身免疫状况；肝硬化；肝纤维化；由乙型肝炎和/或丙型肝炎病毒导致的肝纤维化；硬皮病；肿瘤或癌症；肝细胞癌；成胶质细胞瘤；淋巴瘤；何杰金氏淋巴瘤；病毒感染；HTLV-1感染(例如来自HTLV-I);保护性I型免疫应答的表达抑制，和在接种疫苗过程中的保护性I型免疫应答的表达抑制。
67.权利要求64的方法，其中所述病症选自类风湿性关节炎、骨关节炎、青少年慢性关节炎、脓毒性关节炎、莱姆关节炎、牛皮癣性关节炎、反应性关节炎、脊椎关节病、全身性红斑狼疮、Crohn氏病、溃疡性结肠炎、炎性肠病、胰岛素依赖性糖尿病、甲状腺炎、哮喘、变应性疾病、牛皮癣、皮炎硬皮病、移植物抗宿主病、器官移植排斥、与器官移植相关的急性或慢性免疫性疾病、肉状瘤病、动脉粥样硬化、弥散性血管内凝血、Kawasaki氏病、Grave氏病、肾病综合征、慢性疲乏综合征、韦格纳氏肉芽肿病、过敏性紫癜、肾显微血管炎、慢性活动性肝炎、葡萄膜炎、脓毒性休克、中毒性休克综合征、脓毒病综合征、恶病质、传染病、寄生虫病、获得性免疫缺陷综合征、急性横贯性脊髓炎、亨廷顿氏舞蹈病、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、中风、原发性胆汁性肝硬变、溶血性贫血、恶性肿瘤、心力衰竭、心肌梗死、Addison氏病、散发性多腺性I型缺乏和多腺性II型缺乏、Schmidt氏综合征、成人(急性)呼吸窘迫综合征、秃头、斑秃、血清反应阴性关节病、关节病、Reiter氏病、牛皮癣性关节病、溃疡性结肠炎性关节病、肠病性滑膜炎、衣原体、耶尔森氏菌和沙门氏菌相关性关节病、脊椎关节病、动脉粥样化疾病/动脉硬化、特应性变态反应、自身免疫性大疱性疾病、寻常天疱疮、落叶状天疱疮、类天疱疮、线性IgA疾病、自身免疫性溶血性贫血、Coombs阳性溶血性贫血、获得性恶性贫血、青少年性恶性贫血、肌痛脑炎/Royal Free疾病、慢性粘膜皮肤念珠菌病、巨细胞性动脉炎、原发性硬化性肝炎、隐原性自身免疫性肝炎、获得性免疫缺陷病综合征、获得性免疫缺陷相关病、乙型肝炎、丙型肝炎、常见的各种免疫缺陷(常见的可变低丙种球蛋白血症)、扩张型心肌病、女性不育、卵巢衰竭、过早卵巢衰竭、纤维化肺疾病、隐原性纤维化肺泡炎、炎症后间质性肺病、间质性肺炎、结缔组织病相关性间质性肺病、混合型结缔组织病相关性肺病、全身性硬皮病相关性间质性肺病、类风湿性关节炎相关性间质性肺病、全身性红斑狼疮相关性肺病、皮肌炎/多肌炎相关性肺病、Sj5gren氏病相关性肺病、强直性脊柱炎相关性肺病、脉管炎性弥散性肺病、含铁血黄素沉着病相关性肺病、药物诱导的间质性肺病、纤维化、放射性纤维化、闭塞性细支气管炎、慢性嗜酸性肺炎、淋巴细胞性浸润性肺病、传染后间质性肺病、痛风性关节炎、自身免疫性肝炎、I型自身免疫性肝炎(传统自身免疫性或狼疮样肝炎)、2型自身免疫性肝炎(抗LKM抗体肝炎)、自身免疫介导的低血糖、具有黑棘皮症的B型胰岛素耐受性、甲状旁腺机能减退、与器官移植相关的急性免疫性疾病、与器官移植相关的慢性免疫性疾病、骨关节病、原发性硬化性胆管炎、I型牛皮癣、2型牛皮癣、特发性白细胞减少、自身免疫性嗜中性白细胞减少症、肾脏病NOS、肾小球肾炎、肾显微血管炎、莱姆病、盘状红斑狼疮、特发性男性不育症或NOS、精子自身免疫性、多发性硬化(所有亚型)、交感性眼炎、结缔组织病继发的肺动脉高压、Goodpasture氏综合征、结节性多动脉炎的肺表现、急性风湿热、类风湿性脊椎炎、Still氏病、全身性硬皮病、Sjorgren氏综合征、Takayasu氏病/动脉炎、自身免疫性血小板减少症、特发性血小板减少症、自身免疫性甲状腺病、甲状腺机能亢进、甲状腺肿性自身免疫性甲状腺功能减退(Hashimoto氏病)、萎缩性自身免疫性甲状腺功能减退、原发性粘液性水肿、晶状体性葡萄膜炎、原发性血管炎、白癜风急性肝病、慢性肝病、酒精性肝硬变、酒精诱导的肝损伤、胆汁郁积、特应性肝病、药物诱导的肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、变态反应和哮喘、B群链球菌(GBS)感染、精 神障碍(例如，抑郁和精神分裂症)、Th2型和Thl型介导的疾病、急性和慢性痛(不同形式的疼痛)、以及癌症例如肺、乳腺、胃、膀胱、结肠、胰、卵巢、前列腺和直肠癌以及造血恶性肿瘤(白血病和淋巴瘤)、无3脂蛋白血症、手足发绀、急性和慢性寄生或感染过程、急性白血病、急性成淋巴细胞性白血病(ALL)、急性髓细胞样白血病(AML)、急性或慢性细菌感染、急性胰腺炎、急性肾功能衰竭、腺癌、心房异位搏动、AIDS痴呆复征、酒精诱导的肝炎、变应性结膜炎、过敏性接触性皮炎、变应性鼻炎、同种异体移植物排斥、a-I-抗胰蛋白酶缺乏、肌萎缩性侧索硬化、贫血、心绞痛、前角细胞变性、抗CD3治疗、抗磷脂综合征、抗受体超敏反应、主动脉和周围性动脉瘤、主动脉壁夹层形成、高动脉压、动脉硬化、动静脉瘘、共济失调、心房纤维颤动(持续性或阵发性)、心房扑动、房室传导阻滞、B细胞淋巴瘤、骨移植物排斥、骨髓移植(BMT)排斥、束支传导阻滞、Burkitt氏淋巴瘤、烧伤、心律失常、心脏震晕综合征、心脏肿瘤、心肌病、心肺分流术炎症应答、软骨移植排斥、小脑皮质变性、小脑病症、紊乱性或多源性房性心动过速、化学疗法相关病症、慢性髓细胞性白血病(CML)、慢性酒精中毒、慢性炎性病理学、慢性淋巴细胞性白血病(CLL )、慢性阻塞性肺部疾病(COPD )、慢性水杨酸盐中毒、结肠直肠癌、充血性心力衰竭、结膜炎、接触性皮炎、肺源性心脏病、冠状动脉疾病、Creutzfeldt-Jakob病、培养物阴性脓毒病、囊性纤维化、细胞因子疗法相关病症、拳击员痴呆、脱髓鞘病、登革出血热、皮炎、皮肤病学状况、多尿症、糖尿病、糖尿病性动脉硬化性疾病、弥漫性Lewy小体病、扩张性充血性心肌病、基底神经节病症、中年唐氏综合征、由阻断CNS多巴胺受体的药物诱导的药物诱导的运动障碍、药物敏感性、湿疹、脑脊髓炎、心内膜炎、内分泌病、会厌炎、EB病毒感染、红斑性肢痛病、锥体外束和小脑病症、家族性嗜血性淋巴组织细胞增多症、胎儿胸腺移植排斥、Friedreich氏共济失调、功能性外周性动脉病症、真菌性脓毒病、气性坏疽病、胃溃瘍、肾小球肾炎、任何器官或组织的移植物 排斥、革兰氏阴性脓毒病、革兰氏阳性脓毒病、由于细胞内生物的肉芽肿、毛细胞性白血病、Hallervorden-Spatz病、Hashimoto氏甲状腺炎、枯草热、心脏移植排斥、血色素沉着症、血液透析、溶血性尿毒性综合征/血栓溶解性血小板减少性紫癜、出血、肝炎(A)、希氏束心律失常、HIV感染/HIV神经病、何杰金氏病、运动过度性运动障碍、超敏反应、超敏感性肺炎、高血压、运动机能减退性运动障碍、下丘脑-垂体-肾上腺轴评价、特发性Addison氏病、特发性肺纤维化、抗体介导的细胞毒性、虚弱、婴儿型脊髓性肌萎缩、主动脉炎症、流行性感冒a、电离辐射照射、虹膜睫状体炎/葡萄膜炎/视神经炎、缺血性再灌注损伤、缺血性中风、青少年类风湿性关节炎、青少年脊髓性肌萎缩、卡波西氏肉瘤、肾移植排斥、军团杆菌、利什曼病、麻风病、皮层脊髓系统损伤、脂肪水肿、肝移植排斥、淋巴水肿、疟疾、恶性淋巴瘤、恶性组织细胞增多症、恶性黑素瘤、脑膜炎、脑膜炎球菌血症、代谢性/特发性、偏头痛、线粒体多系统病症、混合型结缔组织病、单克隆丙种球蛋白病、多发性骨髓瘤、多系统变性(Mencel Dejerine-Thomas Shi-Drager 和 Machado-Joseph)、重症肌无力、鸟胞内分支杆菌、结核分支杆菌、骨髓异常增生综合征、心肌梗死、心肌缺血性病症、鼻咽癌、新生儿慢性肺病、肾炎、肾变病、神经变性疾病、神经原性I肌萎缩、嗜中性粒细胞减少性发烧、非何杰金淋巴瘤、腹主动脉及其分支闭塞、闭塞性动脉病症、0KT3 治疗、睾丸炎/附睾炎、睾丸炎/输精管切除术逆转操作、器官巨大症、骨质疏松症、胰移植排斥、胰癌、恶性肿瘤的肿瘤 相关综合征/高钙血症、甲状旁腺移植排斥、盆腔炎症性疾病、常年性鼻炎、心包疾病、外周性动脉粥样硬化疾病、外周血管病症、腹膜炎、恶性贫血、卡氏肺囊虫性肺炎、肺炎、POEMS综合征(多发性神经病、器官巨大症、内分泌病、单克隆丙种球蛋白病、和皮肤变化综合征)、灌注后综合征、泵后综合征、MI心切开术后综合征、先兆子痫、进行性核上麻痹、原发性肺动脉高压、放射治疗、Raynaud氏现象和疾病、Raynaud氏病、Refsum氏病、常规狭窄QRS心动过速、肾血管性高血压、再灌注损伤、限制性心肌病、肉瘤、硬皮病、老年性舞蹈病、Lewy小体型老年性痴呆、血清反应阴性关节病、中风、镰状细胞贫血、皮肤同种异体移植物排斥、皮肤变化综合征、小肠移植排斥、实体瘤、特殊心律失常、脊髓性共济失调、脊髓小脑变性、链球菌肌炎、小脑结构损伤、亚急性硬化性全脑炎、晕厥、心血管系统梅毒、全身性过敏反应、全身炎症反应综合征、全身发作性青少年类风湿性关节炎、T细胞或FAB