专利名称：2,5-二取代的芳基磺酰胺ccr3拮抗剂的制作方法
2,5- 二取代的芳基磺酰胺CCR3拮抗剂领域本文提供的是用于调控CCR3活性的2，5- 二取代的芳基磺酰胺及其药物组合物。 本文还提供的是它们用于治疗、预防或缓解CCR3-介导的紊乱、疾病或病症的一种或多种症状的方法。背景CC趋化因子受体3(CCR3)是一种七次跨膜G蛋白偶联受体，其与各种C-C趋化因子结合，包括嗜酸性粒细胞趋化因子(CCLll)、嗜酸性粒细胞趋化因子-3(CCU6)、 MCP-3 (CCL7)、MCP-4 (CCL13)和RANTES (CCL5)。CCR3已知是一种在过敏性炎性细胞上表达的主要趋化因子受体，包括嗜红细胞、嗜碱细胞、肥大细胞和II型T辅助CD4+细胞 (Combadiere 等人，J. Biol. Chem. 1995，270，16491-16494 ；Post 等人，J. Immunol. 1995， 155,5299-5305)。嗜红细胞嗜红细胞牵连到多种过敏性疾病的发病机制，如支气管哮喘(Durham 禾Π Kay, Clin. Allergy 1985，15，411-418 ；Kroegel 等人，J. Allergy Clin. Immunol. 1994，93，725-734)、过敏性鼻炎(Durham, Clin. Exp. Allergy 1998,28 Suppl. 2， 11-16)、过敏性皮炎(Leung, J. Allergy Clin. Immunol. 1999，104，S99-108)和嗜酸细胞性胃肠炎(Bischoff等人，Am. J. Gastro. 1999，94，；3521_3529)。已经证明，活化的嗜红细胞释放主要碱性蛋白(MBP)，其阻断神经上的抑制性M2胆碱受体(M2Rs)，增加乙酰基胆碱释放， 加强迷走神经介导的支气管狭窄(Evans等人，J. Clin. Invest. 1997，100,2254-2262)。许多报告表明，CCR3在过敏性病症起着重要作用，例如，有报道说，在过敏性和非过敏性哮喘患者中，CCR3和其配体、嗜酸性粒细胞趋化因子、嗜酸性粒细胞趋化因子-2、RANTES和MCP-4的mRNA和蛋白水平均有增加(Ying等人，J. Immunol. 1999,99, 6321-6329) 0也已经证明，在实验性哮喘的急性模型中，CCR3基因缺失损害嗜红细胞聚集(Humbles 等人，Proc. Natl. Acad. ki. USA 2002，99，1479-1484 ;Ma 等人，J. Clin. Invest. 2002，109，621-628 ；Pope 等人，J. Immunol. 2005，175，5341-5350 ；Fulkerson 等人， Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2006，103，16418-16423)。此外，有研究表明，CCR3 拮抗剂，如抗CCR3单克隆抗体，阻断CCR3配体结合到CCR3转染体或嗜红细胞，从而阻断C-C趋化因子诱导的嗜红细胞的趋化作用，如嗜酸性粒细胞趋化因子、RANTES或MCP-3 (Heath等人， J. Clin. Invest. 1997，99，178-184 ；Grimaldi 等人，J. Leukocyte Biol. 1999，65，846-853 ； Justice 等人，Am. J. Physiol. 2003，284，L168-L178)。因此，CCR3 拮抗剂潜在地用于治疗炎性疾病，如过敏性鼻炎和过敏性哮喘。此外，CCR3拮抗剂也潜在地用于阻断一些微生物造成的CCR3表达细胞感染，如HIV，因为CCR3已知是一些微生物的进入共受体。
发明内容
本文提供的是式Ia的2，5- 二取代的芳基磺酰胺
权利要求
1.一种式Ia的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体或互变异构体
2.一种式I的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体或互变异构体
3.如权利要求1或2所述的化合物，其中X是S。
4.如权利要求1或2所述的化合物，其中R3是CN。
5.如权利要求1或2所述的化合物，其中R3是N02。
6.一种式II的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体或互变异构体
7.如权利要求6所述的化合物，其中Y是NR5。
8.如权利要求7所述的化合物，其中R5是H。
9.如权利要求7或8所述的化合物，其中Z是=0.
10.如权利要求7或8所述的化合物，其中Z是CH3。
11.如权利要求6所述的化合物，其中Y是CH2。
12.如权利要求6所述的化合物，其中Y是CHF。
13.如权利要求6所述的化合物，其中Y是CHCH3。
14.如权利要求6所述的化合物，其中Y是0。
15.如权利要求6所述的化合物，其中Y是S。
16.如权利要求6所述的化合物，其中Y是S02。
17.如权利要求12-16中任一项所述的化合物，其中Z是H。
18.如权利要求11-16中任一项所述的化合物，其中Z是CH3。
19.如权利要求6-18中任一项所述的化合物，其中R1和R2是Cl。
20.如权利要求6-18中任一项所述的化合物，其中R1和R2是CH3。
21.如权利要求6-18中任一项所述的化合物，其中R1和R2是CF3。
22.如权利要求6-21中任一项所述的化合物，其中R4是H。
23.选自以下的化合物
24.一种药物组合物，含有如权利要求1-23中任一项所述的化合物和一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
25.一种治疗、预防或缓解对象中CCR3相关的紊乱、疾病或病症的一种或多种症状的方法，包括给予对象治疗有效量的如权利要求1-23中任一项所述的化合物或如权利要求 24所述的组合物。
26.如权利要求25所述的方法，其中所述紊乱或疾病是炎性或免疫调节性紊乱或疾病。
27.如权利要求25所述的方法，其中所述紊乱或疾病是哮喘、鼻炎、过敏性疾病或自体免疫性疾病。
28.如权利要求25所述的方法，其中所述紊乱或疾病是HIV、肺肉芽肿或Alsheimer病。
29.如权利要求25-28中任一项所述的方法，其中所述化合物或组合物经口服、胃肠外或局部给予。
30.如权利要求25-29中任一项所述的方法，其中所述化合物或组合物与第二种治疗剂联合给予。
31.一种调控CCR3活性的方法，包括使CCR3受体与如权利要求1_23中任一项所述的化合物或如权利要求M所述的组合物接触。
全文摘要
本文提供的是式(I)、(Ia)或(II)的2，5-二取代的芳基磺酰胺CCR3拮抗剂及其药物组合物其中X、Y、Z和R1-R5是按本文定义的。本文还提供的是它们用于治疗、预防或缓解CCR3-介导的紊乱、疾病或病症的一种或多种症状的方法。
文档编号A61P11/02GK102459177SQ201080027728
公开日2012年5月16日 申请日期2010年4月21日 优先权日2009年4月22日
发明者加勒特·托马斯·波特, 泰·纬·利 申请人:埃克希金医药品有限公司