专利名称：2，5-二取代的芳基磺酰胺ccr3拮抗剂的制作方法
2,5- 二取代的芳基磺酰胺CCR3拮抗剂相关申请的交叉参考本申请要求2009年4月22日提交的美国临时申请No. 61/171，775的优先权，在此引入该相关申请的全部公开内容作为参考。领域本文提供的是用于调控CCR3活性的2，5- 二取代的芳基磺酰胺及其药物组合物。 本文还提供的是它们用于治疗、预防或缓解CCR3-介导的紊乱、疾病或病症的一种或多种症状的方法。背景CC趋化因子受体3(CCR3)是一种七次跨膜G蛋白偶联受体，其与各种C-C趋化因子结合，包括嗜酸性粒细胞趋化因子(CCLll)、嗜酸性粒细胞趋化因子-3(CCL26)、 MCP-3 (CCL7)、MCP-4 (CCL13)和RANTES (CCL5)。CCR3已知是一种在过敏性炎性细胞上表达的主要趋化因子受体，包括嗜红细胞、嗜碱细胞、肥大细胞和II型T辅助CD4+细胞 (Combadiere 等人，J. Biol. Chem. 1995，270，16491-16494 ；Post 等人，J. Immunol. 1995， 155,5299-5305)。嗜红细胞嗜红细胞牵连到多种过敏性疾病的发病机制，如支气管哮喘(Durham 和 Kay, Clin. Allergy 1985,15,411-418 ；Kroegel 等人，J. Allergy Clin. Immunol. 1994，93，725-734)、过敏性鼻炎(Durham, Clin. Exp. Allergy 1998,28 Suppl. 2， 11-16)、过敏性皮炎(Leung, J. Allergy Clin. Immunol. 1999，104，S99-108)和嗜酸细胞性胃肠炎(Bischoff等人，Am. J. Gastro. 1999，94，3521-3529)。已经证明，活化的嗜红细胞释放主要碱性蛋白(MBP)，其阻断神经上的抑制性M2胆碱受体(M2Rs)，增加乙酰基胆碱释放， 加强迷走神经介导的支气管狭窄(Evans等人，J. Clin. Invest. 1997，100，2254-2262)。许多报告表明，CCR3在过敏性病症起着重要作用，例如，有报道说，在过敏性和非过敏性哮喘患者中，CCR3和其配体、嗜酸性粒细胞趋化因子、嗜酸性粒细胞趋化因子-2、RANTES和MCP-4的mRNA和蛋白水平均有增加(Ying等人，J. Immunol. 1999,99, 6321-6329)。也已经证明，在实验性哮喘的急性模型中，CCR3基因缺失损害嗜红细胞聚集(Humbles 等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2002，99，1479-1484 ;Ma 等人，J. Clin. Invest. 2002，109，621-628 ；Pope 等人，J. Immunol. 2005，175，5341-5350 ；Fulkerson 等人， Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2006，103，16418-16423)。此外，有研究表明，CCR3 拮抗剂，如抗CCR3单克隆抗体，阻断CCR3配体结合到CCR3转染体或嗜红细胞，从而阻断C-C趋化因子诱导的嗜红细胞的趋化作用，如嗜酸性粒细胞趋化因子、RANTES或MCP-3 (Heath等人， J. Clin. Invest. 1997，99，178-184 ；Grimaldi 等人，J. Leukocyte Biol. 1999，65，846-853 ； Justice 等人，Am. J. Physiol. 2003，284，L168-L178)。因此，CCR3 拮抗剂潜在地用于治疗炎性疾病，如过敏性鼻炎和过敏性哮喘。此外，CCR3拮抗剂也潜在地用于阻断一些微生物造成的CCR3表达细胞感染，如HIV，因为CCR3已知是一些微生物的进入共受体。
发明内容
本文提供的是一种式I的2，5- 二取代的芳基磺酰胺
权利要求
1. 一种式I的化合物
2.如权利要求1所述的化合物，具有式II的结构
3.如权利要求1或2所述的化合物，其中R5是氧代；Cp6烷基，任选地被1、2或3个卤素所取代；或-C(0)0Rla。
4.如权利要求3所述的化合物，其中R5是氧代、甲基或甲氧基羰基。
5.如权利要求1 4中任一项所述的化合物，其中ρ是0、1或2。
6.如权利要求1 5中任一项所述的化合物，其中m是1。
7.如权利要求1 6中任一项所述的化合物，其中η是1或2。
8.如权利要求1 7中任一项所述的化合物，其中Y是-0-、-S-、-S(O)-或-S(0)2_。
9.如权利要求1 7中任一项所述的化合物，其中Y是-NRla-。
10.如权利要求1 7中任一项所述的化合物，其中Y是-C(Rla)(Rld)-.
