专利名称：含有抗黏性剂细微颗粒的包衣和覆有该包衣的基体的制作方法
含有抗黏性剂细微颗粒的包衣和覆有该包衣的基体有关发明的相互参照本申请要求享有2009年5月12日遵循《美国法典》35卷119 (e)条款提交的申请号为61/177，380的专利申请优先权。并将该专利申请的内容纳入此处参考。
1.发明领域本发明涉及含有蜡质抗黏性剂细微颗粒的薄膜包衣。本发明还涉及覆有该薄膜包衣的制药基体和其制备方法。2.现有技术说明现有技术描述了在即释型和肠溶型薄膜包衣配方中抗黏性剂的使用。国际申请 W02006111980和W02006111981描述了在基于聚乙烯醇(PVA)薄膜包衣配方中使用自乳化单硬脂酸甘油酯(SE-GMQ作为抗黏性剂的应用。在这些应用中描述了一个在热水中分解的过程，以使GMS的溶解和包含SE-GMS的薄膜包衣的完全分解先于膜涂在药片上。因此， 水性薄膜包衣的分解要加热到70°C -90°C。在国际申请W02006111981中进一步补充到，一个基本特征是使用热水来重组干燥防潮包衣组合物。只有在单硬脂酸甘油酯融化后，可将其作为抗黏性剂和塑化剂使用。由于在制药行业中的现有技术是将薄膜包衣的配方在室温条件下分散在水中，国际申请W02006111980和W02006111981披露的加热步骤在本领域技术人员制作薄膜包衣悬浮液中是一个额外，耗时和不便的步骤。70°C-9(TC的温度也可能会导致如助味剂和塑化剂等薄膜包衣配方中一些典型组合物的降解或挥发。国际申请W02004012718披露了在薄膜包衣中使用抗黏性剂来修改其释放，该包衣配方包括丙烯酸聚合物乳液(NE30D)，抗黏性剂(GMS)，以及表面活性剂组成。与本发明相对比，国际申请W02004012718披露了使用温度为60°C _63°C的热水来将GMS溶解于含有表面活性剂的溶液中，在加入丙烯酸聚合物乳液前产生一个稳定的含有细微颗粒尺寸的液态悬浮液。这种使用GMS的方法-例如将其分散在热水中-是不利的，因为它是一个额外， 耗时的步骤，也可能会导致其他添加剂的不稳定和挥发，如塑化剂和助味剂等对薄膜包衣是有益的组合物。3.发明摘要人们惊讶地发现，在薄膜包衣配方中使用蜡质细微粒作为抗黏性剂，可以提供在环境温度的水中产生均勻的薄膜包衣悬浮液的能力。使用本发明的薄膜包衣，可以增强膜涂过程的稳定性(减少喷枪堵塞)，提高了膜涂过程的生产率(提高流体传输率)，提高了产品的均勻性和外观以及与现有技术相比有相当或更好的防潮性能的配方膜涂系统。本发明涉及到全配制的薄膜包衣系统的开发，利用细微颗粒尺寸，如在本文中限定的，的基于蜡质材料的抗黏性剂，在一些优先方面不溶于环境温度的水。本发明进一步涉及到包含细微颗粒尺寸的蜡质抗黏性剂水性悬浮液，及通过将薄膜包衣材料(系统)分散在环境温度的水中的制备方法。蜡质材料在环境温度中几乎不溶于水(例如，溶解度小于约0. 1克/毫升)，通常是大片状，珠状或固体蜡，这些状态往往效果不佳。人们已经发现在薄膜包衣配方中，减小蜡质抗黏性剂颗粒，其使用更方便。减少颗粒尺寸的方法之一是，首先融化一个比较大的颗粒尺寸的蜡状物质，然后冷却该熔融物于雾化液滴的形式，以产生更小的颗粒。其他已知的实现减小蜡状材料颗粒尺寸于中值颗粒尺寸的普通技能的在此发明中同样适用。含有细微颗粒蜡质材料作为抗黏性剂的薄膜包衣可以在室温下分散在水中，由此产生的薄膜包衣悬浮液可使用哪个标准膜涂设备应用于口服吞服基体，而不会遇到膜涂过程中的问题，如如喷嘴堵塞或蜡质材料在膜涂转盘的残留。在本发明的一个方面，提供了制药及相关技术的干粉薄膜包衣组合物。