ALL、毛细血管扩张、血栓闭塞性脉管炎、血小板减少症、毒性、移植物、创伤/出血、III型超敏反应、IV型超敏反应、不稳定心绞痛、尿毒症、尿脓毒病、荨麻疹、心脏瓣膜疾病、静脉曲张、血管炎、静脉疾病、静脉血栓形成、心室纤维性颤动、病毒和真菌感染、病毒性脑炎/无菌性脑膜炎、病毒相关性曬红细胞综合征、Wernicke-Korsakoff综合征、Wilson氏病、任何器官或组织的异种移植排斥、急性冠状动脉综合征、急性特发性多神经炎、急性炎性脱髓鞘性多发性神经根性神经病、急性缺血、成人Still氏病、斑秃、过敏反应、抗磷脂抗体综合征、再生障碍性贫血、动脉硬化、特应性湿疹、特应性皮炎、自身免疫性皮炎、与链球菌感染相关的自身免疫性病症、自身免疫性肠病、自身免疫性听力丧失、自身免疫性淋巴细胞增生综合征(ALPS)、自身免疫性心肌炎、自身免疫性过早卵巢衰竭、睑炎、支气管扩张、大疱性类天疱疮、心血管病、灾变性抗磷脂综合征、乳糜泻、颈椎关节强硬、慢性缺血、疤痕性类天疱疮、具有多发性硬化风险的临床孤立综合征(cis)、结膜炎、儿童期发病性精神病、慢性阻塞性肺部疾病(C0PD)、泪囊炎、皮肌炎、糖尿病性视网膜病、糖尿病、椎间盘突出、盘脱垂、药物诱导的免疫性溶血性贫血、心内膜炎、子宫内膜异位、眼内炎、巩膜外层炎、多形性红斑、重型多形性红斑、妊娠期类天疱疮、Guillain-Barre综合征(GBS)、枯草热、Hughes综合征、特发性帕金森氏病、特发性间质性肺炎、IgE介导的变态反应、免疫性溶血性贫血、内含体肌炎、传染性眼炎性疾病、炎性脱髓鞘疾病、炎性心脏病、炎性肾病、IPF/UIP、虹膜炎、角膜炎、干燥性角膜结膜炎、Kussmaul病或Kussmaul-Meier病、Landry氏麻痹、朗格汉斯细胞组织细胞增多症、网状青斑、黄斑变性、显微镜下多脉管炎、morbus bechterev、运动神经元病症、粘膜类天疱疮、多器官衰竭、重症肌无力、脊髓异常增生综合征、心肌炎、神经根障碍、神经病、非甲非乙型肝炎、视神经炎、骨质溶解、卵巢癌、少关节的JRA、周围动脉闭塞性疾病(PA0D)、周围血管疾病(PVD)、外周动脉疾病(PAD)、静脉炎、结节性多动脉炎(或结节性动脉外膜炎)、多软骨炎、风湿性多肌痛、白发症、多关节的JRA、多发性内分泌缺陷综合征、多肌炎、风湿性多肌痛(PMR)、泵后综合征、原发性帕金森综合征、前列腺和直肠癌以及造血恶性肿瘤(白血病和淋 巴瘤)、前列腺炎、单纯红细胞再生障碍、原发性肾上腺机能不足、复发型视神经脊髓炎、再狭窄、风湿性心脏病、sapho (滑膜炎、痤疮、脓疱病、骨肥厚和骨炎)、硬皮病、继发性淀粉样变性、休克肺、巩膜炎、坐骨神经痛、继发性肾上腺机能不足、聚硅氧烷相关的结缔组织病、sneddon-wiIkinson皮肤病、关节强硬性脊椎炎、Stevens-Johnson综合征(SJS)、全身性炎症应答综合征、颞动脉炎、弓形体视网膜炎、中毒性表皮坏死松解、横贯性脊髓炎、TRAPS (肿瘤坏死因子受体，I型变态反应，II型糖尿病、荨麻疹、普通型间质性肺炎(UIP)、脉管炎、春季结膜炎、病毒性视网膜炎、Vogt-Koyanagi-Harada综合征(VKH综合征)、湿黄斑变性、伤口愈合、耶尔森氏菌和沙门氏菌相关的关节病。
68.一种治疗患有其中IL-17是有害的病症的患者的方法，其包括在第二种试剂施用之前、同时或之后，施用权利要求I的结合蛋白的步骤，其中所述第二种试剂选自吸入类固醇；P激动剂；短效或长效P激动剂；白三烯或白三烯受体的拮抗剂；ADVAIR ;IgE抑制剂；抗IgE抗体；X0LAIR ;磷酸二酯酶抑制剂；H)E4抑制剂；黄嘌呤；抗胆碱能药；肥大细胞稳定剂；色甘酸；IL_4抑制剂；IL-5抑制剂；嗜伊红粒细胞趋化蛋白/CCR3抑制剂；组胺或其受体包括HI、H2、H3和H4的拮抗剂；前列腺素D或其受体DPl和CRTH2的拮抗剂；TNF拮抗剂；TNF受体的可溶性片段；ENBREL ；TNF酶拮抗剂；TNF转换酶(TACE)抑制剂；毒蕈碱性受体拮抗剂；TGF-0拮抗剂；干扰素Y ;吡非尼酮；化学治疗剂，氨甲蝶呤；来氟洛米；西罗莫司(雷帕霉素)或其类似物，CCI-779 ；C0X2或cPLA2抑制剂；NSAIDs ;免疫调谐剂；p38抑制剂；TPL-2、MK-2和NFkB抑制剂；布地萘德；表皮生长因子；皮质类固醇；环孢菌素；柳氮磺吡啶；氨基水杨酸盐；6_巯基嘌呤；硫唑嘌呤；甲硝唑；脂肪加氧酶抑制剂；美沙拉秦；奥沙拉嗪；巴柳氮；抗氧化剂；血栓烷抑制剂；IL-1受体拮抗剂；抗IL-I 3抗体；抗IL-6抗体；生长因子；弹性蛋白酶抑制剂；吡啶基-咪唑化合物；TNF、LT、IL-U IL-2、IL_3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-IU IL-12、IL-14、IL-15、IL-16、IL-17, IL-18、IL-19、 IL-20、 IL-21、 IL-22、 IL-23、 IL-24、 IL-25、 IL-26、 IL-27、 IL-28、 IL-29、 IL-30、IL-31、IL-32、IL-33、EMAP-11, GM-CSF, FGF 或 PDGF 的抗体或激动剂；CD2、CD3、CD4、CD8、⑶25、⑶28、⑶30、⑶40、⑶45、⑶69、CD90或其配体的抗体；FK506 ;雷帕霉素；霉酚酸酯；布洛芬；强的松龙；磷酸二酯酶抑制剂；腺苷激动剂；抗凝剂；补体抑制剂；肾上腺素能药；IRAK、NIK、IKK、p38或MAP激酶抑制剂；IL_10转换酶抑制剂；TNFa转换酶抑制剂；T细胞发信号抑制剂；金属蛋白酶抑制剂；6_巯基嘌呤；血管紧张素转换酶抑制剂；可溶性细胞因子受体;可溶性p55 TNF受体;可溶性p75 TNF受体;sIL_lRI ;sIL_lRII ;sIL_6R ;抗炎细胞因子；IL-4 ；IL-10 ；IL-11 ;和 TGF3。
69.根据权利要求65的方法，其中给受试者的所述施用通过选自下述的至少一种模式肠胃外、皮下、肌内、静脉内、关节内、支气管内、腹内、囊内、软骨内、腔内、体腔内、小脑内、脑室内、结肠内、颈内、胃内、肝内、心肌内、骨内、骨盆内、心包内、腹膜内、胸膜内、前列腺内、肺内、直肠内、肾内、视网膜内、脊柱内、滑膜内、胸内、子宫内、膀胱内、快速灌注、阴道、直肠、口腔含化、舌下、鼻内和经皮。
70.一种包括能够结合人IL-17的抗原结合结构域的结合蛋白，所述抗原结合结构域包括包含选自下述的氨基酸序列的至少一个CDR CDR-H1. X1-X2-X3-X4- X5 (SEQ ID NO:925)，其中 父丨是队八』或S ;X2 是 Y、F 或 L ; 父3是6、0或A ; X4是M或I ;和 X5 是 H、D 或 S ;CDR-H2. X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9- X10 - X11 - X12 - X13 _ X14 - X15 - X16 - X17(SEQ ID NO:926)，其中 父丨是丫^或G;X2 是 I、T、M 或F ;X3 是 S、N、T 或D ; X4是Y或P ; 父5是0^或I ;X6 是 G、S、L 或E ; X7是S或G ;X8 是 N、T 或 E ;X9 是 K、T 或 A ; X1。是 Y、G、N或 V; X11是Y或V ; X12 是 A ; 父13是0、卩或Q; 父14是3、1(或N; X15是V或F ; 父16是1(、1 或0;和 X17 是 G ;CDR-H3. X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9- X10 - X11 - X12 - X13 _ X14 - X15 - X16 - X17(SEQ ID NO:927)，其中X1 是 V、S、E 或 I ; X2是6、5、卩或R ; 父3是八3^或P ; 父4是3、0或1; 父5是6、￡4或L ;X6 是 D、G 或 W; 父7是丫、1^或6; 乂8是丫、1\6或八；X9是Y或I ;Xltl 是 S、G 或 Y; X12是6、T或不存在； X13是匕H或不存在； X14是H或不存在； X15是F或不存在；X16是D ;和 父17是丫^或￥; CDR-L1. X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9- X10 - X11 - X12 - X13 (SEQ ID N0:928)，其中 X1 是 S、R 或K ; X2是G或A ; X3是S或D ;X4 是 N、K 或 Q ; X5是S或不存在； X6是N或不存在； 父7是I、L、N或D ; X8是G或I ; X9 是 S、N、G 或D ; X1。是 H、R、S 或D ; X11是5、丫、六或D ; X12是乂、々、!^或M ;和 乂13是队(或11; CDR-L2. X1-X2-X3-X4-X5-X6- X7 (SEQ ID NO:929)，其中 X1是6、0、丫或E ;X2 是 I、D 或 A ; X3 是G、N、S 或T ;X4 是 Q、K 或 T ;X5 是 R、S 或 L ; 父6是？、1或V ;和 X7是S或P ; 和 CDR-L3. X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9- X10 - X11 (SEQ ID N0:930)，其中； X1是八、0、11或L ; X2是T或Q ;X3 是 W、S 或 H ; X4是D或T ; X5是D或S ;X6 是 S、T、L 或F ;X7 是 L、T 或 P ;X8 是 G、H 或 Y ;X9 是 G、S 或 T ; Xltl是Y或不存在；和 X11是V或不存在； 表21、表23、表24或表27中的任何可变重区(VH)的⑶R-H1、⑶R-H2和⑶R-H3 ;和 表21、表23、表25或表27中的任何可变轻区(VL)的CDR-Ll、CDR-L2和CDR-L3。