11.如权利要求9或10所述的化合物，其中Rla是氢、C1^6烷基、C3_7环烷基、杂芳基或杂环基。
12.如权利要求11所述的化合物，其中Rla是氢、甲基、乙基、丙基、戊基、环戊基、环己基或3-氧代-IH-咪唑并[l，5-c]咪唑-2(3H)_基。
13.如权利要求10 12中任一项所述的化合物，其中Rld是氢。
14.如权利要求1所述的化合物，具有式III的结构
15.如权利要求1或14所述的化合物，其中Rla是氢或CV6烷基。
16.如权利要求1、14或15所述的化合物，其中Rlb是氢或CV6烷基。
17.如权利要求15所述的化合物，其中俨是乙基。
18.如权利要求1和14 17中任一项所述的化合物，其中Rle是氢或CV6烷基。
19.如权利要求18所述的化合物，其中俨是乙基。
20.如权利要求1、14或15所述的化合物，其中Rlb和Rle与它们连接的氮原子一起形成杂芳基或杂环基。
21.如权利要求20所述的化合物，其中Rlb和Rle与它们连接的氮原子一起形成5 7元杂环基。
22.如权利要求21所述的化合物，其中所述杂环基是吡咯烷基或哌啶基。
23.如权利要求1 22中任一项所述的化合物，其中R1是卤素或Cp6烷基。
24.如权利要求23所述的化合物，其中R1是氟、氯或甲基。
25.如权利要求1 M中任一项所述的化合物，其中R2是卤素或Cp6烷基。
26.如权利要求25所述的化合物，其中R2是氟、氯或甲基。
27.如权利要求沈所述的化合物，其中R1和R2是氟。
28.如权利要求沈所述的化合物，其中R1和R2是氯。
29.如权利要求沈所述的化合物，其中R1和R2是甲基。
30.如权利要求1 四中任一项所述的化合物，其中R3是氰基或硝基。
31.如权利要求1 30中任一项所述的化合物，其中X是0。
32.如权利要求1 30中任一项所述的化合物，其中X是S。
33.如权利要求1所述的化合物，选自
34.如权利要求1 33中任一项所述的化合物，其中所述化合物是盐酸盐。
35.一种药物组合物，含有如权利要求1 34中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体或互变异构体；和一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
36.如权利要求35所述的药物组合物，还含有第二种治疗剂。
37.如权利要求35或36所述的药物组合物，其中所述组合物配制成单次剂量给予。
38.如权利要求37所述的药物组合物，其中所述组合物配制成口服、胃肠外或静脉剂型。
39.如权利要求38所述的药物组合物，其中口服剂型是片剂或胶囊剂。
40.一种治疗、预防或缓解对象中CCR3-介导的紊乱、疾病或病症的一种或多种症状的方法，包括给予对象治疗有效量的如权利要求1 34中任一项所述的化合物或如权利要求 35 39中任一项所述的药物组合物。
41.一种治疗、预防或缓解对象中嗜红细胞相关的紊乱、疾病或病症的一种或多种症状的方法，包括给予对象治疗有效量的如权利要求1 34中任一项所述的化合物或如权利要求35 39中任一项所述的药物组合物。
42.一种治疗、预防或缓解对象中嗜碱细胞相关的紊乱、疾病或病症的一种或多种症状的方法，包括给予对象治疗有效量的如权利要求1 34中任一项所述的化合物或如权利要求35 39中任一项所述的药物组合物。
43.一种治疗、预防或缓解对象中肥大细胞相关的紊乱、疾病或病症的一种或多种症状的方法，包括给予对象治疗有效量的如权利要求1 34中任一项所述的化合物或如权利要求35 39中任一项所述的药物组合物。
44.一种治疗、预防或缓解对象中炎性疾病的一种或多种症状的方法，包括给予对44中任一项象治疗有效量的如权利要求1 34中任一项所述的化合物或如权利要求 35 39中任一项所述的药物组合物。
45.如权利要求40 所述的方法，其中所述紊乱、疾病或病症选自哮喘、过敏性哮喘、运动诱发哮喘、过敏性鼻炎、永久性过敏性鼻炎、季节性过敏性鼻炎、过敏性皮炎、接触过敏、接触性皮炎、结膜炎、过敏性结膜炎、嗜酸细胞性支气管炎、食物过敏、嗜酸细胞性胃肠炎、炎症性肠道疾病、溃疡性结肠炎、克罗恩病、肥大细胞增多症、超IgE综合征、系统性红斑狼疮、牛皮癣、痤疮、多发性硬化症、移植排斥、再灌注损伤、慢性阻塞性肺疾病、 Churg-Strauss综合征、鼻窦炎、嗜碱性白血病、慢性荨麻疹、嗜碱性白细胞增多、牛皮癣、湿疹、COPD(慢性阻塞性肺紊乱)、关节炎、类风湿关节炎、银屑病关节炎、骨关节炎和心血管紊乱。
46.如权利要求45所述的方法，其中所述紊乱、疾病或病症是哮喘、运动诱发哮喘、过敏性鼻炎、过敏性皮炎、慢性阻塞性肺疾病或过敏性结膜炎。
47.如权利要求40 46中任一项所述的方法，其中所述化合物经口服、胃肠外或局部给予。
48.如权利要求40 47中任一项所述的方法，其中所述化合物与第二种治疗剂联合给予。
49.一种调控CCR3活性的方法，包括使CCR3受体与如权利要求1 34中任一项所述的化合物或如权利要求35 39中任一项所述的药物组合物接触。
全文摘要
本文提供的是用于调控CCR3活性的2，5-二取代的芳基磺酰胺及其药物组合物。本文还提供的是它们用于治疗、预防或缓解CCR3-介导的紊乱、疾病或病症的一种或多种症状的方法。
文档编号A61P25/28GK102459178SQ201080027739
公开日2012年5月16日 申请日期2010年4月21日 优先权日2009年4月22日
发明者埃里克·迪安·巴乌姆, 泰·纬·利, 玛丽·尚塔尔·S-Y·特兰 申请人:埃克希金医药品有限公司