干粉薄膜包衣组合物包括，一个或多个聚合物，细微颗粒尺寸蜡质抗黏性剂，其在常温下几乎不溶于水，可选择的塑化剂，助流剂，染色剂和在薄膜包衣配方中常用的其他添加剂。本发明的优选方面，细微颗粒抗黏性剂为蜡质材料，有一个中值颗粒尺寸小于约150微米，优选小于约 100微米，最优选小于约50微米。此外，优选的抗黏性剂细微颗粒D (0.9)的值不超过250 微米。在本发明的另一个方面，提供了上述薄膜包衣组合物的水性悬浮液。悬浮液优选含有约10%到约25%非水组合物的含量。进一步的方面，包括将该包衣悬浮液膜涂于口服吞服包衣基体的方法与以及使用这些方法所制备的膜涂后基体。在本发明的优选方面，即释型薄膜包衣的水蒸汽传输速率为6-9克水/天/100平方英寸，与美国专利5885617中披露的相当，最大的流体输送率超过25克/15分钟，在充分穿孔平面容器且膜涂过程中没有问题，如枪堵塞和需要使用热水水重组的包衣溶液。优选的是，薄膜包衣水气传输率(WVTR或又称湿气传输速率MVTR)超过约9克/水/天/100平方英寸。这些性能的组合对于即释型薄膜包衣系统来说，比现有技术和目前市场上销售的产品显然是有很大优势的。4.发明的详细说明出于本发明的目的，进一步得解释和澄清以下术语的含义。“ 口服吞服基体”应被理解为任何药学上可接受的的剂型，如片剂，胶囊剂，锭等或任何其他的兽药或糖果等能够通过口服途径输送的产品。出于本发明的目的，“干粉”应被理解为包括比粉末触感干燥的粉末，而不是本质上是没有水分含量的粉末。出于本发明的目的，“环境温度”应被理解为中间温度，通常一般在约20°C (68 T ) 至约30°C (86 0F )的+/_3°C的范围内。本发明的薄膜包衣组合物包含一个或多个聚合物，细微颗粒抗黏合剂，和可选的塑化剂，助流剂，染色剂和表面活性剂。聚合物可以示在薄膜包衣领域常用的成膜剂中的任何一种。可以包括羟丙甲纤维素(羟丙基甲基纤维素)，羟丙基纤维素，羧甲基纤维素钠，聚乙烯醇(聚乙烯醇)，聚乙烯醇，聚乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯共聚物(copovidone)，基于共聚物乙酸乙烯酯邻苯二甲酸酯，甲基丙烯酸共聚物和其他聚合物的发现立即或有用延迟释放包衣。优选的聚乙烯醇等级为由水解聚醋酸乙烯制备的86. 5mol %至89mol % %，醋酸组。在本发明的实施例中进一步发现，聚乙烯醇共聚物的一个级别非常有效，包括聚乙烯醇，其水解率大于约86. 5mol %，优选范围约86. 5mol %至89mol %，到已移植聚甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸， 聚乙烯醇，甲基丙烯酸甲酯-丙烯酸80 17.5 2.5酸基团的比例。见，例如，美国专利申请公布号2006/0029383，其中披露被纳入本参考。一个这样的市售产品销售的商品名称为“Povacoat”。其他的有效聚乙烯醇共聚物的例子是聚乙烯醇的接枝共聚物和聚乙烯醇PEG，例如以Kollicoat顶商标名出售的和美国专利6579953描述的聚乙二醇(PEG)的接枝共聚物。合适的甲基丙烯酸共聚物包括聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)1 1， 例如以Eudragit LlOO的商标销售的商品；聚(甲基丙烯酸，丙烯酸乙酯)1 1，例如以 Eudragit L100-55商标销售的商品；部分瓦解的聚(甲基丙烯酸，丙烯酸乙酯)1 1，例如以Kollicoat MAE-100P商标销售的商品；和聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)1 2，例如以Eudragit SlOO的商标销售的商品。