71.根据权利要求70的结合蛋白，其中所述至少一个⑶R包括选自下述的氨基酸序列 SEQ ID NO:40 的残基 31-35 ;SEQ ID NO. :40 的残基 50-66 ;SEQ ID NO. :40 的残基99-103 ； SEQ ID NO:41 的残基 23-35 ；SEQ ID NO. :41 的残基 51-57 ；SEQ ID NO. :41 的残基90-110 ； SEQ ID NO:42 的残基 31-35 ;SEQ ID NO. :42 的残基 50-66 ;SEQ ID NO. :42 的残基99-103 ； SEQ ID NO:43 的残基 23-35 ;SEQ ID NO. :43 的残基 51-57 ;SEQ ID NO:43 的残基90-110 ； SEQ ID N0:44 的残基 31-35 ;SEQ ID NO:44 的残基 50-66 ;SEQ ID NO. :44 的残基99-101 ； SEQ ID NO:45 的残基 23-35 ;SEQ ID NO. :45 的残基 51-57 ;SEQ ID NO. :45 的残基90-110 ； SEQ ID N0:46 的残基 31-35 ;SEQ ID NO:46 的残基 50-66 ;SEQ ID NO. :46 的残基99-115 ； SEQ ID NO:47 的残基 24-34 ；SEQ ID NO. :47 的残基 50-56 ；SEQ ID NO. :47 的残基89-97 ； SEQ ID N0:48 的残基 31-35 ;SEQ ID NO:48 的残基 50-66 ;SEQ ID NO. :48 的残基99-101 ； SEQ ID NO :49 的残基 24-34 ；SEQ ID NO. :49 的残基 50-56 ;和 SEQ ID NO. :49 的残基89-97 ； 表21、表23、表24或表27中的VH关于raR-HUDR-IE和⑶R-H3的氨基酸序列；和 表21、表23、表25或表27中的VL关于CDR-Ll、CDR-L2和CDR-L3的氨基酸序列。
72.根据权利要求71的结合蛋白，其中所述结合蛋白包括至少3个CDRs。
73.根据权利要求71的结合蛋白，其中所述抗原结合结构域包括VH。
74.根据权利要求73的结合蛋白，其中所述Vh包括选自下述的氨基酸序列SEQ ID NO:40, SEQ ID NO:42, SEQ ID NO:44, SEQ ID NO:46, SEQ ID N0:48、及表 21、表23、表24和表27中的VH的氨基酸序列。
75.根据权利要求71的结合蛋白，其中所述抗原结合结构域包括八。
76.根据权利要求75的结合蛋白，其中所述'包括选自下述的氨基酸序列SEQ ID NO:41, SEQ ID NO:43, SEQ ID NO:45, SEQ ID NO:47, SEQ ID N0:49、及表 21、表23、表25和表27中的VL的氨基酸序列。
77.根据权利要求71的结合蛋白，其中所述抗原结合结构域包括V1^PVp
78.根据权利要求76的结合蛋白，其进一步包括Vh，其中所述Vh包括选自下述的氨基酸序列SEQ ID NO:40, SEQ ID NO:42, SEQ ID NO:44, SEQ ID NO:46, SEQ ID N0:48、及表 21、表23、表24和表27中的VH的氨基酸序列。
79.根据权利要求77的结合蛋白，其中所述'包括表21、表23、表25或表27中的VL的氨基酸序列，并且所述Vh包括表21、表23、表24或表27中的VH的氨基酸序列。
80.根据权利要求71的结合蛋白，其进一步包括选自下述的重链免疫球蛋白恒定结构域人IgM恒定结构域；人IgGl恒定结构域；人IgG2恒定结构域；人IgG3恒定结构域；人IgG4恒定结构域；人IgE恒定结构域和人IgA恒定结构域。
81.根据权利要求80的结合蛋白，其中所述重链免疫球蛋白恒定区是人IgGl恒定结构域。
82.根据权利要求81的结合蛋白，其中所述人IgGl恒定结构域包括选自SEQID NO: 3和SEQ ID NO:4的氨基酸序列。
83.根据权利要求71的结合蛋白，其进一步包括选自下述的轻链免疫球蛋白恒定结构域人IgK恒定结构域和人IgX恒定结构域。
84.根据权利要求83的结合蛋白，其中所述轻链免疫球蛋白恒定区结构域是包括氨基酸序列SEQ ID NO:5的人IgK恒定结构域。
85.根据权利要求83的结合蛋白，其中所述轻链免疫球蛋白恒定区结构域是包括氨基酸序列SEQ ID NO:6的人IgX恒定结构域。
86.根据权利要求71的结合蛋白，其中所述结合蛋白选自免疫球蛋白分子；scFv;单克隆抗体；人抗体；嵌合抗体；人源化抗体；单结构域抗体；Fab片段；Fab’片段；F (ab' )2 ；Fv ;和二硫键连接的Fv。
87.根据权利要求86的结合蛋白，其中所述结合蛋白是人抗体。
88.—种能够结合人IL-17的结合蛋白，所述结合蛋白包括 具有选自SEQ ID NO: 3和SEQ ID NO:4的氨基酸序列的Ig恒定重区； 具有选自SEQ ID NO: 5和SEQ ID NO:6的氨基酸序列的Ig恒定轻区； 具有表21、表23、表24或表27中的VH的氨基酸序列的Ig可变重区；和 具有表21、表23、表25或表27中的VL的氨基酸序列的Ig可变轻区。
89.—种能够结合人IL-17的结合蛋白，所述结合蛋白包括 具有SEQ ID NO:3的氨基酸序列的Ig恒定重区； 具有SEQ ID NO: 5的氨基酸序列的Ig恒定轻区； 具有表21、表23、表24或表27中的VH的氨基酸序列的Ig可变重区；和 具有表21、表23、表25或表27中的VL的氨基酸序列的Ig可变轻区。
90.一种中和结合蛋白，其中所述中和结合蛋白包括根据权利要求70-89中任一项的结合蛋白，并且其中所述中和结合蛋白能够中和IL-17。
91.根据权利要求90的中和结合蛋白，其中所述IL-17选自人IL-17原；成熟的人IL-17和截短的人IL-17。
92.根据权利要求90的中和结合蛋白，其中所述中和结合蛋白减少IL-17与其受体结合的能力。
93.根据权利要求92的中和结合蛋白，其中所述中和结合蛋白减少人IL-17原、成熟的人IL-17或截短的人IL-17与其受体结合的能力。
94.根据权利要求90的中和结合蛋白，其中所述中和结合蛋白能够减少选自下述的一种或多种IL-17生物学活性Thl调节；Th2调节；Nk调节；嗜中性粒细胞调节；单核细胞-巨噬细胞谱系调节；嗜中性粒细胞调节；嗜酸性粒细胞调节细胞调节；细胞因子调节；趋化因子调节；粘附分子调节；和细胞募集调节。
95.根据权利要求90的中和结合蛋白，其中所述中和结合蛋白具有的解离常数(Kd)选自:至多约10_7 M;至多约10_8 M;至多约10_9 M ;至多约10_1Q M;至多约10_n M;至多约10_12M ;和至多IO^13Mo
96.根据权利要求90的中和结合蛋白，其中所述中和结合蛋白具有的结合速率选自至少约IO2MY1 ;至少约IO3MY1 ;至少约IO4IT1S-1 ;至少约IO5IT1S-1 ;和至少约IO6IT1S'
97.根据权利要求90的中和结合蛋白，其中所述中和结合蛋白具有的解离速率选自至多约KT3s-1 ;至多约KT4s-1 ;至多约KT5s-1 ;和至多约KT6s'
98.一种包括权利要求70-89中任一项的结合蛋白的标记的结合蛋白，其中所述结合蛋白与可检测标记缀合。
99.权利要求98的标记的结合蛋白，其中所述可检测标记选自放射性标记、酶、荧光标记、发光标记、生物发光标记、磁性标记和生物素。
100.权利要求99的标记的结合蛋白，其中所述标记是选自3H、14C、35S、9°Y、99Tc、mIn、125I、131I、177Lu、166Ho 和 153Sm 的放射性标记。
101.一种包括权利要求70-89中任一项的结合蛋白的缀合物结合蛋白，其中所述结合蛋白与治疗剂或细胞毒剂缀合。
102.权利要求101的缀合物结合蛋白，其中所述治疗剂或细胞毒剂选自抗代谢物、烷化剂、抗生素、生长因子、细胞因子、抗血管生成剂、抗有丝分裂剂、蒽环类、毒素、和细胞凋亡剂。
103.一种分离的核酸，其编码权利要求70-89中任一项的的结合蛋白氨基酸序列。
104.一种载体，其包括根据权利要求103的分离的核酸。
105.权利要求104的载体，其中所述载体选自pcDNA、pTT、pTT3、pEFBOS、pBV、pJV和pBJ。
106.—种宿主细胞,其包括根据权利要求104或105中任一项的载体。
107.根据权利要求106的宿主细胞，其中所述宿主细胞是原核细胞。
108.根据权利要求107的宿主细胞，其中所述宿主细胞是大肠杆菌。
109.根据权利要求106的宿主细胞，其中所述宿主细胞是真核细胞。
110.根据权利要求109的宿主细胞，其中所述真核细胞选自原生生物细胞、动物细胞、植物细胞和真菌细胞。
111.根据权利要求110的宿主细胞，其中所述真核细胞是选自哺乳动物细胞、鸟类细胞和昆虫细胞的动物细胞。
112.根据权利要求111的宿主细胞，其中所述动物细胞是CHO细胞。
113.根据权利要求111的宿主细胞，其中所述宿主细胞是COS。
114.根据权利要求110的宿主细胞，其中所述真核细胞是啤酒糖酵母。
115.根据权利要求111的宿主细胞，其中所述动物细胞是昆虫Sf9细胞。
116.一种产生结合人IL-17的结合蛋白的方法，其包括在足以产生结合人IL-17的结合蛋白的条件下，在培养基中培养权利要求106-115中任一项的宿主细胞。
117.—种结合蛋白，其根据权利要求116的方法产生。
