专利名称：艾波度坦(men15596)和相关中间体的制备方法
技术领域：
本发明涉及合成艾波度坦(ibodutant，MEN15596)的新方法，艾波度坦是一种具有速激肽NK2受体拮抗剂活性的产品。所述的方法基于两个前体C3)和的高效率合成，采用适合工业规模生产的方法和试剂来进行。具体地讲，所述方法涉及4-氨基甲基哌啶的使用，将其通过酰化仅在伯胺上或通过暂时酰化随后在还原胺化条件下烷基化仅在仲胺上高选择性地官能化。这些策略使得能够减少步骤总数，同时获得比已经报道的那些质量优良的中间体。此外，文中报道的方法以远远更高的产率产生关键中间体，因此得到整体来讲远比以前报道的那些更加经济的合成方法。本发明还包括通过在Pd-催化的催化氢化条件下将相应的3-氯-衍生物加氢脱卤化来合成(1)的另外的方法。现有技术状况6-甲基-苯并[b]噻吩-2-甲酸[1-(2-苯基-I(R) _{[1-(四氢-吡喃_4_基甲基)-哌啶-4-基甲基]-氨基甲酰基}-乙基氨基甲酰基)-环戊基]-酰胺被称为“艾波度坦”(MEN 15596)，它是具有有效的速激肽NK2受体拮抗剂活性的化合物，因此可用于制备用来治疗与速激肽类尤其是神经激肽A有关的病症的药物组合物。所述的化合物和它的一些中间体在专利W003037916中公开。具体地讲，实施例 139公开了根据所述专利的实施例117中给出的描述(流程1)的产物的合成。所述文献通过本领域技术人员已知的方法得到最终产物首先连续地将Boc-环亮氨酸连接到中间体(4)上，然后通过常用方法将Boc脱保护，最后将如此得到的中间体 (15)用中间体(1)的酰氯酰化。在所述的专利中，中间体2-(R)_氨基-3-苯基-N-[l-(四氢-吡喃-4-基甲基)-哌啶-4-基甲基]-丙酰胺(4)通过下面方法获得。将4-四氢吡喃甲酸甲酯(5)在碱性条件下水解得到(6)，然后转化成相应的酰氯(7)，并且与4-乙氧甲酰基-哌啶⑶反应。
权利要求
1.制备化合物艾波度坦的方法，
2.根据权利要求1的方法，其中步骤c)中的化合物(3)和(4)之间的反应在作为溶剂的AcOEt中进行10至30小时。
3.根据权利要求1的方法，其中在步骤a’)和b”)的还原胺化中使用硼烷Na(AcO)3BH。
4.根据权利要求1的方法，其进一步包括在乙醇中结晶艾波度坦。
5.根据权利要求1的方法，其进一步包括制备化合物(3)的下列步骤 a)将式(1)的6-甲基-2-苯并[b]噻吩甲酸活化为相应的酰氯；
6.根据权利要求5的方法，其进一步包括通过3-氯-6-甲基-2-苯并[b]_噻吩甲酸 (18)的Pd/C催化的加氢脱卤化来制备6-甲基-2-苯并[b]噻吩甲酸(1)
7.根据权利要求1和5的方法，其中式(3)的气i唑酮从(16)获得，并且没有分离和纯化立即与中间体(4)反应，得到终产物艾波度坦。
全文摘要
本发明涉及如下图中所示的合成产物艾波度坦的新方法，其由少数几个涉及低环境影响的试剂和溶剂的高产率步骤组成，特征在于两个部分即化合物(3)和(4)的偶联，其中(3)通过使6-甲基-2-苯并[b]噻吩甲酸(1)与1-氨基-α-α-环戊甲酸偶联，随后环化为唑酮来合成；而另一个化合物(4)由适当高选择性地官能化4-氨基甲基哌啶(2)来获得。
文档编号A61K38/05GK102428081SQ201080021722
公开日2012年4月25日 申请日期2010年5月11日 优先权日2009年5月21日
发明者D·詹诺蒂, F·伯纳科尔斯, V·费迪 申请人:梅尔西药品生物化学研究公司