专利名称：用于女性保健的取代16,17-稠合的类固醇化合物的制作方法
用于女性保健的取代16, 17-稠合的类固醇化合物本发明涉及具有16，17-稠合碳环的类固醇化合物，且涉及用于治疗和预防子宫内膜异位症、用于避孕、用于更年期和绝经后女性的激素疗法、用于治疗骨质疏松症及治疗子宫肌瘤和其它的月经相关病症，例如功能失调性子宫出血的新方法。用于以雌激素受体(ER)活化，特别是以ERa (ERalpha)的选择性活化为基础的治疗方法的具有16，17-稠合碳环的类固醇化合物公开于W02002/00682和EP869132中。想将此类化合物用作避孕药或抗骨质疏松症剂。对此领域的治疗化合物来说非常重要的是提供具有最少副作用的安全治疗，特别是在子宫内膜及关于乳房触痛、体重增加、情绪和痤疮。预防、逆转子宫内膜异位症为女性保健领域中的重要目标。子宫内膜异位症为疼痛的妇科症状，其以子宫内膜组织出现在子宫腔外部位置为特征。发生率约为10%，但是该值可能被低估，因为需要进行腹腔镜程序以测定疾病的存在。此疾病影响育龄妇女，最常见的症状为月经期间疼痛(痛经)、性交期间疼痛(交媾困难)、排便疼痛(排便困难)、慢性骨盆腔疼痛、月经流量多(月经量过多)及不孕症。若搁置不处理或处理不当，子宫内膜异位症可继续发展或自发性消退。在相当多的女性中，子宫内膜异位症为慢性发展的疾病，疾病本身表现为顽固性疼痛、生活质量变差及不孕症。病因不明也阻碍了对疾病症状含意的理解。子宫内膜异位症产生一系列不同严重性的症状，在疾病阶段、疾病负荷与疼痛程度之间缺乏关联，由此造成临床分类的困扰且延误诊断。已知的治疗选项为药物疗法及保守外科治疗。药物疗法是使用止痛药、同时含有雌激素和结合孕激素(组合型口服避孕药 (COC))或仅含有结合孕激素(仅结合孕激素的避孕药(POC))的激素避孕药、促性腺激素释放激素(&1RH)激动剂或其它激素，例如达那唑。以雌激素与结合孕激素(COC)组合使用的口服避孕药方案由于能提供周期控制、减少月经流量及根除痛经的性质而被广泛地用作疑似或确诊子宫内膜异位症的第一线疗法，尤其对于疾病早期阶段最常见的症状。然而，没有单一产品能提供足够的疗效且伴有可容忍的副作用。COCs可能对一些症状有很好的疗效， 但是不能有效地抑制子宫内膜异位症的发展且无法有效地治疗慢性骨盆腔疼痛。COCs通过产生假孕的状态且随后使子宫内膜萎缩和变薄而引起子宫内膜开始蜕膜，由此提供周期控制、减少月经流量及减轻痛经。COCs可因此治疗月经相关症状，但其不能完全抑制子宫内膜异位病变生长及所伴随的慢性骨盆腔疼痛。结合孕激素的作用机制为子宫内膜首先蜕膜，接着对子宫内膜中的雌激素受体引起直接的抑制作用而萎缩。有证据显示结合孕激素类可在分子水平抑制基质金属蛋白酶， 由此抑制异位子宫内膜的生长。醋酸甲羟孕酮为最广泛用于治疗子宫内膜异位症的结合孕激素。虽然适合于口月艮，但是醋酸甲羟孕酮通常作为长效制剂每3个月给药一次。POCs具有多重副作用，最常见的是穿透性出血、恶心、液体潴留及乳房触痛。&1RH激动剂抑制下丘脑-垂体-卵巢轴，导致低雌激素绝经状态、子宫内膜萎缩及闭经。与绝经症状及骨质疏松症有关的多重副作用限制治疗持续时间为6个月。已知的药物治疗和/或保守外科治疗仅提供暂时性症状缓解且复发率高达50%，主要影响生育及生活质量。此外，40 44岁的许多女性需要进行子宫切除术及双侧输卵管卵巢切除术。