118.—种包括根据权利要求70-97中任一项的结合蛋白的结晶结合蛋白，其中所述结合蛋白作为晶体存在。
119.根据权利要求118的结晶结合蛋白，其中所述晶体是无载体的药学控释晶体。
120.根据权利要求118的结晶结合蛋白，其中所述结合蛋白具有比所述结合蛋白的可溶性配对物更长的体内半衰期。
121.根据权利要求118的结晶结合蛋白，其中所述结合蛋白保留生物学活性。
122.—种用于释放结合蛋白的组合物，所述组合物包括 (a)制剂，其中所述制剂包括根据权利要求118-121中任一项的结晶结合蛋白和成分；和 (b)至少一种聚合载体。
123.根据权利要求122的组合物，其中所述聚合载体是选自下述中的一种或多种的聚合物聚丙烯酸、聚氰基丙烯酸酯、聚氨基酸、聚酐、聚酯肽、聚酯、聚乳酸、乳酸-乙醇酸共聚物或PLGA、聚b-羟基丁酸酯、聚己内酯、聚二氧杂环己酮、聚乙二醇、聚(羟丙基)甲基丙烯酰胺、聚有机磷腈、聚原酸酯、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、马来酐-烷基乙烯基醚共聚物、p I u r O n i c多元醇、清蛋白、藻酸盐、纤维素和纤维素衍生物、胶原、血纤蛋白、明胶、透明质酸、寡糖、糖胺聚糖、硫酸化多糖、掺合物及其共聚物。
124.根据权利要求122的组合物，其中所述成分选自清蛋白、蔗糖、海藻糖、乳糖醇、明胶、羟丙基-P -环糊精、甲氧基聚乙二醇和聚乙二醇。
125.—种用于治疗哺乳动物的方法，其包括给哺乳动物施用有效量的根据权利要求122的组合物的步骤。
126.—种药物组合物，其包含权利要求70-97中任一项的结合蛋白和药学可接受的载体。
127.权利要求126的药物组合物，其进一步包含用于治疗其中IL-17活性是有害的病症的至少一种另外的治疗剂。
128.权利要求127的药物组合物，其中所述另外的试剂选自血管发生抑制剂；激酶抑制剂；共刺激分子阻断剂；粘附分子阻断剂；抗细胞因子抗体或其功能片段；氨甲蝶呤；皮质类固醇；环孢菌素；雷帕霉素；FK506 ;和非类固醇消炎药。
129.—种用于减少人IL-17活性的方法，其包括使人IL-17与权利要求70-97中任一项的结合蛋白接触，从而使得人IL-17活性减少。
130.一种用于减少患有其中IL-17活性是有害的病症的人受试者中的人IL-17活性的方法，其包括给所述人受试者施用权利要求70-97中任一项的结合蛋白，从而使得所述人受试者中的人IL-17活性减少。
131.一种用于治疗受试者的其中IL-17活性是有害的疾病或病症的方法，其通过下述实现给所述受试者施用权利要求70-97中任一项的结合蛋白，从而实现治疗。
132.权利要求131的方法，其中所述病症选自类风湿性关节炎、骨关节炎、青少年慢性关节炎、脓毒性关节炎、莱姆关节炎、牛皮癣性关节炎、反应性关节炎、脊椎关节病、全身性红斑狼疮、Crohn氏病、溃疡性结肠炎、炎性肠病、胰岛素依赖性糖尿病、甲状腺炎、哮喘、变应性疾病、牛皮癣、皮炎硬皮病、移植物抗宿主病、器官移植排斥、与器官移植相关的急性或慢性免疫性疾病、肉状瘤病、动脉粥样硬化、弥散性血管内凝血、Kawasaki氏病、Grave氏病、肾病综合征、慢性疲乏综合征、韦格纳氏肉芽肿病、过敏性紫癜、肾显微血管炎、慢性活动性肝炎、葡萄膜炎、脓毒性休克、中毒性休克综合征、脓毒病综合征、恶病质、传染病、寄生虫病、获得性免疫缺陷综合征、急性横贯性脊髓炎、亨廷顿氏舞蹈病、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、中风、原发性胆汁性肝硬变、溶血性贫血、恶性肿瘤、心力衰竭、心肌梗死、Addison氏病、散发性多腺性I型缺乏和多腺性II型缺乏、Schmidt氏综合征、成人(急性)呼吸窘迫综合征、秃头、斑秃、血清反应阴性关节病、关节病、Reiter氏病、牛皮癣性关节病、溃疡性结肠炎性关节病、肠病性滑膜炎、衣原体、耶尔森氏菌和沙门氏菌相关性关节病、脊椎关节病、动脉粥样化疾病/动脉硬化、特应性变态反应、自身免疫性大疱性疾病、寻常天疱疮、落叶状天疱疮、类天疱疮、线性IgA疾病、自身免疫性溶血性贫血、Coombs阳性溶血性贫血、获得性恶性贫血、青少年性恶性贫血、肌痛脑炎/Royal Free疾病、慢性粘膜皮肤念珠菌病、巨细胞性动脉炎、原发性硬化性肝炎、隐原性自身免疫性肝炎、获得性免疫缺陷病综合征、获得性免疫缺陷相关病、乙型肝炎、丙型肝炎、常见的各种免疫缺陷(常见的可变低丙种球蛋白血症)、扩张型心肌病、女性不育、卵巢衰竭、过早卵巢衰竭、纤维化肺疾病、隐原性纤维化肺泡炎、炎症后间质性肺病、间质性肺炎、结缔组织病相关性间质性肺病、混合型结缔组织病相关性肺病、全身性硬皮病相关性间质性肺病、类风湿性关节炎相关性间质性肺病、全身性红斑狼疮相关性肺病、皮肌炎/多肌炎相关性肺病、Sj5gren氏病相关性肺病、强直性脊柱炎相关性肺病、脉管炎性弥散性肺病、含铁血黄素沉着病相关性肺病、药物诱导的间质性肺病、纤维化、放射性纤维化、闭塞性细支气管炎、慢性嗜酸性肺炎、淋巴细胞性浸润性肺病、传染后间质性肺病、痛风性关节炎、自身免疫性肝炎、I型自身免疫性肝炎(传统自身免疫性或狼疮样肝炎)、2型自身免疫性肝炎(抗LKM抗体肝炎)、自身免疫介导的低血糖、具有黑棘皮症的B型胰岛素耐受性、甲状旁腺机能减退、与器官移植相关的急性免疫性疾病、与器官移植相关的慢性免疫性疾病、骨关节病、原发性硬化性胆管炎、I型牛皮癣、2型牛皮癣、特发性白细胞减少、自身免疫性嗜中性白细胞减少症、肾脏病NOS、肾小球肾炎、肾显微血管炎、莱姆病、盘状红斑狼疮、特发性男性不育症或N0S、精子自身免疫性、多发性硬化(所有亚型)、交感性眼炎、结缔组织病继发的肺动脉高压、Goodpasture氏综合征、结节性多动脉炎的肺表现、急性风湿热、类风湿性脊椎炎、Still氏病、全身性硬皮病、Sjorgren氏综合征、Takayasu氏病/动脉炎、自身免疫性血小板减少症、特发性血小板减少症、自身免疫性甲状腺病、甲状腺机能亢进、甲状腺肿性自身免疫性甲状腺功能减退(Hashimoto氏病)、萎缩性自身免疫性甲状腺功能减退、原发性粘液性水肿、晶状体性葡萄膜炎、原发性血管炎、白癜风急性肝病、慢性肝病、酒精性肝硬变、酒精诱导的肝损伤、胆汁郁积、特应性肝病、药物诱导的肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、变态反应和哮喘、B群链球菌(GBS)感染、精神障碍(例如，抑郁和精神分裂症)、Th2型和Thl型介导的疾病、急性和慢性痛(不同形式的疼痛)、以及癌症例如肺、乳腺、胃、膀胱、结肠、胰、卵巢、前列腺和直肠癌以及造血恶性肿瘤(白血病和淋巴瘤)、无3脂蛋白血症、手足发绀、急性和慢性寄生或感染过程、急性白血病、急性成淋巴细胞性白血病(ALL)、急性髓细胞样白血病(AML)、急性或慢性细菌感染、急性胰腺炎、急性肾功能衰竭、腺癌、心房异位搏动、AIDS痴呆复征、酒精诱导的肝炎、变应性结膜炎、过敏性接触性皮炎、变应性鼻炎、同种异体移植物排斥、a-I-抗胰蛋白酶缺乏、肌萎缩性侧索硬化、贫血、心绞痛、前角细胞变性、抗CD3治疗、抗磷脂综合征、抗受体超敏反应、主动脉和周围性动脉瘤、主动脉壁夹层形成、高动脉压、动脉硬化、动静脉瘘、共济失调、心房纤维颤动(持续性或阵发性)、心房扑动、房室传导阻滞、B细胞淋巴瘤、骨移植物排斥、骨髓移植(BMT)排斥、束支传导阻滞、Burkitt氏淋巴瘤、烧伤、心律失常、心脏震晕综合征、心脏肿瘤、心肌病、心肺分流术炎症应答、软骨移植排斥、小脑皮质变性、小脑病症、紊乱性或多源性房性心动过速、化学疗法相关病症、慢性髓细胞性白血病(CML)、慢性酒精中毒、慢性炎性病理学、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性阻塞性肺部疾病(COPD)、慢性水杨酸盐中毒、结肠直肠癌、充血性心力衰竭、结膜炎、接触性皮炎、肺源性心脏病、冠状动脉疾病、Creutzfeldt-Jakob病、培养物阴性脓毒病、囊性纤维化、细胞因子疗法相关病症、拳击员痴呆、脱髓鞘病、登革出血热、皮炎、皮肤病学状况、多尿症、糖尿病、糖尿病性 动脉硬化性疾病、弥漫性Lewy小体病、扩张性充血性心肌病、基底神经节病症、中年唐氏综合征、由阻断CNS多巴胺受体的药物诱导的药物诱导的运动障碍、药物敏感性、湿疹、脑脊髓炎、心内膜炎、内分泌病、会厌炎、EB病毒感染、红斑性肢痛病、锥体外束和小脑病症、家族性嗜血性淋巴组织细胞增多症、胎儿胸腺移植排斥、Friedreich氏共济失调、功能性外周性动脉病症、真菌性脓毒病、气性坏疽病、胃溃瘍、肾小球肾炎、任何器官或组织的移植物排斥、革兰氏阴性脓毒病、革兰氏阳性脓毒病、由于细胞内生物的肉芽肿、毛细胞性白血病、Hallervorden-Spatz病、Hashimoto氏甲状腺炎、枯草热、心脏移植排斥、血色素沉着症、血液透析、溶血性尿毒性综合征/血栓溶解性血小板减少性紫癜、出血、肝炎(A)、希氏束心律失常、HIV感染/HIV神经病、何杰金氏病、运动过度性运动障碍、超敏反应、超敏感性肺炎、高血压、运动机能减退性运动障碍、下丘脑-垂体-肾上腺轴评价、特发性Addison氏病、特发性肺纤维化、抗体介导的细胞毒性、虚弱、婴儿型脊髓性肌萎缩、主动脉炎症、流行性感冒a、电离辐射照射、虹膜睫状体炎/葡萄膜炎/视神经炎、缺血性再灌注损伤、缺血性中风、青少年类风湿性关节炎、青少年脊髓性肌萎缩、卡波西氏肉瘤、肾移植排斥、军团杆菌、利什曼病、麻风病、皮层脊髓系统损伤、脂肪水肿、肝移植排斥、淋巴水肿、疟疾、恶性淋巴瘤、恶性组织细胞增多症、恶性黑素瘤、脑膜炎、脑膜炎球菌血症、代谢性/特发性、偏头痛、线粒体多系统病症、混合型结缔组织病、单克隆丙种球蛋白病、多发性骨髓瘤、多系统变性(Mencel