聚(甲基丙烯酸丁酯，2-二甲氨基甲基丙烯酸甲酯，甲基丙烯酸甲酯)1 2 1，例如以Eudragit E PO商标销售的商品，是一个合适的丙烯酸甲酯共聚物。优选的聚合物微粉是微化后以方便进入周围水溶解，形成水性包衣溶液。在大多数实施例中，本发明粉末混合物包括的聚合物总量在的是从约20%至约 80 %的质量。在一些优选实施例中，它的范围从约25 %至60 %左右，更优选的范围大约 30%至50%左右。在本发明的最优选的方面，细微颗粒抗黏性剂包括蜡质材料，其在常温下几乎不溶于水，(例如，溶解度比约为0. lg/mL)。一个符合这些标准的材料非限制清单包括，甘油棕榈酸(如PrecirOlAT005)，单硬脂酸甘油酯，甘油山嵛酸(例如Compritol 888AT0)，山梨醇酯(如山梨醇酐单棕榈酸酯-Span 40)，硬脂酸，棕榈酸，如聚氧乙烯蓖麻油聚氧乙烯烧基醚(A6 Brij 52, Brij 72，Volpo S2 禾口 Ethylan 2512)，月桂聚氧甘油酯(如 Gelucire 44/14)和硬脂聚氧甘油酯(如Gelueire 50/13)，地蜡，鲸脂醇，十六醇，多库酯钠，乙基麦芽酚，乙二醇硬脂酸，甘油单油酸酯，羊毛脂，肉豆蔻酸，凡士林/羊毛脂醇，聚氧6硬脂酸， 聚氧8硬脂酸，丙二醇硬脂酸酯，失水山梨醇三硬脂酸，硬脂富马酸钠，硬脂醇，氢化植物油，棕榈蜡，微晶蜡，硬脂酸锌。在本发明某些方面，单硬脂酸甘油酯，月桂聚氧甘油酯和硬脂聚氧甘油酯为最优选的细微颗粒抗黏性剂。未列出的其他蜡质抗黏性剂但具有相同或大致相同的溶解度特性的也可考虑包含于此。出于本发明的目的，“细微颗粒”应理解为一个中值粒径小于约150微米，优选小于约100微米左右，更优选小于约50微米。此外，优选抗黏性剂尺寸至少有90%的颗粒小于约250微米，优选超过约150微米。颗粒尺寸大于约250微米，更容易堵塞喷枪，喷嘴通常有约1毫米的小孔。在发明的一些其他优选方面，含蜡量抗黏性剂粒子的粒径大于约150 微米，低于约7. 5%，更优选小于约5%左右。此外，优选抗黏性剂应不含有大于约600微米的大颗粒。在一个实施例中，细微颗粒尺寸抗黏性剂的制备使用喷雾冷却过程，将几乎不溶于水的蜡质材料加热到完全液体状态。然后，使用流化床设备配置顶部雾化(众所周知的普通技能)和使用加热压缩空气喷枪和夹套线条流液体喷入流化床空气蒸汽，以固化该雾化材料。固化材料的形成为细微可怜尺寸，后续可以对其进行进一步分割成不同的细微颗粒分布。由于喷淋冷却过程的性质，通常细微颗粒材料的外形形式一般为圆形的或圆角形的颗粒或圆柱结块，其可以帮助粉末的流动和均勻分布在由多个组合物组成的整个薄膜包衣配方中。细微颗粒物质的性质和规模将取决于每种材料的特性，但通常的属性可以通过过程控制雾化空气压力，温度和调整流体输送率，以提供所需的颗粒尺寸的范围。此外，一种可能有利的方式是通过将几乎不溶性物质与其他组合物喷淋降温，形成一个共同处理的混合物，以减少喷雾冷却储存材料结块的可能性。例如，表面活性剂，如十二烷基硫酸钠，可以和蜡质抗黏性剂量共同处理其含量可以使高达约7 %左右。另一个实施例中，常用的片状蜡质材料，可能被碾碎，以减少颗粒尺寸，并随后通过筛获得中值颗粒尺寸尺寸小于月150微米左右。然而，通过碾碎以减少尺寸得到的颗粒， 其形状多样而且不规则。因此，在本发明中使用的中值颗粒尺寸的材料，优选通过喷雾冷却的方法得到。如果需要的话，无论怎样获得的蜡质抗黏性剂颗粒，都可以通过筛选或以其他方式分离获得优选的中值粒径的性质。抗黏性剂主要用来减少在使用本发明配方的水性悬浮液膜涂药片时可能发生的药片间粘连。抗黏性剂的总量取决于需求的多少，但如果包括的话，大致范围可从质量的约