强烈需要进行早期治疗干预以改善上述已有治疗方案的缺点。尤其需要对抑制疾病发展和/或改进副作用特性(例如不定期出血)及改进生育结果进行早期治疗性干预。已发现具有式I的化合物具有用于此领域中的医学治疗的特别有益的生物活性组合，比如作为用于预防、逆转子宫内膜异位症的避孕药或抗骨质疏松症剂。根据本发明的化合物在安全治疗与最少的副作用之间达成改进的平衡，特别是对于子宫内膜和骨质疏松症、乳房触痛、体重增加及/或液体潴留、情绪和痤疮、穿透性出血及恶心方面能够如此。根据本发明的化合物可用于治疗子宫内膜异位症，由此该化合物可减少最常见的子宫内膜异位症症状，例如月经期间疼痛(痛经)、性交期间疼痛(交媾困难)、排便疼痛(排便困难)、 慢性骨盆腔疼痛、非月经期骨盆腔疼痛、骨盆腔触痛和硬结、经期流量多(月经量过多)及不孕症，使得受影响的女性的生活质量得到重要的受益结果。
权利要求
1.具有下式的化合物
2.根据权利要求1的化合物，其中R8为H。
3.根据权利要求1或2的化合物，其中R1为H或F，且R3为H或F。
4.根据权利要求1或2的化合物，其中R6为H或α-甲基。
5.根据权利要求1或2的化合物，其中R5为甲基。
6.根据权利要求1或2的化合物，其中R4为(1C-4C)烷基。
7.根据权利要求6的化合物，其中R4为丙基。
8.根据权利要求5的化合物，其中R6为H且R7为H。
9.根据权利要求3的化合物，其中R5为甲基；R6为H且R7为H。
10.根据权利要求9的化合物，其中R4为丙基。
11.根据权利要求1的化合物，其中R2为H或(1C-4C)酰基。
12.根据权利要求11的化合物，其中R1为H;R3为H ；R4为丙基；R5为甲基；R6为H且R7为H。
13.根据权利要求12的化合物，其具有化合物10的结构
14.药物组合物，其包含根据权利要求1 13中任意一项的化合物和一种或多种药物赋形剂。
15.根据权利要求1 13中任意一项的化合物，其用于医学治疗。
16.根据权利要求15的化合物，其用于治疗子宫内膜异位症。
17.治疗需要用权利要求1 13中任意一项的化合物进行治疗的人或动物的方法，该方法通过以药物制剂形式并且以治疗有效剂量施用所述化合物来进行治疗。
18.根据权利要求17的方法，其中所述人是需要治疗子宫内膜异位症的女人。
19.根据权利要求1-13中任意一项的化合物的用途，其用于制备治疗女性子宫内膜异位症的药物。
20.避孕方法，其包括给予女性权利要求1-13中任意一项的化合物。
全文摘要
本发明涉及具有式I的取代类固醇化合物其中R1为H或卤素；R2为H、(1C-4C)烷基、(1C-4C)酰基、葡糖醛酸基或氨磺酰基；R3为H或卤素；R4为H、(1C-4C)烷基、(2C-4C)烯基或(2C-4C)炔基；R5为甲基或乙基；R6为H或甲基；R7为H或甲基；R8为H或酰基。该化合物用于治疗或预防子宫内膜异位症、用于避孕、用于更年期和绝经后女性的激素疗法、用于治疗骨质疏松症及用于治疗子宫肌瘤和其它的月经相关病症，例如功能失调性子宫出血。
文档编号A61P5/32GK102459304SQ201080026013
公开日2012年5月16日 申请日期2010年6月9日 优先权日2009年6月10日
发明者G. H. 埃德维恩 A., A. 迪克斯 F., J. J. 卢津 H., 阿多 S. 申请人:奥根农股份公司