Dejerine-Thomas Shi-Drager 和 Machado-Joseph)、重症肌无力、鸟胞内分支杆菌、结核分支杆菌、骨髓异常增生综合征、心肌梗死、心肌缺血性病症、鼻咽癌、新生儿慢性肺病、肾炎、肾变病、神经变性疾病、神经原性I肌萎缩、嗜中性粒细胞减少性发烧、非何杰金淋巴瘤、腹主动脉及其分支闭塞、闭塞性动脉病症、0KT3 治疗、睾丸炎/附睾炎、睾丸炎/输精管切除术逆转操作、器官巨大症、骨质疏松症、胰移植排斥、胰癌、恶性肿瘤的肿瘤相关综合征/高钙血症、甲状旁腺移植排斥、盆腔炎症性疾病、常年性鼻炎、心包疾病、外周性动脉粥样硬化疾病、外周血管病症、腹膜炎、恶性贫血、卡氏肺囊虫性肺炎、肺炎、POEMS综合征(多发性神经病、器官巨大症、内分泌病、单克隆丙种球蛋白病、和皮肤变化综合征)、灌注后综合征、泵后综合征、MI心切开术后综合征、先兆子痫、进行性核上麻痹、原发性肺动脉高压、放射治疗、Raynaud氏现象和疾病、Raynaud氏病、Refsum氏病、常规狭窄QRS心动过速、肾血管性高血压、再灌注损伤、限制性心肌病、肉瘤、硬皮病、老年性舞蹈病、Lewy小体型老年性痴呆、血清反应阴性关节病、中风、镰状细胞贫血、皮肤同种异体移植物排斥、皮肤变化综合征、小肠移植排斥、实体瘤、特殊心律失常、脊髓性共济失调、脊髓小脑变性、链球菌肌炎、小脑结构损伤、亚急性硬化性全脑炎、晕厥、心血管系统梅毒、全身性过敏反应、全身炎症反应综合征、全身发作性青少年类风湿性关节炎、T细胞或FAB ALL、毛细血管扩张、血栓闭塞性脉管炎、血小板减少症、毒性、移植物、创伤/出血、III型超敏反应、IV型超敏反应、不稳定心绞痛、尿毒症、尿脓毒病、荨麻疹、心脏瓣膜疾病、静脉曲张、血管炎、静脉疾病、静脉血栓形成、心室纤维性颤动、病毒和真菌感染、病毒性脑炎/无菌性脑膜炎、病毒相关性曬红细胞综合征、Wernicke-Korsakoff综合征、Wilson氏病、任何器官或组织的异种移植排斥、急性冠状动脉综合征、急性特发性多神经炎、急性炎性脱髓鞘性多发性神经根性神经病、急性缺血、成人Still氏病、斑秃、过敏反应、抗磷脂抗体综合征、再生障碍性贫血、动脉硬化、特应性湿疹、特应性皮炎、自身免疫性皮炎、与链球菌感染相关的自身免疫性病症、自身免疫性肠病、自身免疫性听力丧失、自身免疫性淋巴细胞增生综合征(ALPS)、自身免疫性心肌炎、自身免疫性过早卵巢衰竭、睑炎、支气管扩张、大疱性类天疱疮、心血管病、灾变性抗磷脂综合征、乳糜泻、颈椎关节强硬、慢性缺血、疤痕性类天疱疮、具有多发性硬化风险的临床孤立综合征(cis)、结膜炎、儿童期发病性精神病、慢性阻塞性肺部疾病(C0PD)、泪囊炎、皮肌炎、糖尿病性视网膜病、糖尿病、椎间盘突出、盘脱垂、药物诱导的免疫性溶血性贫血、心内膜炎、子宫内膜异位、眼内炎、巩膜外层炎、多形性红斑、重型多形性红斑、妊娠期类天疱疮、Guillain-Barre综合征(GBS)、枯草热、Hughes综合征、特发性帕金森氏病、特发性间质性肺炎、IgE介导的变态反应、免疫性溶血性贫血、内含体肌炎、传染性眼炎性疾病、炎性脱髓鞘疾病、炎性心脏病、炎性肾病、IPF/UIP、虹膜炎、角膜炎、干燥性角膜结膜炎、Kussmaul病或Kussmaul-Meier病、Landry氏麻痹、朗格汉斯细胞组织细胞增多症、网状青斑、黄斑变性、显微镜下多脉管炎、morbus bechterev、运动神经元病症、粘膜类天疱疮、多器官衰竭、重症肌无力、脊髓异常增生综合征、心肌炎、神经根障碍、神经病、非甲非乙型肝炎、视神经炎、骨质溶解、卵巢癌、少关节的JRA、周围动脉闭塞性疾病(PA0D)、周围血管疾病(PVD)、外周动脉疾病(PAD)、静脉炎、结节性多动脉炎(或结节性动脉外膜炎)、多软骨炎、风湿性多肌痛、白发症、多关节的JRA、多发性内分泌缺陷综合征、多肌炎、风湿性多肌痛(PMR)、泵后综合征、原发性帕金森综合征、前列腺和直肠癌以及造血恶性肿瘤(白血病和淋巴瘤)、前列腺炎、单纯红细胞再生障碍、原发性肾上腺机能不足、复发型视神经脊髓炎、再狭窄、风湿性心脏病、sapho (滑膜炎、痤疮、脓疱病、骨肥厚和骨炎)、硬皮病、继发性淀粉样变性、休克肺、巩膜炎、坐骨神经痛、继发性肾上腺机能不足、聚硅氧烷相关的结缔组织病、sneddon-wiIkinson皮肤病、关节强硬性脊椎炎、Stevens-Johnson综合征(SJS)、全身性炎症应答综合征、颞动脉炎、弓形体视网膜炎、中毒性表皮坏死松解、横贯性脊髓炎、TRAPS (肿瘤坏死因子受体，I型变态反应，II型糖尿病、荨麻疹、普通型间质性肺炎(UIP)、脉管炎、春季结膜炎、病毒性视网膜炎、Vogt-Koyanagi-Harada综合征(VKH综合征)、湿黄斑变性、伤口愈合、耶尔森氏菌和沙门氏菌相关的关节病。
133.—种治疗患有其中IL-17是有害的病症的患者的方法，其包括在第二种试剂施用之前、同时或之后，施用权利要求70-97中任一项的结合蛋白的步骤，其中所述第二种试剂选自能够结合人IL-12的抗体或其片段；氨甲蝶呤；能够结合人TNF的抗体或其片段；皮质类固醇、环孢菌素、雷帕霉素、FK506、和非类固醇消炎药。
134.一种包括多肽链的结合蛋白，其中所述多肽链包括VDl- (Xl)n-VD2-C- (X2)n，其中 VDl是第一个重链可变结构域； VD2是第二个重链可变结构域； C是重链恒定结构域； Xl是接头，条件是它不是CHl ； X2是Fe区；和 n是0或I ; 其中所述结合蛋白能够结合人IL-17和TNF-a ； 其中VDl包括抗TNF-a抗体的可变重区(VH)的氨基酸序列，其中所述氨基酸序列是SEQ ID N0s:563、573、578、593、628、638、648、658、668、678、688、698、708、718、728、738、748、758、763、773、783、793、803、813、823、833、843、853、863、873 和 883 中的任何一种；和其中VD2包括抗IL-17抗体的VH区的氨基酸序列，其中所述氨基酸序列是SEQ IDN0s:565、575、580、595、630、640、650、660、670、680、690、700、710、720、730、740、750、760、765、775、795、805、815、825、835、845、855、865、875 和 885 中的任何一种。
135.根据权利要求134的结合蛋白，其中VDl和VD2包括SEQID NOs :562、572、577、592、627、637、647、657、667、677、687、697、707、717、727、737、747、757、762、772、782、792、802、812、822、832、842、852、862、872和882中的任何一种的氨基酸序列。
136.—种包括多肽链的结合蛋白，其中所述多肽链包括VDl- (Xl)n-VD2-C- (X2)n，其中 VDl是第一个轻链可变结构域； VD2是第二个轻链可变结构域； C是轻链恒定结构域； Xl是接头，条件是它不是CHl ； X2不包含Fe区；和 n是0或I ; 其中所述结合蛋白能够结合人IL-17和TNF-a ； 其中VDl包括抗TNF-a抗体的可变轻区(VL)的氨基酸序列，其中所述氨基酸序列是SEQ ID N0s:568、583、588、598、603、608、613、618、623、633、643、653、663、673、683、693、703、713、723、733、743、753、768、778、788、798、808、818、828、848、858、868 和 878 中的任何一种；和 其中VD2包括抗IL-17抗体的VL区的氨基酸序列，其中所述氨基酸序列是SEQ IDN0s:570、585、590、600、605、610、615、620、625、635、645、655、665、675、685、695、705、715、725、735、745、755、770、780、790、800、810、820、830、850、860、870 和 880 中的任何一种。
137.根据权利要求136的结合蛋白，其中VDl和VD2轻链可变结构域包括SEQIDN0s:567、582、587、597、602、607、612、617、622、632、642、652、662、672、682、692、702、712、.722、732、742、752、767、777、787、797、807、817、827、847、857、867 和 877 中的任何一种的氨基酸序列。
138.根据权利要求134或136的结合蛋白，其中n是O。