至约30%。优选范围是从质量的约2%至约15%，更优选是从约4%到约10%。在本发明的某些实施例中，塑化剂在提高薄膜的形成上有很大优势。合适的塑化剂的非限制清单包括，聚乙二醇，柠檬酸三乙酯，甘油，三醋酸甘油酯和大豆卵磷脂。优选的塑化剂是柠檬酸三乙酯。柠檬酸三乙酯等塑化剂的优选使用量从约至约25%，优选约 2%至20%，更优选为约4%至约15%之间。助流剂是可选的，用于帮助在药片彼此之间产生一个光滑的表面。优选的助流剂是滑石粉。当使用助流剂时，其用量将取决于需求，但可以大致范围从质量的约9%至约 50%，优选的范围是从约12%至40%左右，更优选，从约15%至约30%。染色剂也可以有选择地添加，可以是任何可施用与食物或药物的颜色，遮光剂或染料。例如，染色剂可以是铝湖泊，铁的氧化物，二氧化钛，自然的色彩，或珠光染色剂(如以Candurin商标销售的云母染色剂)。这种染色剂的例子在美国专利4M3570中列出，在本文中以供参考。染色剂可使用于粉末混合物中，其范围从约至约40%的染色剂，优选从约4%至32%左右，更优选从约7%到30%左右(按质量)的粉末混合物。然而应该理解为本发明中粉末混合物中使用的染色剂的含量足够或可以有效的从所需的外观外包衣传递于需要包衣的基体。此外，粉末混合物可能还包括通常在薄膜包衣中的其他佐料或辅助组合物。此类辅助组合物的非限制清单包括，助悬浮剂，甜味剂，助味剂等及其混合物。优选的表面活性剂是十二烷基硫酸钠。当干薄膜包衣配方中包含表面活性剂时，其范围约0. 至7%左右，优选约至约4%之间。表面活性剂的使用和功能是以提高薄膜的形成过程，作为先有技术中常用的方法。粉末混合物的制备使用标准的干混或通常的混合技术。例如，对其组合物单独称重，添加到合适的器具中搅拌足够的时间，直到获得组合物均勻的混合物。得到此均勻混合物的混合的时间取决于批量的尺寸和使用的仪器。如果任何的粉末配方组合物是液体，它们要等到所有干燥的组合物已经充分混合后加入，再将干、湿组合物另外混合一段时间以确保均勻。如上所述，批量大小会取决与需求。合适的混合设备列表包括渗滤搅拌机，如交流，V型搅拌器，或枢纽搅拌机，如Patterson-Kelly公司的产品，或对流搅拌机，如Ruberg 或CVM搅拌机，如Azo和Readco公司的产品，也可使用。对上述配方的混合也可通过将组合物加工成颗粒状的形式以生产非喷粉颗粒包衣组合物原料生产方法实现，方法包括，但不限于，湿集结，流化床造粒，喷浆造粒和干燥的压实，碾压或猛击。其他方式的混合，都是显而易见的普通技能。根据本发明的一些优选的干膜包衣组合物包括
权利要求
1.一种干膜包衣组合物包含聚合物和中值颗粒尺寸小于150微米的蜡质抗黏性剂。
2.权利要求1组合物中的聚合物选择范围是邻苯二甲酸羟丙甲纤维素(羟丙基甲基纤维素)，羟丙基纤维素，羧甲基纤维素钠，聚乙烯醇(聚乙烯醇)，基于聚乙烯醇，聚乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯共聚物(copovidone)的共聚物，乙酸乙烯酯组成，甲基丙烯酸共聚物，丙烯酸甲酯共聚物和混合物。
3.权利要求1的组合物中的蜡质抗黏性剂中值颗粒尺寸小于100微米。