139.—种包括第一个和第二个多肽链的结合蛋白，其中所述第一个多肽链包括第一个VDl- (Xl)n-VD2-C- (X2)n，其中 VDl是第一个重链可变结构域； VD2是第二个重链可变结构域； C是重链恒定结构域； Xl是接头，条件是它不是CHl ;和 X2是Fe区；和 其中所述第二个多肽链包括第二个VDl- (Xl)n-VD2-C- (X2)n，其中 VDl是第一个轻链可变结构域； VD2是第二个轻链可变结构域； C是轻链恒定结构域； Xl是接头，条件是它不是CHl ； X2不包含Fe区；和 n是O或I ; 其中所述结合蛋白能够结合人IL-17和TNF-a ； 其中所述VDl和VD2重链可变结构域包括SEQ ID NOs :562、572、577、592、627、637、.647、657、667、677、687、697、707、717、727、737、747、757、762、772、782、792、802、812、822、.832、842、852、862、872和882中的任何一种的氨基酸序列；和 其中所述VDl和VD2轻链可变结构域包括选自SEQ ID NOs: 567、582、587、597、602、.607、612、617、622、632、642、652、662、672、682、692、702、712、722、732、742、752、767、777、.787、797、807、817、827、847、857、867 和 877 的氨基酸序列。
140.根据权利要求134、136或139的结合蛋白，其中Xl或X2是选自SEQIDNOs :888-918的氨基酸序列。
141.根据权利要求139的结合蛋白，其中所述结合蛋白包括2条第一个多肽链和2条第二个多肽链。
142.根据权利要求134、136或139的结合蛋白，其中所述Fe区选自天然序列Fe区和变体序列Fe区。
143.根据权利要求142的结合蛋白，其中所述Fe区选自来自IgGl、IgG2、IgG3、IgG4、IgA, IgM, IgE 和 IgD 的 Fe 区。
144.根据权利要求134、136或139的结合蛋白，其中第一个多肽链的所述VDl和第二个多肽链的所述VDl分别得自相同的第一个和第二个亲本抗体或其抗原结合部分。
145.根据权利要求134-144中任一项的结合蛋白，其中所述抗TNF-a抗体以与所述抗IL-17抗体结合人IL-17的能力不同的能力结合TNF-a。
146.根据权利要求134-144中任一项的结合蛋白，其中所述抗TNF-a抗体以与所述抗IL-17抗体结合人IL-17的亲和力不同的亲和力结合TNF-a。
147.根据权利要求134-144中任一项的结合蛋白，其中所述抗TNF-a抗体和所述抗IL-17抗体选自人抗体、CDR嫁接的抗体和人源化抗体。
148.根据权利要求134、136或139的结合蛋白，其中所述结合蛋白具有由所述抗TNF-a抗体或所述抗IL-17抗体显示的至少一种所需特性。
149.根据权利要求148的结合蛋白，其中所述所需特性选自一个或多个抗体参数。
150.根据权利要求149的结合蛋白，其中所述抗体参数选自抗原特异性、对抗原的亲和力、能力、生物学功能、表位识别、稳定性、可溶性、生产效率、免疫原性、药物代谢动力学、生物利用率、组织交叉反应性以及直向同源抗原结合。
151.一种包括4条多肽链的能够结合2个抗原的结合蛋白，其中2条多肽链包括VDl- (Xl) n-VD2-C- (X2)n，其中 VDl是第一个重链可变结构域； VD2是第二个重链可变结构域； C是重链恒定结构域； Xl是接头，条件是它不是CHl ;和 X2是Fe区；和 其中2条多肽链包括VDl- (Xl)n-VD2-C- (X2)n，其中 VDl是第一个轻链可变结构域； VD2是第二个轻链可变结构域； C是轻链恒定结构域； Xl是接头，条件是它不是CHl ； X2不包含Fe区；和 n是0或I ; 其中所述VDl和VD2重链可变结构域包括SEQ ID NOs :562、572、577、592、627、637、647、657、667、677、687、697、707、717、727、737、747、757、762、772、782、792、802、812、822、832、842、852、862、872和882中的任何一种的氨基酸序列；和 其中所述VDl和VD2轻链可变结构域包括选自SEQ ID NOs: 567、582、587、597、602、607、612、617、622、632、642、652、662、672、682、692、702、712、722、732、742、752、767、777、787、797、807、817、827、847、857、867 和 877 的氨基酸序列。
152.根据权利要求134、136、139或151的结合蛋白，其中如通过表面等离振子共振测量的，所述结合蛋白具有的对于所述一种或多种靶的结合速率常数(Kon)选自至少约IO2IT1S-1 ;至少约 IO3IT1S-1 ;至少约 IO4MY1 ;至少约 IO5MY1 ;和至少约 IO6IT1S'
153.根据权利要求134、136、139或151的结合蛋白，其中如通过表面等离振子共振测量的，所述结合蛋白具有的对于所述一种或多种靶的解离速率常数(KofT)选自至多约KT3s-1 ;至多约KT4s-1 ;至多约KT5s-1 ;和至多约KT6S'
154.根据权利要求134、136、139或151的结合蛋白，其中所述结合蛋白具有的对于所述一种或多种靶的解离常数(Kd)选自至多约10_7 M ;至多约10_8 M ;至多约10_9 M ;至多约1(T1Q M ;至多约l(Tn M ;至多约1(T12 M ;和至多1(T13 M。
155.—种包括根据权利要求134、136、139或151中任一项的结合蛋白的结合蛋白缀合物，所述结合蛋白缀合物进一步包括选自下述的试剂免疫粘附分子、显像剂、治疗剂和细胞毒剂。
156.根据权利要求155的结合蛋白缀合物，其中所述试剂是选自放射性标记、酶、荧光标记、发光标记、生物发光标记、磁性标记和生物素的显像剂。
157.根据权利要求156的结合蛋白缀合物，其中所述显像剂是选自3H、14C、35S、9°Y、99Tc、mIn、125I、131I、177LU、166Ho 和 153Sm 的放射性标记。
158.根据权利要求156的结合蛋白缀合物，其中所述试剂是选自下述的治疗剂或细胞毒剂抗代谢物、烷化剂、抗生素、生长因子、细胞因子、抗血管生成剂、抗有丝分裂剂、蒽环类、毒素、和细胞凋亡剂。
159.根据权利要求134、136、139或151的结合蛋白，其中所述结合蛋白是结晶结合蛋白。
160.根据权利要求159的结合蛋白，其中所述晶体是无载体的药学控释晶体。
161.根据权利要求159的结合蛋白，其中所述结合蛋白具有比所述结合蛋白的可溶性配对物更长的体内半衰期。
162.根据权利要求159的结合蛋白，其中所述结合蛋白保留生物学活性。
163.—种分离的核酸，其编码根据权利要求134、136、139或151中任一项的结合蛋白氨基酸序列。
164.—种载体,其包括根据权利要求163的分离的核酸。
165.根据权利要求164的载体，其中所述载体选自pcDNA、pTT、pTT3、pEFBOS、pBV、pJV、pcDNA3. I TOPO、pEF6 TOPO 和 pBJ。
166.—种宿主细胞，其包括根据权利要求164的载体。
167.根据权利要求166的宿主细胞，其中所述宿主细胞是原核细胞。
168.根据权利要求167的宿主细胞，其中所述宿主细胞是大肠杆菌。
169.根据权利要求166的宿主细胞，其中所述宿主细胞是真核细胞。
170.根据权利要求166的宿主细胞，其中所述真核细胞选自原生生物细胞、动物细胞、植物细胞和真菌细胞。
171.根据权利要求169的宿主细胞，其中所述真核细胞是选自哺乳动物细胞、鸟类细胞和昆虫细胞的动物细胞。
172.根据权利要求171的宿主细胞，其中所述宿主细胞是CHO细胞。
173.根据权利要求171的宿主细胞，其中所述宿主细胞是COS。
174.根据权利要求166的宿主细胞，其中所述宿主细胞是酵母细胞。
175.根据权利要求174的宿主细胞，其中所述酵母细胞是啤酒糖酵母。
176.根据权利要求171的宿主细胞，其中所述宿主细胞是昆虫Sf9细胞。
177.—种产生结合蛋白的方法，其包括在足以产生结合蛋白的条件下，在培养基中培养权利要求166-176中任一项的宿主细胞。
178.根据权利要求177的方法，其中产生的50%-75%所述结合蛋白是双重特异性四价结合蛋白。
179.根据权利要求177的方法，其中产生的75%-90%所述结合蛋白是双重特异性四价结合蛋白。
180.根据权利要求177的方法，其中产生的90%-95%所述结合蛋白是双重特异性四价结合蛋白。
181.—种蛋白质，其根据权利要求177的方法产生。
182.一种药物组合物，其包含权利要求134-162和181中任一项的结合蛋白和药学可接受的载体。
183.权利要求182的药物组合物，其进一步包含至少一种另外的治疗剂。
184.权利要求183的药物组合物，其中所述另外的治疗剂选自治疗剂，显像剂，细胞毒剂，血管发生抑制剂；激酶抑制剂；共刺激分子阻断剂；粘附分子阻断剂；抗细胞因子抗体或其功能片段；氨甲蝶呤；环孢菌素；雷帕霉素；FK506 ;可检测标记或报道分子；TNF拮抗剂；抗风湿剂；肌肉弛缓剂，麻醉药，非类固醇消炎药(NSAID)，止痛剂，麻醉剂，镇静剂，局部麻醉剂，神经肌肉阻断剂，抗微生物剂，抗牛皮癣剂，皮质类固醇，促蛋白合成类固醇，促红细胞生成素，免疫接种，免疫球蛋白，免疫抑制剂，生长激素，激素替代药物，放射性药物，抗抑郁药，抗精神病药，刺激剂，哮喘药物治疗，β激动剂，吸入类固醇，肾上腺素或类似物，细胞因子，和细胞因子拮抗剂。
185.—种用于治疗受试者的疾病或病症的方法，其通过下述实现给所述受试者施用权利要求134-162和181中任一项的结合蛋白，从而实现治疗。