4.权利要求1的组合物中的蜡质抗黏性剂中值颗粒尺寸小于50微米。
5.权利要求1的组合物，进一步包括一个或更多的塑化剂，助流剂，染色剂和表面活性剂。
6.权利要求1的组合物中的蜡质抗黏性剂选择范围是单硬脂酸甘油酯，硬脂酸，月桂聚氧甘油酯，硬脂聚氧甘油酯，甘油山嵛酸，甘油棕榈酸及其混合物。
7.权利要求5的组合物中的塑化剂为柠檬酸三乙酯。
8.权利要求5的组合物中的表面活性剂为十二烷基硫酸钠。
9.权利要求5的组合物中的组成助流剂为滑石粉。
10.权利要求2的组合物中的聚合物是聚乙烯醇或基于聚乙烯醇的共聚物。
11.权利要求10的组合物中的聚乙烯醇共聚物的质量占干粉末组合物质量的 20% -70%。
12.在权利要求5的组合物中，a)聚合物是聚乙烯醇共聚物组成的部分水解聚醋酸乙烯，其水解比例大于约86. 5m0l%，对其已嫁接了聚甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸，以使的聚乙烯醇水解-甲基丙烯酸甲酯-压克力的比例为80 17.5 2. 5 ;b)塑化剂是柠檬酸三乙酯；c)抗黏性剂是单硬脂酸甘油酯；和d)表面活性剂是十二烷基硫酸钠。
13.在权利要求5的组合物中，a)聚合物是聚乙烯醇，包含部分水解聚醋酸乙烯，它的水解大于约86. 5mol% ；b)塑化剂是柠檬酸三乙酯；c)抗黏性剂是单硬脂酸甘油酯；和d) 表面活性剂是十二烷基硫酸钠。
14.权利要求1的组合物中，包含的蜡质抗黏性剂质量范围从约至约30%。
15.权利要求14的组合物中，包含的蜡质抗黏性剂质量范围从约2%至约15%。
16.权利要求15的组合物中，包含的蜡质抗黏性剂质量范围从约4%至约10%。
17.权利要求5的组合物中，包含的助流剂质量范围从约9%至约50%。
18.一种通过混合权利要求1所述的组合物制备的悬浮液。
19.一种膜涂了权利要求18所述悬浮液的口服吞服基体。
20.一种水性薄膜包衣悬浮液的方法，包含以下步骤1).提供一个中值颗粒尺寸小于150微米的蜡质抗黏性剂；2).将所述蜡质抗黏性剂与聚合物和其他可选添加剂混合；3).将干燥混合物分散于室温的水中。
21.权利要求19中的方法，进一步包括将所述水性悬浮液膜涂于吞服口服基体。
22.—种药学上可接受的口服剂型，包含口服吞服基体，膜涂了包含聚合物和中值颗粒尺寸于150微米的蜡质抗黏性剂的的薄膜包衣。
23.权利要求22所述口服剂型，其中薄膜包衣具有小于约9克水/天/100平方英寸的水气传输率。
24. 一种用来制备药学上可接受的口服固体剂型的方法，包含将权利要求10所述的薄膜包衣悬浮液膜涂于口服吞服基体，最大流体传输率至少约25克/分钟，在15英寸完全穿孔转盘直到该基体膜涂了足够剂量的上述薄膜包衣悬浮液，在该基体上形成薄膜包衣， 其水气传输率小于约9克水/天/100英寸。
全文摘要
本发明是关于含有细微颗粒尺寸抗黏性剂的薄膜包衣，其施用对象是口服剂型如压缩片剂和其它口服吞服基体增强防潮性能的基体。该薄膜包衣系统既可以直接应用于基体或已经次膜涂过的基体。在聚合物的优选方面，可以是聚乙烯醇或聚乙烯醇共聚物。本发明还披露了包含本发明薄膜包衣组合物的水性悬浮液，同时也披露了膜涂基体和次基体的方法。
文档编号A61K9/28GK102421421SQ201080021062
公开日2012年4月18日 申请日期2010年4月28日 优先权日2009年5月12日
发明者巴里·福瑞德, 托马斯·P·法瑞尔, 斯科特·古立安, 杰森·泰科伊 申请人:Bpsi控股有限责任公司