186.权利要求185的方法，其中所述病症选自类风湿性关节炎、骨关节炎、青少年慢性关节炎、脓毒性关节炎、莱姆关节炎、牛皮癣性关节炎、反应性关节炎、脊椎关节病、全身性红斑狼疮、Crohn氏病、溃疡性结肠炎、炎性肠病、胰岛素依赖性糖尿病、甲状腺炎、哮喘、变应性疾病、牛皮癣、皮炎硬皮病、移植物抗宿主病、器官移植排斥、与器官移植相关的急性或慢性免疫性疾病、肉状瘤病、动脉粥样硬化、弥散性血管内凝血、Kawasaki氏病、Grave氏病、肾病综合征、慢性疲乏综合征、韦格纳氏肉芽肿病、过敏性紫癜、肾显微血管炎、慢性活动性肝炎、葡萄膜炎、脓毒性休克、中毒性休克综合征、脓毒病综合征、恶病质、传染病、寄生虫病、获得性免疫缺陷综合征、急性横贯性脊髓炎、亨廷顿氏舞蹈病、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、中风、原发性胆汁性肝硬变、溶血性贫血、恶性肿瘤、心力衰竭、心肌梗死、Addison氏病、散发性多腺性I型缺乏和多腺性II型缺乏、Schmidt氏综合征、成人(急性)呼吸窘迫综合征、秃头、斑秃、血清反应阴性关节病、关节病、Reiter氏病、牛皮癣性关节病、溃疡性结肠炎性关节病、肠病性滑膜炎、衣原体、耶尔森氏菌和沙门氏菌相关性关节病、脊椎关节病、动脉粥样化疾病/动脉硬化、特应性变态反应、自身免疫性大疱性疾病、寻常天疱疮、落叶状天疱疮、类天疱疮、线性IgA疾病、自身免疫性溶血性贫血、Coombs阳性溶血性贫血、获得性恶性贫血、青少年性恶性贫血、肌痛脑炎/Royal Free疾病、慢性粘膜皮肤念珠菌病、巨细胞性动脉炎、原发性硬化性肝炎、隐原性自身免疫性肝炎、获得性免疫缺陷病综合征、获得性免疫缺陷相关病、乙型肝炎、丙型肝炎、常见的各种免疫缺陷(常见的可变低丙种球蛋白血症)、扩张型心肌病、女性不育、卵巢衰竭、过早卵巢衰竭、纤维化肺疾病、隐原性纤维化肺泡炎、炎症后间质性肺病、间质性肺炎、结缔组织病相关性间质性肺病、混合型结缔组织病相关性肺病、全身性硬皮病相关性间质性肺病、类风湿性关节炎相关性间质性肺病、全身性红斑狼疮相关性肺病、皮肌炎/多肌炎相关性肺病、SjSgren氏病相关性肺病、强直性脊柱炎相关性肺病、脉管炎性弥散性肺病、含铁血黄素沉着病相关性肺病、药物诱导的间质性肺病、纤维化、放射性纤维化、闭塞性细支气管炎、慢性嗜酸性肺炎、淋巴细胞性浸润性肺病、传染后间质性肺病、痛风性关节炎、自身免疫性肝炎、I型自身免疫性肝炎(传统自身免疫性或狼疮样肝炎)、2型自身免疫性肝炎(抗LKM抗体肝炎)、自身免疫介导的低血糖、具有黑棘皮症的B型胰岛素耐受性、甲状旁腺机能减退、与器官移植相关的急性免疫性疾病、与器官移植相关的慢性免疫性疾病、骨关节病、原发性硬化性胆管炎、I型牛皮癣、2型牛皮癣、特发性白细胞减少、自身免疫性嗜中性白细胞减少症、肾脏病NOS、肾小球肾炎、肾显微血管炎、莱姆病、盘状红斑狼疮、特发性男性不育症或NOS、精子自身免疫性、多发性硬化(所有亚型)、交感性眼炎、结缔组织病继发的肺动脉高压、Goodpasture氏综合征、结节性多动脉炎的肺表现、急性风湿热、类风湿性脊椎炎、Still氏病、全身性硬皮病、SjSrgren氏综合征、Takayasu氏病/动脉炎、自身免疫性血小板减少症、特发性血小板减少症、自身免疫性甲状腺病、甲状腺机能亢进、甲状腺肿性自身免疫性甲状腺功能减退(Hashimoto氏病)、萎缩性自身免疫性甲状腺功能减退、原发性粘液性水肿、晶状体性葡萄膜炎、原发性血管炎、白癜风急性肝病、慢性肝病、酒精性肝硬变、酒精诱导的肝损伤、胆汁郁积、特应性肝病、药物诱导的肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、变态反应和哮喘、B群链球菌(GBS)感染、精神障碍(例如，抑郁和精神分裂症)、Th2型和Thl型介导的疾病、急性和慢性痛(不同形式的疼痛)、以及癌症例如肺、乳腺、胃、膀胱、结肠、胰、卵巢、前列腺和直肠癌以及造血恶性肿瘤(白血病和淋巴瘤)、无β脂蛋白血症、手足发绀、急性和慢性寄生或感染过程、急性白血病、急性成淋巴细胞性白血病(ALL)、急性髓细胞样白血病(AML)、急性或慢性细菌感染、急性胰腺炎、急性肾功能衰竭、腺癌、心房异位搏动、AIDS痴呆复征、酒精诱导的肝炎、变应性结膜炎、过敏性接触性皮炎、变应性鼻炎、同种异体移植物排斥、α-I-抗胰蛋白酶缺乏、肌萎缩性侧索硬化、贫血、心绞痛、前角细胞变性、抗CD3治疗、抗磷脂综合征、抗受体超敏反应、主动脉和周围性动脉瘤、主动脉壁夹层形成、高动脉压、动脉硬化、动静脉瘘、共济失调、心房纤维颤动(持续性或阵发性)、心房扑动、房室传导阻滞、B细胞淋巴瘤、骨移植物排斥、骨髓移植(BMT)排斥、束支传导阻滞、Burkitt氏淋巴瘤、烧伤、心律失常、心脏震晕综合征、心脏肿瘤、心肌病、心肺分流术炎症应答、软骨移植排斥、小脑皮质变性、小脑病症、紊乱性或多源性房性心动过速、化学疗法相关病症、慢性髓细胞性白血病(CML)、慢性酒精中毒、慢性炎性病理学、慢性淋巴细胞性白血病(CLL )、慢性阻塞性肺部疾病(COPD )、慢性水杨酸盐中毒、结肠直肠癌、充血性心力衰竭、结膜炎、接触性皮炎、肺源性心脏病、冠状动脉疾病、Creutzfeldt-Jakob病、培养物阴性脓毒病、囊性纤维化、细胞因子疗法相关病症、拳击员痴呆、脱髓鞘病、登革出血热、皮炎、皮肤病学状况、多尿症、糖尿病、糖尿病性动脉硬化性疾病、弥漫性Lewy小体病、扩张性充血性心肌病、基底神经节病症、中年唐氏综合征、由阻断CNS多巴胺受体的药物诱导的药物诱导的运动障碍、药物敏感性、湿疹、脑脊髓炎、心内膜炎、内分泌病、会厌炎、EB病毒感染、红斑性肢痛病、锥体外束和小脑病症、家族性嗜血性淋巴组织细胞增多症、胎儿胸腺移植排斥、Friedreich氏共济失调、功能性外周性动脉病症、真菌性脓毒病、气性坏疽病、胃溃瘍、肾小球肾炎、任何器官或组织的移植物排斥、革兰氏阴性脓毒病、革兰氏阳性脓毒病、由于细胞内生物的肉芽肿、毛细胞性白血病、Hallervorden-Spatz病、Hashimoto氏甲状腺炎、枯草热、心脏移植排斥、血色 素沉着症、血液透析、溶血性尿毒性综合征/血栓溶解性血小板减少性紫癜、出血、肝炎(A)、希氏束心律失常、HIV感染/HIV神经病、何杰金氏病、运动过度性运动障碍、超敏反应、超敏感性肺炎、高血压、运动机能减退性运动障碍、下丘脑-垂体-肾上腺轴评价、特发性Addison氏病、特发性肺纤维化、抗体介导的细胞毒性、虚弱、婴儿型脊髓性肌萎缩、主动脉炎症、流行性感冒a、电离辐射照射、虹膜睫状体炎/葡萄膜炎/视神经炎、缺血性再灌注损伤、缺血性中风、青少年类风湿性关节炎、青少年脊髓性肌萎缩、卡波西氏肉瘤、肾移植排斥、军团杆菌、利什曼病、麻风病、皮层脊髓系统损伤、脂肪水肿、肝移植排斥、淋巴水肿、疟疾、恶性淋巴瘤、恶性组织细胞增多症、恶性黑素瘤、脑膜炎、脑膜炎球菌血症、代谢性/特发性、偏头痛、线粒体多系统病症、混合型结缔组织病、单克隆丙种球蛋白病、多发性骨髓瘤、多系统变性(Mencel Dejerine-Thomas Shi-Drager 和 Machado-Joseph)、重症肌无力、鸟胞内分支杆菌、结核分支杆菌、骨髓异常增生综合征、心肌梗死、心肌缺血性病症、鼻咽癌、新生儿慢性肺病、肾炎、肾变病、神经变性疾病、神经原性I肌萎缩、嗜中性粒细胞减少性发烧、非何杰金淋巴瘤、腹主动脉及其分支闭塞、闭塞性动脉病症、0KT3 治疗、睾丸炎/附睾炎、睾丸炎/输精管切除术逆转操作、器官巨大症、骨质疏松症、胰移植排斥、胰癌、恶性肿瘤的肿瘤相关综合征/高钙血症、甲状旁腺移植排斥、盆腔炎症性疾病、常年性鼻炎、心包疾病、外周性动脉粥样硬化疾病、外周血管病症、腹膜炎、恶性贫血、卡氏肺囊虫性肺炎、肺炎、POEMS综合征(多发性神经病、器官巨大症、内分泌病、单克隆丙种球蛋白病、和皮肤变化综合征)、灌注后综合征、泵后综合征、MI心切开术后综合征、先兆 子痫、进行性核上麻痹、原发性肺动脉高压、放射治疗、Raynaud氏现象和疾病、Raynaud氏病、Refsum氏病、常规狭窄QRS心动过速、肾血管性高血压、再灌注损伤、限制性心肌病、肉瘤、硬皮病、老年性舞蹈病、Lewy小体型老年性痴呆、血清反应阴性关节病、中风、镰状细胞贫血、皮肤同种异体移植物排斥、皮肤变化综合征、小肠移植排斥、实体瘤、特殊心律失常、脊髓性共济失调、脊髓小脑变性、链球菌肌炎、小脑结构损伤、亚急性硬化性全脑炎、晕厥、心血管系统梅毒、全身性过敏反应、全身炎症反应综合征、全身发作性青少年类风湿性关节炎、T细胞或FAB ALL、毛细血管扩张、血栓闭塞性脉管炎、血小板减少症、毒性、移植物、创伤/出血、III型超敏反应、IV型超敏反应、不稳定心绞痛、尿毒症、尿脓毒病、荨麻疹、心脏瓣膜疾病、静脉曲张、血管炎、静脉疾病、静脉血栓形成、心室纤维性颤动、病毒和真菌感染、病毒性脑炎/无菌性脑膜炎、病毒相关性曬红细胞综合征、Wernicke-Korsakoff综合征、Wilson氏病、任何器官或组织的异种移植排斥、急性冠状动脉综合征、急性特发性多神经炎、急性炎性脱髓鞘性多发性神经根性神经病、急性缺血、成人Still氏病、斑秃、过敏反应、抗磷脂抗体综合征、再生障碍性贫血、动脉硬化、特应性湿疹、特应性皮炎、自身免疫性皮炎、与链球菌感染相关的自身免疫性病症、自身免疫性肠病、自身免疫性听力丧失、自身免疫性淋巴细胞增生综合征(ALPS)、自身免疫性心肌炎、自身免疫性过早卵巢衰竭、睑炎、支气管扩张、大疱性类天疱疮、心血管病、灾变性抗磷脂综合征、乳糜泻、颈椎关节强硬、慢性缺血、疤痕性类天疱疮、具有多发性硬化风险的临床孤立综合征(cis)、结膜炎、儿童期发病性精神病、慢性阻塞性肺部疾病(C0PD)、泪囊炎、皮肌炎、糖尿病性视网膜病、糖尿病、椎间盘突出、盘脱垂、药物诱导的免疫性溶血性贫血、心内膜炎、子宫内膜异位、眼内炎、巩膜外层炎、多形性红斑、重型多形性红斑、妊娠期类天疱疮、Guillain-Barre综合征(GBS)、枯草热、Hughes综合征、特发性帕金森氏病、特发性间质性肺炎、IgE介导的变态反应、免疫性溶血性贫血、内含体肌炎、传染性眼炎性疾病、炎性脱髓鞘疾病、炎性心脏病、炎性肾病、IPF/UIP、虹膜炎、角膜炎、干燥性角膜结膜炎、Kussmaul病或Kussmaul-Meier病、Landry氏麻痹、朗格汉斯细胞组织细胞增多症、网状青斑、黄斑变性、显微镜下多脉管炎、morbus bechterev、运动神经元病症、粘膜类天疱疮、多器官衰竭、重症肌无力、脊髓异常增生综合征、心肌炎、神经根障碍、神经病、非甲非乙型肝炎、视神经炎、骨质溶解、卵巢癌、少关节的JRA、周围动脉闭塞性疾病(PAOD)、周围血管疾病(PVD)、外周动脉疾病(PAD)、静脉炎、结节性多动脉炎(或结节性动脉外膜炎)、多软骨炎、风湿性多肌痛、白发症、多关节的JRA、多发性内分泌缺陷综合征、多肌炎、风湿性多肌痛(PMR)、泵后综合征、原发性帕金森综合征、前列腺和直肠癌以及造血恶性肿瘤(白血病和淋巴瘤)、前列腺炎、单纯红细胞再生障碍、原发性肾上腺机能不足、复发型视神经脊髓炎、再狭窄、风湿性心脏病、sapho (滑膜炎、痤疮、脓疱病、骨肥厚和骨炎)、硬皮病、继发性淀粉样变性、休克肺、巩膜炎、坐骨神经痛、继发性肾 上腺机能不足、聚硅氧烷相关的结缔组织病、sneddon-wiIkinson皮肤病、关节强硬性脊椎炎、Stevens-Johnson综合征(SJS)、全身性炎症应答综合征、颞动脉炎、弓形体视网膜炎、中毒性表皮坏死松解、横贯性脊髓炎、TRAPS (肿瘤坏死因子受体，I型变态反应，II型糖尿病、荨麻疹、普通型间质性肺炎(UIP)、脉管炎、春季结膜炎、病毒性视网膜炎、Vogt-Koyanagi-Harada综合征(VKH综合征)、湿黄斑变性、伤口愈合、耶尔森氏菌和沙门氏菌相关的关节病。
187.根据权利要求186的方法，其中给受试者的所述施用通过选自下述的至少一种模式肠胃外、皮下、肌内、静脉内、关节内、支气管内、腹内、囊内、软骨内、腔内、体腔内、小脑内、脑室内、结肠内、颈内、胃内、肝内、心肌内、骨内、骨盆内、心包内、腹膜内、胸膜内、前列腺内、肺内、直肠内、肾内、视网膜内、脊柱内、滑膜内、胸内、子宫内、膀胱内、快速灌注、阴道、直肠、口腔含化、舌下、鼻内和经皮。
188.—种用于生成能够结合2种抗原的DVD-Ig结合蛋白的方法，其包括步骤 a)获得能够结合TNF-α的第一个亲本抗体或其抗原结合部分； b)获得能够结合人IL-17的第二个亲本抗体或其抗原结合部分； c)构建包括VDl-(Xl)n-VD2-C- (X2) η的第一个和第三个多肽链，其中 VDl是得自所述第一个亲本抗体或其抗原结合部分的第一个重链可变结构域； VD2是得自所述第二个亲本抗体或其抗原结合部分的第二个重链可变结构域； C是重链恒定结构域； Xl是接头，条件是它不是CHl ； Χ2是Fe区；和 η是O或I ;和 d)构建包括VDl-(Xl)n-VD2-C- (X2) η的第二个和第四个多肽链，其中 VDl是得自所述第一个亲本抗体或其抗原结合部分的第一个轻链可变结构域； VD2是得自所述第二个亲本抗体或其抗原结合的第二个轻链可变结构域； C是轻链恒定结构域； Xl是接头，条件是它不是CHl ； Χ2不包含Fe区；和 η是O或I ;和 e)表达所述第一个、第二个、第三个和第四个多肽链； 从而使得生成能够结合TNF-α和人IL-17的DVD-Ig结合蛋白，其中所述结合蛋白能够结合TNF-α和人IL-17 ； 其中所述VDl和VD2重链可变结构域包括选自SEQ ID NOs :562、572、577、592、627、·637、647、657、667、677、687、697、707、717、727、737、747、757、762、772、782、792、802、812、·822、832、842、852、862、872 和 882 的氨基酸序列；和其中所述VDl和VD2轻链可变结构域包括选自SEQ ID NOs:567、.582587597602607612617622632、.642、.652、.662、.672、.682、.692702712、.722、732、742、752、767、777、.787、797、807、817、827、847、857、867 和 877 的氨基酸序列。
189.权利要求188的方法，其中所述第一个亲本抗体或其抗原结合部分和所述第二个亲本抗体或其抗原结合部分选自人抗体、CDR嫁接的抗体和人源化抗体。
190.权利要求188的方法，其中所述第一个亲本抗体或其抗原结合部分和所述第二个亲本抗体或其抗原结合部分选自Fab片段，F (ab’)2片段，包含由铰链区的二硫键连接的2个Fab片段的二价片段；由VH和CHl结构域组成的Fd片段；由抗体单臂的VL和VH结构域组成的Fv片段，dAb片段，分离的互补性决定区(CDR)，单链抗体和双抗体。
191.权利要求188的方法，其中所述第一个亲本抗体或其抗原结合部分具有至少一个由DVD-Ig结合蛋白表现的所需特性。
192.权利要求188的方法，其中所述第二个亲本抗体或其抗原结合部分具有至少一个由DVD-Ig结合蛋白表现的所需特性。
193.权利要求188的方法，其中所述Fe区选自天然序列Fe区和变体序列Fe区。
194.权利要求193的方法，其中所述Fe区选自来自IgGl、IgG2、IgG3、IgG4、IgA、IgM、IgE和IgD的Fe区。
195.权利要求191的方法，其中所述所需特性选自一个或多个抗体参数。
196.权利要求192的方法，其中所述所需特性选自一个或多个抗体参数。
197.权利要求195的方法，其中所述抗体参数选自抗原特异性、对抗原的亲和力、能力、生物学功能、表位识别、稳定性、可溶性、生产效率、免疫原性、药物代谢动力学、生物利用率、组织交叉反应性以及直向同源抗原结合。
198.权利要求196的方法，其中所述抗体参数选自抗原特异性、对抗原的亲和力、能力、生物学功能、表位识别、稳定性、可溶性、生产效率、免疫原性、药物代谢动力学、生物利用率、组织交叉反应性以及直向同源抗原结合。
199.权利要求188的方法，其中所述第一种亲本抗体或其抗原结合部分以与所述第二种亲本抗体或其抗原结合部分结合所述第二种抗原的亲和力不同的亲和力结合所述第一种抗原。
200.权利要求188的方法，其中所述第一种亲本抗体或其抗原结合部分以与所述第二种亲本抗体或其抗原结合部分结合所述第二种抗原的能力不同的能力结合所述第一种抗原。
201.一种用于生成具有所需特性的能够结合TNF-α和人IL-17的DVD-Ig结合蛋白的方法，其包括步骤 a)获得能够结合TNF-α且具有至少一个由双重可变结构域免疫球蛋白表现的所需特性的第一个亲本抗体或其抗原结合部分； b)获得能够结合人IL-17且具有至少一个由双重可变结构域免疫球蛋白表现的所需特性的第二个亲本抗体或其抗原结合部分； c)构建包括VDl-(Xl)n-VD2-C- (X2) η的第一个和第三个多肽链，其中 VDl是得自所述第一个亲本抗体或其抗原结合部分的第一个重链可变结构域； VD2是得自所述第二个亲本抗体或其抗原结合部分的第二个重链可变结构域；C是重链恒定结构域； Xl是接头，条件是它不是CHl ； X2是Fe区；和 η是O或I ; d)构建包括VDl-(Xl)n-VD2-C- (X2) η的第二个和第四个多肽链，其中 VDl是得自所述第一个亲本抗体或其抗原结合部分的第一个轻链可变结构域； VD2是得自所述第二个亲本抗体或其抗原结合部分的第二个轻链可变结构域； C是轻链恒定结构域； Xl是接头，条件是它不是CHl ； Χ2不包含Fe区；和 η是O或I ; e)表达所述第一个、第二个、第三个和第四个多肽链； 从而使得生成具有所需特性的能够结合所述TNF-α和人IL-17的DVD-Ig结合， 其中所述VDl和VD2重链可变结构域包括选自SEQ ID NOs :562、572、577、592、627、.637、647、657、667、677、687、697、707、717、727、737、747、757、762、772、782、792、802、812、.822、832、842、852、862、872 和 882 的氨基酸序列；和 其中所述VDl和VD2轻链可变结构域包括选自SEQ ID NOs:567、582、587、597、602、.607、612、617、622、632、642、652、662、672、682、692、702、712、722、732、742、752、767、777、.787、797、807、817、827、847、857、867 和 877 的氨基酸序列。
全文摘要
描述了结合IL-17和/或IL-17F的蛋白质连同其在用于治疗、预防且诊断IL-17相关疾病以及用于检测细胞、组织、样品和组合物中的IL-17的组合物和方法中的用途。
文档编号A61K39/395GK102781470SQ201080019710
公开日2012年11月14日 申请日期2010年3月5日 优先权日2009年3月5日
发明者A.克拉伯斯, A.默塔扎, B.L.麦雷, C.华莱士, C-M.谢, E.塔萨, J.E.梅莫特, J.M.佩雷斯, M.R.莱迪, M.赫古宁, S.H.布赖恩特, S.钟, Y.库茨科瓦 申请人:雅培制药有限公司